炎症反应与SIRS.ppt

炎症反应和全身炎症反应综合征炎症反应和全身炎症反应综合征引起炎症的因素：引起炎症的因素：生物学因子生物学因子免疫反应免疫反应物理性因子物理性因子化学性因子等化学性因子等参与炎症反应的细胞：参与炎症反应的细胞：单核巨噬细胞（单核巨噬细胞（M）、中性粒细胞）、中性粒细胞（PMN）、内皮细胞（）、内皮细胞（EC）和血小板。）和血小板。炎炎症症反反应应是是多多种种细细胞胞、多多种种因因子子(包包括括炎炎症症介介质质、促促炎炎或或抗抗炎炎因因子子)以以及及细细胞胞粘粘附附分分子子参参与与的的非非常常复复杂杂的的反反应应。它它们们之之间间具具有有相相互互促促进进或或相相互互拮拮抗抗的的关关系系，共共同同构构成了复杂的调控网络。成了复杂的调控网络。细细胞胞信信号号转转导导系系统统在在炎炎症症反反应应的的调调控控中中发发挥挥重重要要作作用用，与与炎炎症症的的启启动动、放放大大和和反反应过程密切相关。应过程密切相关。炎症介质炎症介质(化学介质）化学介质）组成：组成：200200多种，胺类、肽类、其它多种，胺类、肽类、其它来源：来源：1.1.细菌及其产物，如细菌及其产物，如LPSLPS2.2.炎细胞释放炎细胞释放:促炎细胞因子、花生四烯酸促炎细胞因子、花生四烯酸 代谢产物（脂质炎症介质）、代谢产物（脂质炎症介质）、活性氧等活性氧等3.血管活性胺：组胺、血管活性胺：组胺、5羟色胺等羟色胺等4.体液中的炎症介质：体液中的炎症介质：激肽系统激肽系统补体系统补体系统凝血酶系统凝血酶系统作用：作用：活化炎细胞，启动炎症反应。活化炎细胞，启动炎症反应。收缩血管内皮细胞，导致组织水肿收缩血管内皮细胞，导致组织水肿和渗出。和渗出。血管或其他部位的平滑肌血管或其他部位的平滑肌收缩或扩收缩或扩张；张；致致炎炎因因子子肥大细胞脱颗粒，释放组织胺肥大细胞脱颗粒，释放组织胺微静脉微静脉EC收缩，血管壁通透性增高收缩，血管壁通透性增高凝血因子和补体成分渗出到血管外凝血因子和补体成分渗出到血管外凝血凝血新的炎症新的炎症活化的白细胞活化的白细胞补体活化补体活化介质生成介质生成内皮细胞内皮细胞白细胞内皮细胞白细胞内皮细胞粘附粘附 二、炎症的启动二、炎症的启动（一）炎细胞（一）炎细胞的激活过程的激活过程 炎炎症症启启动动的的特特征征是是参参与与炎炎症症反反应应的的细细胞胞的的激激活活。能能激激活活炎炎细细胞胞的的有有病病原原体体及及其其产产物物、免免疫疫复复合合物物、补补体体以以及及创创伤伤和和坏坏死死组组织织的的产产物物等等，它它们们通通过过不不同同的的受受体体启启动动炎炎细细胞胞内内的的信信号号转转导导途途径径，激激活活多多种种转转录录因因子子和和酶酶，从从而而合合成成和和释释放放细细胞胞因因子子(如如促促炎炎细细胞胞因因子子IL-1 和和TNF-等等)、趋趋化化因因子、脂质炎症介质和活性氧等。子、脂质炎症介质和活性氧等。TollToll样受体样受体(toll like receptor,TLR)(toll like receptor,TLR)是一类识别病原信号的受体，在果蝇和哺是一类识别病原信号的受体，在果蝇和哺乳动物细胞的宿主防御中起重要作用。乳动物细胞的宿主防御中起重要作用。至少有至少有1010个成员。个成员。TLRsrecognizesthefollowingmotifsTLR4TLR4介导介导LPSLPS的信号转导和炎细胞的激活的信号转导和炎细胞的激活LPS与与受受体体结结合合后后，通通过过TLR的的胞胞内内区区直直接接或间接启动炎细胞内的多条信号转导通路：或间接启动炎细胞内的多条信号转导通路：（1）激激活活转转录录因因子子NF-B等等，促促进进促促炎炎细细胞胞因因子子（proinflammatorycytokine），如如TNF-、IL-1、IL-6、粘粘附附分分子子以以及及诱诱导导性性NO合酶等的表达。合酶等的表达。（2)激激活活Ras-Raf-ERK通通路路以以及及应应激激激激活活的的p38MAPK通通路路和和JNK/SAPK信信号号通路。通路。（3）激激活活PLCPKC信信号号通通路路、钙钙信信号号通通路路和和磷磷脂脂酶酶A2(PLA2)，产产生生花花生生四四烯酸及其衍生物脂质炎症介质。烯酸及其衍生物脂质炎症介质。MyD88 MyD88 is an adapter molecule.It recruits IRAK the Toll like receptor complexes following stimulation.The association between MyD88 and IRAK is mediated through a DD-DD(blue)interaction(DD mean death domain).二、炎症反应的扩大和释放反应二、炎症反应的扩大和释放反应激活的炎细胞能产生一系列促炎细胞因子、激活的炎细胞能产生一系列促炎细胞因子、趋化因子和脂质炎症介质等，并表达多种趋化因子和脂质炎症介质等，并表达多种粘附分子。粘附分子。（一）促炎细胞因子（一）促炎细胞因子促炎细胞因子包括促炎细胞因子包括TNF、IL-1和和IL-6等。等。它们又可在细胞表面受体的介导下，激活它们又可在细胞表面受体的介导下，激活细胞信号转导通路，导致促炎细胞因子等细胞信号转导通路，导致促炎细胞因子等炎症介质的进一步释放，导致炎细胞的进炎症介质的进一步释放，导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，通过正反馈一步激活和炎症反应的扩大，通过正反馈性的调节引起炎症瀑布反应性的调节引起炎症瀑布反应(inflammatorycascade)。促炎细胞因子（促炎细胞因子（TNF 和和IL-1等）与等）与LPS一样，都能通过受体激活转录因一样，都能通过受体激活转录因子子NF。NFB（二）脂质介质（二）脂质介质为花生四烯酸的产物为花生四烯酸的产物前列腺素（前列腺素（Prostaglandins,PGs）白三烯（白三烯（LeukotrienesLeukotrienes，LTsLTs）血栓素（血栓素（TXATXA2 2)血小板激活因子（血小板激活因子（PAFPAF）等）等Prostaglandin(LTandTBX)SynthesisEric NiederhofferSIU-SOMMembrane phospholipidsThromboxane A2 synthaseLipoxygenase Arachidonic acidCyclooxygenaseProstaglandinsLeukotrienesThromboxanesGlucocorticoidsNSAIDsaspirinDazoxibenBenoxaprofenZileutonPhospholipaseA2（三）化学趋向物质（三）化学趋向物质(chemotacticsubstances)及其作用及其作用1.1.趋化因子（趋化因子（chemokines）家族家族 8 810kD10kD的肽，已的肽，已发现发现9 9种，种，如如ILIL-8 8等等 能能趋化白细胞（趋化白细胞（PMNPMN、MM、淋巴细胞、淋巴细胞 等）。等）。受体为受体为GPCRGPCR。2.2.其他具有趋化作用的物质其他具有趋化作用的物质 细菌产物：细菌产物：fMLPfMLP 凝血因子：凝血酶凝血因子：凝血酶 补体片段：补体片段：C3aC3a、C5aC5a 活化的炎细胞产物：活化的炎细胞产物：白三烯，如白三烯，如LTBLTB4 4三、炎症反应的过程三、炎症反应的过程在炎症介质的作用和粘附分子的介导下，在炎症介质的作用和粘附分子的介导下，激活的白细胞与血管内皮细胞发生粘附，激活的白细胞与血管内皮细胞发生粘附，并在趋化因子的作用下穿出血管壁向炎症并在趋化因子的作用下穿出血管壁向炎症部位游走，之后吞噬细菌异物，经氧依赖部位游走，之后吞噬细菌异物，经氧依赖性和非依赖性途径杀死细菌、清除异物，性和非依赖性途径杀死细菌、清除异物，并促进损伤组织的修复。并促进损伤组织的修复。在白细胞游出血管的过程中趋化因子和趋化物质决定炎细胞趋化浸润的方向性。炎症介质组胺、5羟色胺、激肽等导致内皮细胞收缩有助于白细胞游出血管。（二）炎细胞的功能（二）炎细胞的功能 1.1.吞噬细菌、异物吞噬细菌、异物2.呼吸爆发和细胞内杀菌呼吸爆发和细胞内杀菌 静止态静止态PMNPMN：氧消耗少，靠无氧酵解氧消耗少，靠无氧酵解 吞噬的吞噬的PMNPMN：氧消耗增加数倍：氧消耗增加数倍 释放活性氧释放活性氧(H H2 2O O2 2，NONO等）等）参与细胞内杀菌。参与细胞内杀菌。3.3.脱颗粒，脱颗粒，释放溶酶体释放溶酶体溶酶体酶包括：溶酶体酶包括：组织蛋白酶组织蛋白酶弹性蛋白酶弹性蛋白酶胶原酶胶原酶活性氧及其他活性氧及其他分解细菌、异物，分解细菌、异物，引起组织损伤引起组织损伤四、炎症的调控四、炎症的调控 为防止过度的炎症反应对机体的损害，体为防止过度的炎症反应对机体的损害，体内具有复杂的多层次的抗炎机制。内具有复杂的多层次的抗炎机制。（一）存在抑炎的细胞因子（一）存在抑炎的细胞因子如如IL4、IL10等。等。（二）存在促炎细胞因子受体的抑制物（二）存在促炎细胞因子受体的抑制物 1.1.存在可溶性受体的细胞因子受体，如可存在可溶性受体的细胞因子受体，如可溶性溶性TNFTNF 受体。受体。可溶性受体能与膜受体竞争结合配体，从而阻断配体通过膜受体介导的信号转导及作用。膜信号转导配体配体可溶性受体可溶性受体2.IL-1受体拮抗剂和受体拮抗剂和II型型IL-1受体受体IL-1受受体体拮拮抗抗剂剂与与IL-1，同同源源，能能与与IL-1受体结合，但不能引起效应，起封闭受体的作用。受体结合，但不能引起效应，起封闭受体的作用。II型型IL-1受受体体又又称称为为IL-1的的诱诱饵饵受受体体(decoyreceptor)，该该受受体体缺缺乏乏细细胞胞内内区区，能能结结合合IL-1，但但不不能能诱诱导导信信号号转转导导和和效效应应，具具有有拮拮抗抗配配体体的的作用。作用。（三（三)糖皮质激素糖皮质激素(GC)的抗炎作用的抗炎作用GC与与其其受受体体(GR)结结合合后后，能能促促进进膜膜联联蛋蛋白白-1和和IL-1受受体体拮拮抗抗剂剂等等抗抗炎炎物物质质的的表表达达，并并能能通通过过GR在在转转录录水水平平与与NF-B和和AP-1的的相相互互拮拮抗抗作作用用抑抑制制多多种种炎炎症症介介质质、细细胞胞因因子子、趋趋化化因因子子以以及及诱诱导导性性NO合合酶酶的的生生成成，因因此此可可以以将将GC譬譬喻喻为为体体内内调调制制炎症的炎症的“总开关总开关”。Prostaglandin(LTandTBX)SynthesisEric NiederhofferSIU-SOMMembrane phospholipidsThromboxane A2 synthaseLipoxygenase Arachidonic acidCyclooxygenaseProstaglandinsLeukotrienesThromboxanesGlucocorticoidsNSAIDsaspirinDazoxibenBenoxaprofenZileutonPhospholipaseA2综上述，参与炎症调节的有激素、多综上述，参与炎症调节的有激素、多种体液因子种体液因子(包括炎症介质和抗炎因子包括炎症介质和抗炎因子)以以及细胞粘附分子，它们之间具有相互促进及细胞粘附分子，它们之间具有相互促进或相互拮抗的关系，共同构成了复杂的调或相互拮抗的关系，共同构成了复杂的调控网络。控网络。这种复杂精细调控的目的是将炎这种复杂精细调控的目的是将炎症控制在一定的限度，防止过度炎症反应症控制在一定的限度，防止过度炎症反应对组织的损伤。对组织的损伤。五、炎性疾病过过强强和和过过度度的的炎炎症症反反应应可可造造成成血血管管内内皮皮细细胞胞和和其其他他组组织织细细胞胞的的广广泛泛损损伤伤，导导致致缺缺血血再再灌灌流流损损伤伤、急急性性呼呼吸吸窘窘迫迫综综合合征征、类类风风湿性关节炎等炎症性疾病。湿性关节炎等炎症性疾病。炎炎症症的的扩扩散散还还可可导导致致全全身身炎炎症症反反应应综综合合征征（SIRS)。（一）急性呼吸窘迫综合症（一）急性呼吸窘迫综合症(ARDS)(ARDS)指原无心肺疾病，在各种病因作指原无心肺疾病，在各种病因作用下，发生急性肺泡毛细血管膜损伤而用下，发生急性肺泡毛细血管膜损伤而引起的呼吸功能不全。引起的呼吸功能不全。表现为呼吸急促，呼吸困难和进行性表现为呼吸急促，呼吸困难和进行性的低氧血症。的低氧血症。acuterespiratorydistresssyndrome机制：机制：弥散障碍弥散障碍 致病因子致病因子白细胞激活，白细胞激活，炎症介质释放炎症介质释放肺毛细血管内肺毛细血管内皮损伤皮损伤,通透性通透性 肺泡水肿肺泡水肿,出血出血透明膜形成透明膜形成 肺血管微肺血管微血栓形成血栓形成肺不张肺不张功能性分流功能性分流 V/Q V/Q A-VA-V吻合支开放吻合支开放死腔通气死腔通气 V/Q V/Q 解剖分流解剖分流 缺血，缺氧缺血，缺氧肺表面活肺表面活性物质性物质（二二）全全身身炎炎症症反反应应综综合合征征(systemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS的的本本质质是是机机体体的的失失去去控控制制的的、自自持持续续放放大大(self-perpetuatingamplification)和和自自破破坏坏(self-destructive)的的炎炎症症，表表现现为为弥弥散散性性炎炎细细胞胞活活化化、炎炎症症介介质质溢溢出出(spillover)到到血血浆浆，并并由由此此引引起起远远隔隔部部位位的的炎症反应。炎症反应。临床出现发热、白细胞增多、心率和临床出现发热、白细胞增多、心率和呼吸加快等体征，细菌的血培养可阳呼吸加快等体征，细菌的血培养可阳性也可阴性。常可发展成脓毒性休克性也可阴性。常可发展成脓毒性休克和多器官障碍综合征和多器官障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)。炎症失控的机制炎症失控的机制 1 1、促炎因子的持续作用、促炎因子的持续作用 如肠道细菌移位如肠道细菌移位内毒素血症内毒素血症 组织凝血组织凝血活化活化NF-kBNF-kB 多种细胞因子，粘附分子表达多种细胞因子，粘附分子表达2.2.炎细胞反应性的异常炎细胞反应性的异常(1)遗传因素遗传因素TNF基因的多态性基因的多态性(2)炎细胞的致敏炎细胞的致敏3.3.机体抗炎机制的减弱机体抗炎机制的减弱 创伤、休克等创伤、休克等 糖皮质激素受体减少糖皮质激素受体减少受体水平上的糖皮质激素功能不全受体水平上的糖皮质激素功能不全组织损伤组织损伤 炎症介质炎症介质 炎细胞炎细胞局部感染局部感染 大量释放入血大量释放入血 活化活化机体抗炎机体抗炎 SIRS机制减弱机制减弱SIRS不是致病因子直接引起，不是致病因子直接引起，而是机体防御反应引起的。而是机体防御反应引起的。4 4、SIRS的并发症的并发症MODS 致病因子致病因子原发性原发性MODSSIRS继发性继发性MODS痊愈或死亡痊愈或死亡5 5、SIRSSIRS的治疗原则的治疗原则 抗炎抗炎EicosanoidsPhospholipidArachidonicAcidPhospholipaseA2CyclicEndoperoxidasesCyclo-oxygenasePGI2vasodilatorhyperalgesicstopsplateletaggregationKidneyTXA2thromboticvasoconstrictorPlateletsPGF2 bronchoconstrictormyometrialcontractionUterusPGD2vasodilatorinhibitsplateletaggregationMastCellsPGE2vasodilatorhyperalgesicMacrophagesRefertoFig.12.4Rangetal.GlucorticoidsinhibitinductionNSAIDSProstanoidSynthesisProstaglandins,Thromboxane