GMP之变更控制.ppt

11变更控制吴吴 军军2主要内容：主题1：什么是变更控制？主题2：变更控制的目的主题3：变更控制方法主题4：案例分析主题5：变更控制管理改进 3主题1：什么是变更控制？4什么是变更控制？对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）对制造可重复性有影响的活动控制。变更可能引起的风险？工艺过程设备变更过程控制系统变更工厂基础设施变更操作和技术变更检验与预防维修规定方面的变更程序变更政策变更其它变更5风险发生的来源？技术故障人为失误管理体系缺陷外部环境6基于风险的GMP管理（1）产品安全承诺工艺安全文化标准合规性工艺控制能力员工参与利益相关方7基于风险的GMP管理（2）了解危害和分析风险工艺知识管理产品危害识别和风险分析8基于风险的GMP管理（3）管理风险操作程序培训和绩效生产过程控制相关方管理验证与确认操作行为偏差处理9基于风险的GMP管理（4）吸取教训质量调查衡量与指标趋势分析内部审计管理评审和持续改进1011变更控制的原理变更控制的定义定义：为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。最重要的质量管理系统之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内各管理系统紧密的联系。变更变更控制控制供应商开发工艺改进设备改进备件型号改变清洗程序改进法规更新文件更新验证状态改变清洗剂改进新设备引进新产品引进常见的变更类型生产地点或供应途径生产处方及批记录检测方法、稳定性草案，产品或物料的质量标准,SOP等体系文件清洁方法及流程各类物料、产品、临床研究用药的变化，包括其标签及供应商的变化高效空气过滤系统、水系统、蒸汽系统、压缩空气系统及真空系统生产、检测、控制用设备（包括厂房设施）计算机系统，包括硬件、软件及其相关数据计量允差及周期控制策略及设计空间购买新设备，替换已有的设备,实验室设备或零部件,但不包括“完全相同”安装新的管路、阀门、热交换器、泵、电子仪器设备已安装的仪器设备以及相关厂房设施的移位报废陈旧的设备重大组织结构变化1314主题2：变更控制的目的15为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。16药品生产管理规范第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十二条变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。17药品生产管理规范第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。18对GMP要求的理解变更系统建立变更控制具体要求范围管理责任部门变更评估实施措施控制文件记录控制19主题2：变更控制方法好的变更控制管理lSOPl变更控制表l变更控制委员会（审核与批准）l变更控制清单、追踪系统l与验证系统衔接l与稳定性衔接l每一个变更分开执行l按时关闭21变更控制的范围注册批产品生产过程关键因素的任一变化。制药企业与药品生产、质量相关活动的日常管理活动的变化。制药过程控制的对象规格标准和方法生产设备公用系统材料（标签）供应商工艺流程22变更控制的原则应进行风险管理的手段来评估变更的风险；评估法规的符合性；变更应由开发、生产、质量、法规、医学等专家进行评估，预先设定接受标准；变更实施后，应评估效果，避免对药品质量的不良影响。23变更控制相关方变更控制系统负责人变更申请人变更实施人质量部变更评估小组技术与法规评估小组变更控制相关职责（1）变更发起人负责实施相应变更；完成变更审批表第一、二部分；起草和收集变更支持文件，在体系负责人和相关专家的指导下对与变更相关的质量、法规、商业、财务方面的影响进行评估。变更协调员负责跟踪变更项目的实施及关闭，协调各相关项目按期完成。24变更控制相关职责（2）体系负责人对相应体系的变更负责；审阅并批准变更相关内容及措施（Section2）、变更实施日期和建议变更等级；必要时指派变更协调员；对变更委员会陈述变更理由；负责变更项目的完成。25变更控制相关职责（3）QA变更控制专员负责组织变更评审会议；负责总部变更的对外联系；传达沟通有关批准的变更信息给变更发起人协调员、体系负责人和变更委员会等相关部门；确保变更申请表中的各所需填写栏目已完成包括已给唯一的编号，所需的签名和日期等；负责变更流程培训和将变更文件交质量认证部文控中心归档。监控变更的执行状况，并定期向管理层报告。26变更控制相关职责（4）QA部：QA负责人需参与所有1级和2级变更的评估，负责除注册工作以外的法规工作。文控中心：负责给“变更审批表”编号(编号原则:CCN+流水号)并维护电子台账，将批准和关闭的“变更审批表”扫描于EDMS上，同时用E-MAIL通知给变更发起人协调员、体系负责人和变更委员会等相关部门；保存变更原件。27变更控制相关职责（5）技术中心：负责海外的注册工作，协调地产及进口分装产品与北京注册部的注册工作。北京注册部：负责SFDA的注册工作，涉及注册法规的评估，在收到纯进口产品的技术转移文件后，根据评估结果必要时启动的内部变更。变更涉及的相关部门各部门有责任为变更申请部门提供支持文件；在变更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见。积极配合、支持变更的实施。28变更控制相关职责（6）变更评审委员会审批变更的评估内容、变更级别、批准建议的执行日期；当地变更评审委员会批准当地变更。当地变更评审委员会成员：质量认证总监（委员会主席）质量保证部经理验证部负责人认证部负责人体系负责人和/或变更发起人相关部门经理总部变更评审委员会批准总部变更。29变更控制相关职责（6）工厂长：负责对公司业务有重大影响的变更进行最终审批，如：重大改造，扩建，设备投资等。303132关键点是否符合变更控制范围关键点关键点关键点确保按批准的行动计划实施变更变更相关物料产品不能放行确定批准层级及行动计划STEP 1提出变更申请提出变更申请STEP 2评估变更申请评估变更申请STEP 3实施变更实施变更STEP 4变更用于常规生产变更用于常规生产 确保结果满足接收标准，相关产品放行STEP 5系统回顾系统回顾年度变更控制系统有效性回顾关键点关键点34变更控制的步骤1变更发起2变更评估3变更审批4 变更 执行5变更执行确认35步骤1：变更发起变更的发起原因研发纠正与预防措施过程控制审计结果风险管理创新。36变更控制的范围产品的上市和撤市厂房设施、布局公用系统，如水系统工艺设备原辅料、包装材料及其供应商标准和分析方法工艺及关键参数清洁规程与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等计算机软硬件影响法规注册、备案文件的变更。本程序适用于XX工厂及其供应商、合同方与GMP相关的对产品质量、安全、有效性或生产过程的重现性或相关法律法规有影响的计划性改变，这些变更包括产品、物料、生产工艺、系统、标准及检验方法、生产设备、储存、运输、厂房设施、公用设施，这些变更包括但不限于以下情况：新产品、新工艺新设备、新设施的引进相关成品、原辅料、包材的生产商或供应商的生产工艺等关键项目的改变或承运商的改变，应遵循质量协议或相关文件中关于变更告知的要求。现有生产工艺或清洁方法的改变;如改变已验证的批量,生产中加入原辅料的次序,增加或减少生产步骤等;原厂家处方或生产工艺的改变。因合同方引发的变更（如生产工艺、包装形式等）应满足双方在质量协议中规定变更管理要求。关键工艺参数或数据的变更(批号格式和有效期),如表QD0929,QD0930。GMP相关的计算机系统的改变。GMP相关的厂房设施、公用设施、生产设备布局的改变(移动设备除外)。现行稳定性计划的变更。现有产品和工艺的取消。37本程序不适用于以下内容：组织机构的变化。一些计划如验证主计划的变化。印字包装材料的变更审批，请参见“印字包装材料审批程序”SMP-DCP009；等同替换：如相同功能部件的更换；仪器、设备原厂原型号备件的更换；以及一些软件版本的更新。文件模板变更；不引起误解的印刷错误变更。修正的内容与原批准文件批准的内容一致。3839步骤1：变更发起变更申请的内容：变更申请部门变更申请日期变更计划实施日期变更的内容变更申请的性质（永久、临时）变更项目的描述现状变更理由变更实施方案介绍风险评估报告、财务评估报告（必要时）变更对GMP、法规、生产效率、市场、安全环境等方面的影响;有成本节约等财务收益的及提高效率的，需附财务收益分析报告附件：变更项目的详细方案必要的技术报告40步骤1：变更发起变更的类型计划性与非计划性变更永久性欲临时性变更临时性变更临时性变更仅对一段时间或若干批次有效按计划变更执行一般性变更与紧急性变更备注：非计划性变更的不同处理方法按偏差处理属永久性变更按计划性变更执行41步骤1：变更发起变更的级别一般变更：与注册法规无关且无需验证或仅需确认车的微小变更。重大变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。法规变更：与注册法规相关的变更。42步骤1：变更评估变更变更影响的范围程序文件体系供应商、合同方验证培训注册/法规变更的发起会影响那些程序启动？文件控制程序？记录管理程序？培训管理程序？验证管理程序？稳定性管理程序？采购管理程序？预防维护管理程序？4344步骤2：变更评估评估的人员：生产人员质量保证研发人员注册人员法规事务专业技术人员/工程师安全/环保专业人员上一级部门其它45步骤2：变更评估评估的结果：确定变更的内容和措施制定措施的负责人制定具体的实施措施要求变更措施的完成时间46变更评估项目（以工艺为例）培训文件管理/操作程序BOM工艺路线数据表处方BPR制剂部分灌装部分清洁部分包装部分检查部分PIC部分物料平衡GMP工艺验证验证草案验证报告验证批数再验证清洁验证验证草案验证报告验证批数再验证稳定性研究加速稳定性考察长期稳定性考察47变更评估项目（以工艺为例）ERP系统数据库更新库房信息QC信息物料清单设备清单物料影响到相关产品涉及到委托加工方涉及到委托实验室升级或起草质量协议创建新的物料编码影响到供应商法规相关信息和支持文件备案审批后的执行48变更评估项目（以试验方法、标准为例）人员实施培训文件影响的程序质量标准需新标准的说明需微生物评估影响剂量的准确性影响取样说明需要供应商批准实验室设备需新的设备设备需要验证、校验分析影响当地方法的开发/验证/确认影响批次整体考察影响参考标准变更控制的输入与输出（1）基于风险的产品基于风险的产品管理要素管理要素变更控制输入变更控制输入变更控制输入变更控制输入工艺知识管理产品工艺设备参数工艺控制范围过程控制系统更新所有与产品工艺有关的信息、知识和记录危害辨识和风险分析工艺操作风险危害可接受的标准需要进行变更的建议变更管理危害评估结果评选及评价工作资格人员编制（数量、组成和所需能力）变更信息传达给相关方产品安全知识和文档变更49变更控制的输入与输出（2）基于风险的产品基于风险的产品管理要素管理要素变更控制输入变更控制输入变更控制输入变更控制输入操作规程操作规程修改相关的操作规程设备维护管理维修程序计划维修频率员工资格更新维修频率及员工信息评选及评价工作资格人员编制（数量、组成和所需能力）变更信息传达给相关方产品安全知识和文档变更验证与确认验证管理程序验证发起与实施5051变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）物流影响当地相关产品需告知购买/运送需要新的或升级质量协议需要更改已处理的订单影响库存体系需要新的或更新稳定性研究需要在实验室管理系统更新数据影响合同实验室的资格状况及服务协议法规与当地法规文件冲突需要在当地政府机关备案等待批准后才实施52步骤3：变更审批审核人员相关部门注册部门质量授权人变更管理委员会审批的结论批准有条件批准不批准53步骤4：变更执行原则未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更执行按照变更方案执行变更措施变更措施中的临时变更对评估评估预计不足，导致变更结果的失控完成书面执行报告确认措施执行结果完成日期必要的书面报告记载54步骤5：变更执行确认确认部门：QA部门确认内容：变更措施执行情况变更措施有效性的评估变更正式执行日期各项变更措施相关文件的关闭步骤5：变更执行确认变更效果的评价的方式有多种，常见的有以下三种：回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或OOS。如有，确认是偶然因素所致还是新流程存在某种缺陷，制定改进计划。大型的变更项目经验分享与回顾，有哪些收获和哪些有待改进的地方。从卓越运作的角度分析，对比变更实际成本与变更后的收效，检查是否100%达到了设想的变更收益。5556变更文件的管理变更申请的使用相关部门工作现场变更申请的存档确认所有的内容相关变更内容执行的记载变更申请的回顾定期的汇总总结57主题4：案例分析58案例实践：水系统增加用水点用水的目的与水质标准的符合性增加用水点对风险评估对原有系统的影响对环境区域的影响GMP法规的评估项目实施方案的评审验证的实施SOP的修订监测运行操作培训采购生产的影响的评估59案例1：检验方法改进2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法，QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。检验方法的变化注册标准的复核SOP的更新方法验证60案例2：新供应商增加 2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）稳定性试验考察合格供应商评定工艺验证61案例3：生产场地调整 2007年4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。设施资料完善SOP修订部分设备验证人员培训62案例4：设备改进 2007年4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。设备验证工艺验证预防维修SOP、批记录更新63主题5：变更控制管理改进变更控制过程常见问题风险评估没有或不充分行动未按期完成，变更不能按期关闭，产品不能放行新物料误用于未验证过的产品变更未关闭，相关产品已放行变更行动考虑不全稳定性研究未进行或过多太多的变更65变更控制的难点自身的知识、经验和能力关键的环节程序/过程问题时间如变更所需要的准备过程时间使用的方便性如使用者和审查者实际所需时间正确的信息如审查时非经常性要求额外信息符合变更的限度如衡量利弊后最小投入变更控制的执行提出的变更达到预定的结果能使预期外的变更以适应已有变更体系没有实施变更变更导致事先没有估计到的法规上的问题计划外和计划内变更之比过高66Thanks 谢谢！! QQ：732 050 423 电话：139 8087 6901