多发性骨髓瘤.ppt

多发性骨髓瘤（MM）一.多发性骨髓瘤的概念、病因及发病机制概念：概念：MM是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白随尿排出；常伴有贫血，肾株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白随尿排出；常伴有贫血，肾功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。病因病因：（1）遗传：不同的人种，其发病率不同；发病率由高到低依次）遗传：不同的人种，其发病率不同；发病率由高到低依次为黑人、白人、黄种人。为黑人、白人、黄种人。（2）理化因素：长期接触离子放射、化学毒物杀虫剂、除草剂、）理化因素：长期接触离子放射、化学毒物杀虫剂、除草剂、石棉、染发剂等与石棉、染发剂等与MM的发生有关。的发生有关。（3）慢性炎症（长期抗原刺激）：淋巴网状系统长期的化学、）慢性炎症（长期抗原刺激）：淋巴网状系统长期的化学、细菌、病毒等刺激的联合作用可能会导致本病的发生。细菌、病毒等刺激的联合作用可能会导致本病的发生。（4）病毒感染：）病毒感染：EB病毒与病毒与MM的发生可能有关。的发生可能有关。（5）染色体与肿瘤基因）染色体与肿瘤基因:部分病人有染色体异常和肿瘤基因突部分病人有染色体异常和肿瘤基因突变。变。发病机制：发病机制：将激活的将激活的H-ras基因转入基因转入EB病毒感染的人病毒感染的人 B淋巴细胞，可淋巴细胞，可导致其转化为恶性浆细胞。导致其转化为恶性浆细胞。骨髓新生血管形成机制与骨髓瘤的进展可能有关。骨髓新生血管形成机制与骨髓瘤的进展可能有关。LAF-1（淋巴细胞活化因子）、（淋巴细胞活化因子）、VLA-4（粘附分子极迟活化抗原）、（粘附分子极迟活化抗原）、CD44等与血管形成有关的因子在骨髓瘤细胞中高表达。等与血管形成有关的因子在骨髓瘤细胞中高表达。IL-6是骨髓瘤细胞最主要的生长因子，骨髓瘤细胞可分泌是骨髓瘤细胞最主要的生长因子，骨髓瘤细胞可分泌IL-6，也表达，也表达IL-6受体；因此受体；因此IL-6的异常分泌可能与骨髓瘤的发病的异常分泌可能与骨髓瘤的发病有关。有关。骨髓瘤可产生骨髓瘤可产生IL-1、IFN（干扰素）等因子能够激活破骨细（干扰素）等因子能够激活破骨细胞，导致骨质破坏和疏松胞，导致骨质破坏和疏松。二.多发性骨髓瘤的临床表现1.浆细胞侵润引起的症状：（1）骨骼损害：成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，表现为骨骼疼痛、溶骨性损害或全身骨质疏松、病理性骨折以及骨骼肿块等；（2）贫血：是多发性骨髓瘤常见的临床症状。原因：骨髓瘤恶性增生排挤正常造血组织；肾功能衰竭、慢性病贫血、营养等原因引起。2.骨髓瘤分泌单株Ig引起的症状（1）高粘滞血症：临床出现头痛、头晕、视力障碍、手足麻木、肾功能损害、昏迷、昏睡等症状。血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，使血液粘滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。（2）发热与感染：与正常Ig合成受抑制有关。常见呼吸道、皮肤、泌尿系和肠道感染，以革兰阴性细菌肺炎最多见。易有带状疱疹反复发作；（3）高钙血症：可引起恶心、呕吐、多尿、头痛、嗜睡、心率紊乱，甚至昏迷；（4）肾脏功能损害：蛋白尿、管型尿、急性肾衰竭和慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：本周蛋白被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；高血钙引起多尿以及少尿；尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。3.出血倾向：血小板减少；凝血功能障碍；血管壁因素：高免疫球蛋白和淀粉样变损伤血管壁。4.淀粉样变和雷诺现象：淀粉样物质沉积在多个脏器引起相应的症状，如腮腺肿大、舌肿大、心脏扩大、肾功能不全；M蛋白为冷球蛋白则引起雷诺现象。5.肝、脾肿大：淀粉样变导致肝、脾肿大，多为轻度肿大；6.髓外浸润：肝、脾、淋巴结、肾肿大；神经系统损害：胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累，脑神经瘫痪较少见；髓外浆细胞瘤；浆细胞白血病，为骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞超过2.0109/L时即可诊断。三.多发性骨髓瘤的实验室检查及意义（1）血象）血象 多为正细胞、正色素性贫血；红细胞呈缗钱状；白细胞、血小板可正常或减低，晚期可见大量浆细胞。（2）骨髓象）骨髓象 骨髓中浆细胞异常增生，并伴质的改变。骨髓瘤细胞大小不一，成堆出现，核内可见核仁1-4个，并可见分化良好或呈原、幼浆细胞，核内可见核仁12个、双核或多核浆细胞。骨髓瘤细胞免疫表型CD38+、CD56+。（3）血清、尿）血清、尿蛋白检测蛋白检测 高球蛋白血症、白蛋白正常或减低。血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即M带（轻链型及不排泌型患者例外）；免疫电泳可进一步鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE、IgD以及轻链亚型）。血钙、血磷测定：高钙血症、血磷正常。血清2微球蛋白和血清白蛋白检测。血清2微球蛋白由浆细胞分泌，白蛋白与骨髓瘤生长因子IL-6活性呈负相关。C-反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶（LDH）：CRP与IL-6成正相关。尿和肾功能：90%患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可升高。半数患者尿中可出现本周蛋白。高尿酸血高尿酸血症，大量瘤细胞溶解所致，可引起肾功能损害。（4）放射学检查）放射学检查 溶骨性改变：骨骼有穿凿样溶骨改变；弥漫性骨质疏松；在骨质破坏的基础上发生病理性骨折；骨质硬化，多为局限性改 变，较少见。以上病变可见于颅骨、椎骨、肋骨、骨盆骨、锁骨及长骨近端等部位。（5）遗传学检查四.分型 根据血清M蛋白成分特点可把本病分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE 型、轻链型、非分泌型以及双克隆或多克隆免疫球蛋白型，其中IgG型最常见，其次为IgA型。五五.多发性骨髓瘤的诊断标准多发性骨髓瘤的诊断标准主要指标：骨髓中浆细胞30%；组织活检证实为浆细胞瘤；血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG35g/L、IgA20g/L或尿中单克隆免疫球蛋白轻链（本-周蛋白）1g/24h；次要指标为：骨髓中浆细胞10%-30%；血清中有M蛋白，但未达上述标准；出现溶骨性病变；其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标和在内的三条次要指标。六.国际分期系统分期 期：血清2微球蛋白3.5mg/L,白蛋白35g/L；期 介于一期和三期之间；期 血清2微球蛋白5.5mg/L.七.多发性骨髓瘤的治疗1.治疗原则治疗原则 无症状、病情稳定的无症状、病情稳定的MM患者及冒烟型骨髓瘤暂不患者及冒烟型骨髓瘤暂不治疗，定期随访；当病情进展（临床和实验室指标）治疗，定期随访；当病情进展（临床和实验室指标）、出现症状时即行治疗。、出现症状时即行治疗。症状性症状性MM无论分期均无论分期均应立即治疗。应立即治疗。缓解后可行干扰素维持治疗。缓解后可行干扰素维持治疗。2.支持治疗支持治疗 除非发生脊椎压缩骨折外，应适当活动、多饮水、除非发生脊椎压缩骨折外，应适当活动、多饮水、预防感染。预防感染。血制品输注：贫血严重时应与予以输血制品输注：贫血严重时应与予以输血；低蛋白血症时输白蛋白等。血；低蛋白血症时输白蛋白等。改善患者一般状改善患者一般状况，缓解临床症状，提高化疗耐受性。况，缓解临床症状，提高化疗耐受性。3.化疗化疗 化疗为现阶段的主要治疗手段。常用方案有化疗为现阶段的主要治疗手段。常用方案有MP、M2、VAD等（详见多发性骨髓瘤常用的化疗方案）等（详见多发性骨髓瘤常用的化疗方案）4.放疗放疗 放疗对孤立性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤目前仍是最好放疗对孤立性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤目前仍是最好的办法。局部放疗可缓解局限性骨痛症状，总剂量的办法。局部放疗可缓解局限性骨痛症状，总剂量1520Gy分次照射；半身和全身照射仅适合于常规分次照射；半身和全身照射仅适合于常规治疗无效的难治与复发的治疗无效的难治与复发的MM。5.并发症的治疗并发症的治疗（1）高钙血症：）高钙血症：水化：每日补液水化：每日补液2000ml以上，增以上，增加钙的排泄；加钙的排泄；利尿：大剂量速尿，利尿：大剂量速尿，80mg，静注，静注，同时补充液体和电解质；同时补充液体和电解质；激素：波泥松激素：波泥松4060mg/d；降钙素：降钙素：4U/，肌注，肌注，1次次/12h。（2）高尿酸血症：）高尿酸血症：水化，补液，利尿；水化，补液，利尿；碱化尿液：碱化尿液：碳酸氢钠，口服或静脉注射；碳酸氢钠，口服或静脉注射；别嘌呤醇：别嘌呤醇：100mg，口服，口服，3次次/日。日。（3）高粘滞综合征：）高粘滞综合征：血浆分离术。血浆分离术。（4）肾损害的治疗：）肾损害的治疗：预防肾炎、高钙血症、高尿酸预防肾炎、高钙血症、高尿酸血症等诱发肾衰的因素；血症等诱发肾衰的因素；避免使用肾毒性药物；避免使用肾毒性药物；肾衰时行腹膜透析或血液透析。肾衰时行腹膜透析或血液透析。6.造血干细胞移植造血干细胞移植（1）异基因造血干细胞移植：）异基因造血干细胞移植：适用于适用于45岁以下者，可岁以下者，可使部分患者达到治愈；但相关病死率高并受到供者使部分患者达到治愈；但相关病死率高并受到供者来源的限制。来源的限制。（2）自体造血干细胞移植：）自体造血干细胞移植：适用于适用于70岁以下老年患者，岁以下老年患者，不受供者配型的限制，可提高疗效；但复发率高，不受供者配型的限制，可提高疗效；但复发率高，不宜根治。不宜根治。7.生物制剂生物制剂（1）干扰素：）干扰素：-干干扰素具有抗素具有抗肿瘤活性和下瘤活性和下调IL-6R的作用，的作用，20%有效；有效；300万万U，皮下或肌注，皮下或肌注，3次次/周，周，应用用0.51年。年。（2）IL-6单抗：能降低患者血中抗：能降低患者血中IL-6浓度；糖皮度；糖皮质激激素也可抑制素也可抑制IL-6基因基因转录；维甲酸也可下甲酸也可下调IL-6R。8.双双膦酸酸盐类 可抑制破骨可抑制破骨细胞活性，阻止骨胞活性，阻止骨质破坏，破坏，缓解疼痛。解疼痛。如博宁如博宁6090mg，静滴，静滴，12次次/月。月。9.反反应停停 可抑制骨髓瘤血管的形成。用量：每日可抑制骨髓瘤血管的形成。用量：每日200mg，每，每2周增加周增加200mg，逐，逐渐增至每日增至每日800mg。