溃疡性结肠炎药物治疗临床应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,南通大学附属医院消化内科,周国雄,溃疡性结肠炎药物治疗临床应用,IBD患病率，全球性的差异,北京,全球发病率,北美,欧洲,南非,亚洲,发病率（/10万人.年）,2.4-14.3,1.5-20.3,5.0(白人）,0.6(黑人）,0.02-2.27,中国目前无大规模的IBD流行病学报道，但随着,生活水平的提高，饮食结构发生改变，人们饮食习惯的变化，,亚洲特别是中国IBD患病人数逐年上升。,UC发病率,approximately 104,000 Canadians living,with UC,10,200 incident cases each year(2012 estimates).,In the US,the prevalence of,UC in adults was estimated at 593,000 cases(2009 estimates,）,U,C发,病率,1.,Rocchi A,et al.Can J Gastroenterol 2012;26:811-7.,2.,Molodecky NA,et al.Gastroenterology2012;142:46-54 e42;quiz e30.,3.,Kappelman MD,et al.Dig Dis Sci,2013;58:519-25.,国内共识,特发性溃疡性结肠炎诊断及治疗标准（草案）,1978,年杭州,1,对溃疡性结肠炎诊断治疗规范的建议,2000,年杭州,3,对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见,2007,年济南,4,炎症性肠病诊断与治疗的共识意见,2012,年广州,5,UC1859,年由,Wilks,首先描述，,1920,年被医学界公认，我国于,1956,年首次报道,溃疡性结肠炎的诊断及疗效标准,1993,年太原,2,从中可以看出每一次补充和修改都反映了我国对该病认识的逐步提高治疗逐渐规范化,UC 规范化诊治普遍受到重视各国的诊治指南、建议、共识相继问世,Clinical Practice Guidelines for the Medical Management of Non-HospitalizedUlcerative Colitis:The Toronto Consensus,.,(,Clinical Practice Guidelines for the Medical Management of Non-Hospitalized Ulcerative Colitis:The Toronto Consensus,),Ulcerative Colitis Practice Guidelines in Adults(update):AmericanCollege of Gastroenterology,Practice Parameters Committee.Am J Gastroenterology,2004,Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults.Gut.2004,.,Inflammatory bowel disease：a global perspective,.WGO,2009,Standards for the Healthcare of People who have Inflammatory Bowel Disease(IBD)2013 Update BSG,2013,.,Image Info,www.wizdata.co.kr,-Note to customers:This image has been licensed to be used within this PowerPoint template only.You may not extract the image for any other use.,非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南,多伦多共识,(,Clinical Practice Guidelines for the Medical Management of Non-Hospitalized Ulcerative Colitis:The Toronto Consensus,),Gastroenterology,2015,148(5):1035-1058,概 述,多伦多共识由加拿大23位专家参与制定，经过反复修改、投票，最终确定出,5个部分34条,推荐声明以及,3个,处理流程。,整个过程历时1年，严谨细致，每条声明都有充足的文献支持，是对此前欧美及国际上相关指南的更新。,20,15年,2012,年,E1,：局限于直肠，,未达乙状结肠,E2,：累及左半结肠,（脾曲以远）,E3,：广泛病变累及脾曲,以近乃至全结肠,a.直肠炎（远至直肠,乙状结肠交界,或距肛门边缘18cm内）,b.左半结肠炎（,乙状结肠到,脾曲）,c.广泛结肠（超过脾曲）,病变范围,采用蒙特利尔分类,严重程度,UC病情分为,活动期、缓解期,活动期的疾病严重程度分,轻、中、重度,改良,Truelove,和,Witts,疾病严重程度分型,*,中度为介于轻、重度之间；缓解期为无症状,将,Truelove,和,Witts,严重程度分类标准进行改良,疗效评定（临床）,缓解：临床症状消失，结肠镜复查见粘膜大致正常或无活动性炎症。,有效：临床症状基本消失，结肠镜复查见粘膜轻度炎症。,无效：临床症状、结肠镜复查均无改善。,适用于临床工作，但因无量化标准，不适于科研,粪便钙卫蛋白检测与内镜检查对UC活动性的评估要优于CRP,疗效评定（科研或临床）,评分,2,分，且无单个分项评分,1,分，为临床缓解,3-5,分轻度活动：,6-10,分中度活动，,11-12,重度活动,有效定义为,Mayo,评分相对于基线值的降幅,30%,及,3,分，而且便血的分项评分降幅,1,分或该分项评分为,0,分或,1,分,项目,0分,1分,2分,3分,排便次数,正常,比正常增加12次/天,比正常增加34次/天,比正常增加5次/天或以上,便血,未见出血,不到一半时间内出现便中混血,大部分时间内为便中混血,一直存在出血,内镜发现,正常或无活动性病变,轻度病变（红斑、血管纹理减少、轻度易脆）,中度病变（明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂）,重度病变（自发性出血，溃疡形成）,医师总体评价,正常,轻度病情,中度病情,重度病情,改良Mayo评分,完全缓解、黏膜愈合,完全缓解的定义：,包括症状和内镜下缓解，完全缓解要求内镜检查黏膜愈合（肠粘膜正常或无活动性炎症），,Mayo评分为0或1分。,粘膜愈合的定义：目前尚未达成一致共识。,复 发,复发：,自然或经药物治疗进入缓解期后，UC症状再发，便血最常见，腹泻也多见。可通过肠镜证实。,复发的类型：,分为偶发（1次/年）、频发（2次/年）及持续型（UC症状持续活动，不能缓解）。,早期复发：,经先前治疗进入缓解期时间3月。,风险评估,Risk factors for colectomy include more extensive colitis,requiring hospitalization,and elevated acute phase reactants such as a high erythrocyte sedimentation rate(ESR)or a high concentration of CRP.,Older age has been associated with a lower risk,of relapse or disease progression and colectomy.,Patients who require corticosteroid,treatment are at higher risk for both relapse and colectomy.,口服泼尼松40-60mg/d至少14天缺乏应答,激素,抵抗,口服皮质类固醇激素3个月不能撤除或停药后复发和1年内2个或多个疗程的糖皮质激素治疗,激素,依赖,激素使用,疗效评价,arkun A,Ann Intern Med,2010,在确定治疗失败前，应排除其它原因如恶性肿瘤、肠易激综合症、痔出血、药物中毒和肠道感染（难辨梭状芽孢杆菌和巨细胞病毒CMV),治疗失败,5-ASA failure,Inability of the patient to achieve and maintain complete corticosteroid-free remission despite optimal treatment with oral,rectal or combination 5-ASA therapy,Thiopurine failure,Inability of the patient to maintain corticosteroid-free complete remission despite dose optimization,Biologic failure,Primary failure:Inability of the patient to achieve corticosteroid-free complete remission despite dose optimization,Secondary failure:Inability of the patient to maintain corticosteroid-free complete,UC,合并,CMV,感染,文献报道重度,UC,中,CMV,感染率达,0.5-60%,UC,合并,CMV,感染,分析重度,UC,感染率差异较大与实验方法有关,UC,合并,CMV,感染,CMV,感染检测方法中以,PCR,敏感性、特异性最好，,PCR,方法在第三天检测到,CMV,感染，,CMVIgM,第十天检出,CMV感染典型的内镜表现,A:,广泛粘膜病变,B:,裂隙样溃疡,C:,纵行溃疡,D:,不规则溃疡,E:,铺路石样改变,溃疡性结肠炎的治疗,糖皮质激素,5-氨基水杨酸类,免疫抑制剂,生物制剂,其他,手术,治疗,5-氨基水杨酸类（5-ASA）,治疗UC的一线药物：,轻-中度UC的诱导缓解（活动期）治疗,所有UC患者的维持缓解（缓解期）治疗,种类：,柳氮磺吡啶，美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮,剂型,：,口服剂型、直肠栓剂,轻、中度活动性溃疡性直肠炎，建议：直肠局部5-ASA，1g/d作为一线治疗药物。,轻、中度活动性左半溃疡性结肠炎，建议：5-ASA灌肠剂，剂量至少1g/d作为一种替代的一线诱导完全缓解的治疗。,5-氨基水杨酸类（5-ASA）,建议的强度由四个部分组成：风险与利益平衡；患者的价值取向；成本与资源分配；证据的质量,Meta分析：轻、中度活动性溃疡性直肠炎、左半结肠溃疡性结肠炎5-ASA直肠给药诱导缓解疗效确定,症状缓解,POR=8.30(8 trials,95%CI:4.2816.12,P 0.00001）,内镜缓解,POR=5.31(7 trials,95%CI:3.158.92,P 0.00001),直肠5-ASA优于安慰剂,直肠5-ASA优于直肠糖皮质激素,症状缓解,POR=1.65(6 trials,95%CI:1.112.45,P=0.01,直肠5-ASA与口服5-ASA无差异,症状缓解,POR=2.25（4 trials,95%CI:0.5319.54,P=0.27),直肠5-ASA所用剂型无差异（液体、凝胶、灌肠剂和栓剂，剂量范围1-4g),5-氨基水杨酸类（5-ASA）,轻、中度活动性溃疡性结肠炎，建议：口服,5-ASA,，剂量,在,2.0-4.8g/d,作为一线,治疗,诱导完全缓解。,轻、中度活动性溃疡性结肠炎，建议：直肠局部加口服,5-,ASA,优于单独口服，作为一线治疗，,诱导完全缓解。,5-ASA,建议剂量,1,2,3,研究报道：,5-ASA,2.0 g/d优于2.0 g/d,ASCEND,试验,(n=1459）Asacol 4.8 g/d与 2.4 g/d,无差异。,有报道：,Pentasa 4.0,4.8 g/d,与,2.25,2.4 g/d,无差异,轻,度,UC 5-ASA,剂量在,2.0,2.4，,中度,UC,剂量建议更高,Ford AC,et al.Am J Gastroenterol 2011;106:601-16,Sandborn WJ,et al.Gastroenterology 2009;137:1934-43 e1-3,Feagan BG,etal.,Cochrane Database Syst Rev 2012;10,5-氨基水杨酸类（5-ASA）,推荐溃疡性结肠炎患者直肠局部或口服,5-ASA,诱导缓解,4-8,周缺乏应答，,考虑转换治疗。,轻、中度活动性左半溃疡性结肠炎或直肠炎，直肠局部或口服5-ASA诱,导完全缓解，推荐：同样治疗继续维持。,轻、中度溃疡性结肠炎，口服,5-ASA,诱导完全缓解。推荐：继续口服,5-,ASA,，至少,2g/d,，保持完全缓解。,口服糖皮质激素完全缓解的溃疡性结肠炎。推荐：口服5-ASA，至少,2g/d。,5-氨基水杨酸类（5-ASA）,溃疡性结肠炎口服5-ASA未达到完全缓解。推荐：转换另一种口服5-ASA 制剂诱导完全缓解,溃疡性结肠炎口服5-ASA诱导或维持完全缓解时。推荐：每日一次服用优于多次。,商品名,剂型,包衣,开始释放部位,释放特点,莎尔福Salofalk,肠溶片,pH依赖，pH 6.0时开始释放,回肠末端,回肠末端开始释放；在回肠末端、盲肠和升结肠保持高浓度；,艾迪莎Etiasa,缓释颗粒,遇水即溶解释放，依赖乙基纤维素缓释,胃,在胃中释放；美沙拉秦在缓慢,释放持续分散在小肠和大肠,颇得斯安Pentasa,缓释片,胃,奥沙拉秦,片剂,结肠,治疗全结肠炎患者，易引起腹泻，发生率高;,柳氮磺吡啶,片剂,乙基纤维素,结肠,在结肠处释放，药物到达炎症肠段；释放磺胺吡啶，副作用大,巴柳氮,colazal,结肠,5-ASA前体在结肠裂解，治疗全结肠炎患者,水杨酸类药物的比较,水杨酸类药物的临床应用,口服5-ASA（美沙拉嗪）与柳氮磺吡啶疗效上无显著性差异，但基于柳氮磺吡啶裂解处的磺胺成分所引起的不良反应，在经济条件允许的情况下，可优先美沙拉嗪作为轻-中度UC患者的治疗首选。,若病变部位在直肠或远端结肠，可联合局部5-ASA药物治疗，促进局部病变的改善。,针对柳氮磺吡啶的不良反应，应在给药同时加服叶酸片，饭后服用，注意多饮水,糖皮质激素,中、重度活动性溃疡性结肠炎。推荐：口服糖皮质激素，作为一线治疗,药物诱导完全缓解。,轻、中度溃疡性结肠炎5-ASA治疗失败。推荐：口服糖皮质激素作为二,线治疗药物诱导完全缓解。,轻、中度左半结肠活动性溃疡性结肠炎或直肠炎直肠局部5-ASA治疗失,败。推荐：口服糖皮质激素作为二线治疗药物诱导完全缓解。,Meta-analysis of rectal corticosteroids vs.5-ASA controls for induction of symptomatic remission,1.Danish 5-ASA Group.Dig Dis Sci 1987;32:598-602.,2.Lee FI,et al.Gut.1996;38:229-33.,3.,Cortot A,et al.Am J Gastroenterol 2008;103:3106-14,.,糖皮质激素,溃疡性结肠炎不推荐使用口服皮质类固醇作为维持缓解治疗，因为它们是无效的，长期使用有显著的副作用。,轻、中度溃疡性结肠炎不论病变范围。推荐：口服多基质布地奈德作为一线治疗药物，诱导完全缓解。,溃疡性结肠炎患者皮质类固醇诱导治疗2周缺乏应答，声明推荐转换治疗,转换治疗,转换治疗时机的判断：,2007,年：静脉应用糖皮质激素,7-10,天后无效,2012,年：静脉用足量糖皮质激素治疗大约,5,天仍然无效（适当提早至,3,天或延迟至,7,天）,2015,年：糖皮质激素诱导治疗2周无效,免疫抑制剂,溃疡性结肠炎患者不推荐使用巯基嘌呤类作为诱导完全缓解治疗药物,。,溃疡性结肠炎口服糖皮质激素诱导完全缓解，声明推荐硫唑嘌呤可选择作为维持完全缓解治疗药物。,溃疡性结肠炎患者不推荐使用甲氨蝶呤单药诱导或维持缓解治疗。,硫唑嘌呤,Anti-TNF Therapy Statements,溃疡性结肠炎患者使用皮质类固醇或硫嘌呤类药物治疗失败，声明推荐：使用抗肿瘤坏死因子诱导完全缓解治疗。,开始抗肿瘤坏死,因子治疗时，声明推荐：联合使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤诱导完全缓解，而不是单药治疗。,生物制剂-infliximab,Meta-analysis of infliximab for induction of endoscopic remission,A meta-analysis of five trials found that infliximab was superior to placebo in inducing endoscopic remission,Ford AC,et al.Efficacy Am J Gastroenterol 2011;106:644-59,Anti-TNF Therapy Statements,对,激素依赖性溃疡性结肠炎，声明推荐：使用抗肿瘤坏死因子诱导或维持完全缓解,。,溃疡性结肠炎使用抗肿瘤坏死因子诱导治疗8-12周缺乏应答，声明推荐：需考虑转换治疗。,Meta-analysis of adalimumab for induction of complete remission,1.Reinisch W,et al.A Gut 2011;60:780-7,2.Sandborn WJ,et al.Gastroenterology.2012;142:257-6,Anti-TNF Therapy Statements,溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子诱导治疗有效，声明推荐：继续抗肿瘤坏死因子诱导治疗，以保持完全缓解。,溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子诱导治疗效果不佳，声明推荐：增加剂量强度达到完全缓解。,溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子维持治疗效果不佳，声明推荐：优化剂量强度，以夺回完全缓解。,Anti-TNF Therapy Statements,溃疡性结肠炎患者剂量优化通过治疗药物监测取得。,其他生物制剂治疗,溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子诱导治疗初始失败，声明推荐：转换成另一种抗肿瘤坏死因子诱导治疗，不使用皮质类固醇。,溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子诱导治疗继发失败，声明推荐：基于TDM结果转换成另一种抗肿瘤坏死因子或维多珠单抗（vedolizumab）诱导缓解治疗，不使用皮质类固醇。,其他生物制剂治疗,中、重度溃疡性结肠炎患者使用糖皮质激素、巯嘌呤类药物或抗TNF治疗无效，声明推荐：使用维多珠单抗（vedolizumab）诱导完全缓解，不使用皮质类固醇。,溃疡性结肠炎患者使用维多珠单抗（vedolizumab）8-14周 诱导完全缓解无效，声明建议：需要转换治疗。,溃疡性结肠炎患者使用维多珠单抗（vedolizumab）诱导完全缓解有效，声明建议：继续治疗维持完全缓解，不使用皮质类固醇,其他治疗,不推荐：溃疡性结肠炎患者使用粪菌移植诱导或维持缓解治疗，除非进行临床试验。,声明不推荐：溃疡性结肠炎患者使用益生菌诱导或维持缓解治疗，除非进行临床试验,轻中度活动性UC管理流程,中重度活动性UC管理流程,糖皮质激素抵抗/依赖性UC管理流程,总 结,1,2,3,4,根据UC病变严重程度和累及部位提出不同处理意见，更加细化.指南的各项声明和处理流程均按UC病变严重程度和累及部位分列，针对性强，便于掌握和操作.,指南采纳了最新临床研究成果,(,如,GEMINI,试验的结论,),，将维多珠单抗,(vedolizumab),首次写入,IBD,指南，并视其作用和地位与抗肿瘤坏死因子,(TNF),单抗等同甚至更高，是有效治疗,UC,的生物制剂，可以作为中重度,UC,及难治性,UC,的一线治疗或二线治疗药物。,更加强调及时进行临床疗效检测，不同药物的疗效评估时限不同。例如，,5,氨基水杨酸的疗效评估时限是,48,周，皮质激素的疗效评估时限是,2,周，抗,TNF,单抗的疗效评估时限是,812,周，维多珠单抗的疗效评估时限是,814,周，超过时限仍无症状改善则需更换治疗方案,。,对待临床探索性项目客观公正、实事求是，粪菌移植、益生菌治疗,UC,仍缺乏大规模多中心临床验证，因此还不能推荐在临床广泛应用，除非进行临床试验。,