中药注射剂的安全使用.ppt

中药注射剂的安全使用中药注射剂的安全使用深圳市人民医院深圳市人民医院 肖永新肖永新柴胡注射液（肌注）柴胡注射液（肌注）首先开河首先开河 19411941年年八路军八路军“野战卫生部卫生材料厂野战卫生部卫生材料厂”(百团大战后的太行根据地）中药注射剂是我国独有的创新剂型,一举突破了传统中药的给药方式,使传统中医药在危急重症领域发挥出了积极的作用。据相关调查显示:我国每年使用中药注射剂的患者近3 3亿亿人次,产品覆盖全国21个省市,1400多家医院;中药注射剂主要应用在治疗心脑血管疾病、抗肿瘤、呼吸系统疾病等领域。中药注射剂年销售额已大达170170亿亿元人民币。但是，药品同任何事物一样具有两面性，它既能治病，也能致命。“是药三分毒”，当它发挥疗效的时候，要警惕可能会带来的副作用。随着中药注射剂在临床上的广泛应用，中药注射剂的不良反应报道也越来越被关注，其中不乏一些严重不良反应事件:2006年的鱼腥草事件，2008年刺五加、茵栀黄事件，2009年的清开灵再次被通报。中药注射剂的优缺点优点优点1.药效迅速，适用于药效迅速，适用于急救。急救。2.不经消化道，故不不经消化道，故不受消化液及食物的受消化液及食物的影响。影响。3.适用于不能口服给适用于不能口服给药的病人。药的病人。4.穴位注射可发挥特穴位注射可发挥特有的疗效。有的疗效。缺点缺点1.使用不便，注射疼使用不便，注射疼痛。痛。2.2.质量要求严格，使质量要求严格，使用不当易发生危险。用不当易发生危险。3.3.制造过程复杂。制造过程复杂。4.4.中药注射剂不稳定，中药注射剂不稳定，易过敏。易过敏。包括：包括：930 个品种个品种 35 种剂型种剂型 其中普通片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸散占其中普通片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸散占82.5%。注射剂注射剂 12种（种（9+2+1）占）占1.3%。剂型属第。剂型属第7位位19852000年批准的中药剂型及品种统计年批准的中药剂型及品种统计20002006年批准的中药注射剂品种（13种）川参通注射液得力生注射液人参糖肽注射液喘可治注射液参芪扶正注射液芍倍注射液n n 血必净注射液n n 肾康注射液n n 元秦止痛注射液n n 热毒宁注射液n n 痛安注射液n n 红花黄色素氯化钠注射液n n 痰热清注射液中国药典（一部）中国药典（一部）七七版七七版 注射剂注射剂 23种种 八五版八五版 1种种 九零版九零版 仅有制剂通则，仅有制剂通则，无品种无品种 九五版九五版 1种种 零零版零零版 2种种 零五版零五版 4 4种种主要内容一、认识中药注射剂药材来源处方组成制备工艺质量标准功能主治二、中药注射剂不良反应与影响因素误用与滥用剂量与浓度浓度与微粒溶媒与PH值储存与操作中西药相互作用三、安全使用中药注射剂原则中药注射剂的定义与争议 系指药材经提取、系指药材经提取、纯化后制成的供注入纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的液的粉末或浓溶液的无菌制剂。无菌制剂。中药注射剂是指中药注射剂是指以中医药理论为指导，以中医药理论为指导，采用现代科学技术和采用现代科学技术和方法，从中药或天然方法，从中药或天然药物的单方或复方中药物的单方或复方中提取的有效物质制成提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内灭菌粉末供注入体内的制剂。的制剂。定定定定 义义义义 以中医药理论为以中医药理论为指导，采用现代科学指导，采用现代科学技术和方法，从中药技术和方法，从中药或复方中药中提取有或复方中药中提取有效物质制成的注射剂效物质制成的注射剂称为中药注射剂。称为中药注射剂。中药药剂学中药药剂学中药注射剂中药注射剂中国药典中国药典从定义上分析，作为中药现代化探索方向的中药注射剂，与传统中医药的关系到底该怎样？还没有统一的认识。争议的焦点：是否以中医药理论为指导。药材来源药材来源中药材受产地影响极大，产地不同，土壤、气候、采收季节等种植条件不同，药材所含成分及含量有很大差异，许多中药的基源往往有数种甚至数十种，不同基源的同一药材差别更大。中药的生产年限、收获季节、药用部位及炮制方法的不同。影响药液的纯度。引起药物不良反应的物质很难控制。采用中药材生产质量管理规范（GAP）基地药材或固定药材产地的方式从源头上控制产品的质量。对处方中各药材采用指纹图谱控制技术，保证原料的质量稳定。处方组成处方组成发达国家（如欧盟诸国）的植物药制剂一般都由单味药制成，即使复方制剂，其药味也多在2-3味，不超过5味为其基本要求。而我国当前列入国家标准的国家标准的109种种中药注射剂中，共涉及143种中药，属于复方制剂有50种（48.57%），其中原料药3味以上的（含3味，下同）的34种（31.12%），超过5味的16种，超过7味的6种，有的多达12味。表表1国家标准收载的中药注射剂药味数统计表国家标准收载的中药注射剂药味数统计表药味数味数注射注射剂举例例统计数数/种（种（%）1柴胡注射液、板柴胡注射液、板蓝根注射液根注射液59（54.13）2银黄注射液、参麦注射液黄注射液、参麦注射液16（14.68）3双黄双黄连注射液、康艾注射液注射液、康艾注射液11（10.09）4脉脉络宁注射液、止喘灵注射液宁注射液、止喘灵注射液7（6.42）5复方大青叶注射液、舒肝宁注射液复方大青叶注射液、舒肝宁注射液4（3.64）6复方复方风湿宁注射液、消痔灵注射液湿宁注射液、消痔灵注射液6（5.51）7伊痛舒注射液伊痛舒注射液1（0.92）8清开灵注射液、退清开灵注射液、退热解毒注射液解毒注射液3（2.75）9复方蛤青注射液复方蛤青注射液1（0.92）12清清热解毒注射液解毒注射液1（0.92）在59种单味注射剂所涉及的51种原料药中，非药典法定品种占37.24%，多达19种，即人参茎叶（茎未载）、干蟾皮、毛冬青、水蔓菁（勒马回）、白花蛇舌草、地耳草（田基黄）、红茴香、鸡矢藤、抱茎苦荬菜、岩黄连、胆木、战骨、香菇、通关藤、雪莲、雪上一支蒿、黄瑞香、野木瓜、薄芝菌丝体（非赤芝、紫芝）；有的复方注射剂6味原料药中就有4味药同（七叶莲、宽筋藤、过岗龙、鸡骨香）属于非药典法定品种。非药典法定品种往往缺乏质量标准，基础研究资料积累较少，制备注射剂难度更大。难溶性的矿物质（如石膏、赤石脂、明矾）；富含异种蛋白的动物药（如干蟾皮、蟾蛛、蝮蛇、水蛭、斑蝥、地龙、鹿茸、熊胆、羚羊角、水牛牛角、珍珠）；树脂树胶类药物（如乳香、没药）是否适合选为注射剂原料？尚待商榷。制备工艺制备工艺目前列入国家标准的109种中药注射剂制备工艺：其采用提取有效成分单体占5.50%（6种）提取有效部位占12.84%（14种）水煎醇沉占32.11%（35种）醇提水沉占8.26%（9种）水蒸气蒸馏占10.09%（11种）综合法占17.34%（19种）工艺保密占11.01%（12种）其他占2.75%（3种）。在97个已知工艺的品种中，很少见有新方法、新技术、新工艺的应用；仅6个提取有效成分单体的品种；包括提取有效部位和综合法制备的绝大部分品种在内，不仅成品所含成分很复杂、难免混入较多杂质，且由于普遍采用反复醇沉和活性炭处理，势必丢失不少有效成分。辅料吐温80作为增溶剂用量大；无严格的毒理、安全性研究；实验为致癌物，有生殖毒性和致突变；可致溶血和过敏。2005年版药典吐温80为辅料类；未明确符合该标准的吐温80是否可用于注射用（欧洲的药典收载的标准可供注射用的吐温80标准）泊洛沙姆（poloxamer)188代替吐温80：无溶血作用；体内不代谢，90%肾脏排泄，10%胆汁分泌；安全的静脉乳剂的乳化剂和稳定剂。质量标准质量标准放眼世界，尚未见有直接将天然原料药经过前述简单工艺制成、国家批准上市的注射剂；也未见到有效物质含量低于总固体量70%（静脉用低于80%）就能认可的注射剂，（国外要求98%）；更未见有10多个由不同天然药制成、功能主治有别而含量测定指标一样（如都测定总黄酮）的注射剂；也没有像中药注射剂那样，用专属性不强的定性、定量指标去控制化学成分非常复杂药品质量的注射剂。成分复杂的中药注射液，其他内涵不明的物质是什么，是否与不良反应有关，目前都不得而知 清开灵注射液（板蓝根、金银花、栀子、水牛角、珍珠母、黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸）所含药效成分极为复杂，但只要求做：总氮含量测定总黄酮含量测定黄芩苷含量计算复方中药注射剂（复方中药注射剂（50种）组成药物种）组成药物无鉴别统计表无鉴别统计表功能主治功能主治口服药处方（如生脉饮）改变成注射剂之后，功能主治可能会有些变化。注射剂只是部分有效成分，应该有差异，不可能完全一样。该突出哪些内容？能否纳入辨证论治，或与辨病论治相结合等，如何体现中医辨证论治的特色与优势？主要内容一、认识中药注射剂药材来源处方组成制备工艺质量标准功能主治二、中药注射剂不良反应与影响因素误用与滥用剂量与浓度浓度与微粒溶媒与PH值储存与操作中西药相互作用三、安全使用中药注射剂原则中药注射剂不良反应概况20052005年国家药品不良反应监测中心共收到药物不良反应报告年国家药品不良反应监测中心共收到药物不良反应报告17.317.3万份万份其中其中中药中药不良反应占不良反应占2.4222.422万万，包括，包括中药注射剂中药注射剂1.69541.6954万万。中药注射剂不良反应的临床分类中药注射剂不良反应的临床分类据药品不良反应信息通报资料显示，中药注射剂的不良反应具有品种相对集中的特点，主要有8 8种：双黄连注射液、清开灵注射液、葛根素注射液、双黄连注射液、清开灵注射液、葛根素注射液、莪术油注射液、莲必治注射液、鱼腥草注射液、莪术油注射液、莲必治注射液、鱼腥草注射液、穿琥宁注射液穿琥宁注射液 参麦注射液参麦注射液除被通报的以外，也有能经得起临床实践考验并存续到现在的中药注射剂品种，如参芪扶正注射液、醒脑静注射液、复方苦参注射液等。无论从安全性、有效性方面讲都是非常优秀的.王倩,张艳丛,解丽君,等.我国1990-1999年中药不良反应的文献分析J.中国药房,2001,11(5):226-228.鱼腥草、双黄连、清开灵注射液引起过敏性休克莲必治注射液引起急性肾衰竭葛根素注射液引起急性血管内溶血国家食品药品监督管理局颁布的注射剂类药品高风险品种名单有严重不良反应报告的注射剂品种名单（按2006年报告数降序排列）1.头孢曲松注射剂 2.青霉素注射剂 3.克林霉素注射剂 4.左氧氟沙星注射剂 5.头孢噻肟钠注射剂 6.头孢派酮钠舒巴坦钠注射剂 7.阿奇霉素注射剂 8.加替沙星注射剂 9.头孢拉定注射剂 10.头孢哌酮注射剂 11.头孢唑林钠注射剂 12.穿琥宁注射剂 13.头孢呋辛注射剂 14.多西他赛注射剂 15.复方氨基酸注射剂 16.维生素K1注射剂 17.头孢他啶注射剂 18.硫普罗宁注射剂 19.右旋糖酐40注射剂 20.氨苄西林注射剂 21.林可霉素注射剂 22.氧氟沙星注射剂 23.紫杉醇注射剂 24.胸腺肽注射剂 25.利多卡因注射剂 26.莪术油注射剂 27.阿昔洛韦注射剂 28.阿米卡星注射剂 35.葛根素注射剂 32.炎琥宁注射剂 国家食品药品监督管理局颁布的中药注射剂类药品高风险品种名单有严重不良反应报告的注射剂品种名单（按2006年报告数降序排列）1.双黄连注射剂 2.鱼腥草注射剂 3.清开灵注射剂 4.刺五加注射剂 5.参麦注射剂 6.脉络宁注射剂 7.香丹注射剂 8.黄芪注射剂 9.丹参注射剂 10.血塞通注射剂 11.灯盏细辛注射剂 12.复方丹参注射剂 13.莲必治注射剂 14.灯盏花素注射剂 15.生脉注射剂 16.舒血宁注射剂 17.茵栀黄注射剂 18.苦碟子注射剂 19.红花注射剂 20.丹参注射剂 21.丹香冠心注射剂 22.血栓通注射剂 23.柴胡注射剂 24.丹红注射剂 25.痰热清注射剂中药注射剂出现的不良事件在社会上引起了极大反响，有学者甚至呼吁封杀中药注射剂。如何控制中药注射剂的使用风险 成为摆在我们医药工作者面前的重要课题1.中药注射剂不良反应涉及品种广,具有普遍性具有普遍性。2.中药注射剂发生不良反应具有多样性多样性，累及多个系统、器官。3.复方制剂的不良反应多于单方制剂,复方危险性复方危险性。4.引起不良反应时间较早,一般中药注射剂不良反应发生在用药60min内,早发性早发性。5.中药注射剂引起不良反应的不可预知性不可预知性:由于中药成分中能产生过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少,因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。6.中药注射剂不良反应种类的不确定性不确定性:一种中药注射剂现在还不能确切地知道可能会发生多少种不良反应。例复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种。中药注射剂不良反应的特点中药注射剂不良反应的特点误用与滥用误用与滥用辨证施治辨证施治 清开灵本应用于热证发热却被误用于寒证发热，这种违背中医辨证原则的用药增加了ADR发生的可能性。使用不当使用不当 柴胡注射液为肌注药品，而在使用时有些人未能注意给药途径，盲目认为注射液均可静脉给药，造成不良后果剂量与浓度剂量与浓度如双黄连粉针说明书中规定：双黄连粉针剂的剂量为60mgkgd-1，药物稀释浓度1%。蔡皓东对158例双黄连粉针不良反应报告分析结果表明：158例中剂量超过60mgkgd-1的29例，10岁以下儿童超量应用23例，药物稀释浓度1%15例，5例药物浓度在1.4%-4.5%，其中2例出现了严重ADR。高剂量使用丹参注射液致心动过缓及低血压休克溶液浓度与溶液体积一方面容积多少与药物输注时间成正相关，而注射剂可输注的时间又与溶解后稳定时间呈正相关。所以容积应与稳定时间相匹配，否则降解产物增加，药效降低。如为2 次/d 静滴给药，避免高浓度一次性静脉给药，滴速宜控制在40 滴/min 以内。浓度与微粒浓度与微粒中药注射剂基本上都有颜色的，说明药液中有中药颗粒存在，颜色究竟由哪种成分造成，现在还不得而知。中药注射剂一般浓度越高，则药液颜色愈深，溶液中有效成分及杂质的含量也愈高。如不同浓度的复方丹参注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒数，会随着浓度的增加而增加。复方丹参注射液微粒数的比较（粒复方丹参注射液微粒数的比较（粒ml-1）（）（n=5）减少微粒的相关措施在输液器的终端添加微孔滤膜作为滤器，在一定程度上可以减少微粒进入人体的数量。避免或减少导致微粒增加因素：药物未完全溶解；液体配制后放置时间过长；配制后由于溶剂、pH值等影响，使某些药物的成分析出；药物间发生物理或化学变化生成了沉淀；配药或输液过程中的污染等。注射剂配伍后不同粒径不溶性注射剂配伍后不同粒径不溶性微粒倍增微粒倍增现象的考察现象的考察避免用加过其他药物的注射器抽取中药注射液。避免同时在静脉滴注过程中换上另一种药物时，由于滴管内还存在其他药物而发生配伍变化。溶媒与溶媒与pH值值 pH对注射液稳定性的影响表现为：影响药物溶解度；导致药物降解；导致氧化还原反应；影响药液吸收；影响给药途径。一般有效成分是碱性的（如生物碱），药液宜调至偏酸性（pH4-5）；有效成分是酸性的（如有机酸）或弱酸性的（如蒽醌类），药液宜调至偏碱性（pH7.5-8.5）如，参麦、复方丹参、银杏叶、华蟾素等的 pH 为4-6.5，偏酸性与0.9%氯化钠注射液配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒，增加ADR 的机会。一般应用5%或10%的葡萄糖注射液稀释后静滴；复方苦参、灯盏花素注射液偏碱性则应用0.9%氯化钠注射稀释后缓慢滴注，避免与pH 值过低的液体配伍使用，以免有效成分析出，形成沉淀，发生ADR。储存与操作储存与操作包装材料对药品稳定性的影响 我国所采用的包装材料主要为玻璃瓶装、塑料瓶装、塑料软袋包装，其中塑料塑料容器对中药注射剂稳定性影响较大。注射剂包装的塑料理化特性比较注射剂包装的塑料理化特性比较 PVC塑料袋装输液存放时间含量与塑料袋装输液存放时间含量与pH值的测定结果值的测定结果（n=6）医护人员在取药时，要注意观察，不可立即给患者输入。临床用药操作要规范：如双黄连、穿琥宁、丹参等粉针剂静脉滴注，应先以适量灭菌注射用水充分溶解，再用稀释剂稀释，如果直接用稀释剂溶解，导致溶解不充分而使微粒数增加；输液滴速不要调得过快。中西药相互作用 中药注射剂多为成分复杂的混合物，内中药注射剂多为成分复杂的混合物，内含苷类、黄酮类、生物碱类及未除尽的蛋白含苷类、黄酮类、生物碱类及未除尽的蛋白质等物质，与其他药品配伍使用易引起：质等物质，与其他药品配伍使用易引起：药液微粒数增加;pH值改变;色泽加深;发生沉淀等变化。莪术油葡萄糖注射液与莪术油葡萄糖注射液与5种药物配伍稳定性考察种药物配伍稳定性考察中药注射剂不宜与其他药物配伍一览表中药注射剂不宜与其他药物配伍一览表主要内容一、认识中药注射剂药材来源处方组成制备工艺质量标准功能主治二、中药注射剂不良反应与影响因素误用与滥用剂量与浓度浓度与微粒溶媒与PH值储存与操作中西药相互作用三、安全使用中药注射剂原则安全使用中药注射剂原则提高防范意识、严格控制使用适应症。尽可能规范操作：正确选择稀释液、临配现用、注射前后要用输液冲管、控制输液速度等。尽可能不与其他药物配伍注射。用药前既往用药史、药物过敏史、检查药品质量。用药时加强监测和护理工作。