仿制药一致性评价ppt课件.pptx

L/O/G/O-BE的破破局之举北京国信泽鼎国际医药美国与中国仿制药发展对比分析国外经验的借鉴国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国外经验的借鉴国外经验的借鉴中美仿制药审评监管的比较分析v我国仿制药产业v医保资源被原研药大量占用，原研药专利过期后，价格居高不下 v上市了大量仿制药，医生和患者反映使用的仿制药质量疗效参差不齐 v每家仿制药有商品名（商标名），大量销售人员和销售费用于仿制药推销v国家决心逐步解决已有仿制药的疗效问题（一致性评价）和保证新增仿制药的质量疗效（新的审评流程和标准）美国仿制药产业2015年，100个处方中88个处方是仿制药，为政府和雇主节省大量医疗费用 批准上市的仿制药，绝大多数与原研药质量疗效一致，临床可互换仿制药无商品名，无需向医生推销，销售成本低廉各州政府实施仿制药“Compulsory Substitution”仿制药一经批准上市，可快速替代原研药借鉴他国经验，汲取先进知识，走出自己的路。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国内仿制药一致性评价怎么做？诗经诗经小雅小雅鹤鸣鹤鸣:“:“他山之石他山之石,可以攻玉。可以攻玉。”vMSLQ肠溶片vMSLQ为治治疗溃疡性性结肠炎，炎，还可用于克可用于克罗恩病的急性恩病的急性发作的治作的治疗。v规格：0.25g。v我们为某公司的MSLQ肠溶片产品进行调研和咨询后，提供了完整的一致性评价解决办法。v下面来点实操的：实例分析-国信泽鼎案例（1）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）一、确定参比制剂二、基于QbD理念的方案设计n 确定QTPPn 确定CQAn 药品有效期及效期内的质量属性n 生物等效性试验三、高效执行国信泽鼎案例（1）确定参比制剂是否有多晶型是否有基因毒性 杂质晶型一致性研究基因毒性杂质研究是有杂质谱对比研究制剂工艺优化不一致稳定性及其他研究不一致溶出对比研究不符合国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务质量一致性评价完成BE预试验BE研究评价完成国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务一、参比制一、参比制一、参比制一、参比制剂剂的的的的选择选择国信泽鼎案例（1）根据总局“关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告”（2016年第61号）附件普通口服固定制剂参比制剂选择和确定指导原则中要求：1、进口：德国LosanPharmaGmbH生产的MSLQ肠溶片，规格：0.25g。2、日本：沢井製薬生产，MSLQ腸溶錠，规格：400mg。规格格选择德国德国Losan Pharma GmbH进口的口的MSLQ肠溶片（溶片（规格格0.25g）为参比制参比制剂，参比制，参比制剂规格相同。格相同。国信泽鼎案例（1）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务（一）确立（一）确立QTPP 目标质量指标(QualityTargetProductProfile)二、基于二、基于二、基于二、基于QbDQbD理念的方案理念的方案理念的方案理念的方案设计设计 溶解度：溶解度：pH1.2：8.9mg/ml；pH4.0：1.6mg/ml；pH6.8：4.6mg/ml；pH7.5：12.4mg/ml；水：1.4mg/ml；1、物料物理特性：物料物理特性：晶型：晶型：呈无定型，无多晶型。吸湿性：吸湿性：无吸湿性。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务QbD理念国信泽鼎案例（1）u 结构式：构式：u 稳定性：定性：多种介质中稳定。u 解离常数（解离常数（25）：）：pKa1=2.6（针对羧基）基）pKa2=5.8（针对氨基）氨基）pKa3=12.0（针对酚酚羟基）基）2、化学特性：化学特性：分子中含有氨基、羟基以及羧基u 基因毒性基因毒性杂质：无。主要作用于结肠结缔组织，其余经肠黏膜吸收进入体内后代谢为N-乙酰-5-ASA并经尿液排出。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）u 作用部位及作用部位及临床床应用：用：在结肠、大肠部位发挥抗炎作用，主要用于轻、中度溃疡性结肠炎急性发作及缓解期，溃疡性结肠炎长期维持治疗。QbD理念3、生物特性：生物特性：u BCS分分类:IV类，低溶解、低渗透。u 药代代动力学特征：力学特征：Tmax57小时，t1/2约为10小时，个别受试者有双达峰现象。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务QbD理念国信泽鼎案例（1）（二二）确定确定CQA 关关键性性质量指量指标（1）体内外相关性考察方法的建立）体内外相关性考察方法的建立以FDA模板（ANDA开发）进行举例不同粒度分布制备的制剂与RLD进行PK相关性考察1、难溶性药物：药物粒度分布物粒度分布是影响药品溶出的最重要因素。结论：PK研究的结果表明药物粒度分布的d90为30m或以下显示出与与RLD类似的体内性能似的体内性能。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务QbD理念国信泽鼎案例（1）考察不同粒径制备的制剂与RLD体外溶出考察结论结论：1、D90为30um的与参比制剂拟合的好。2、与体内结果一致。3、体内与体外有相关性，溶出条件有区分力，并且与体内有相关性。4、该溶出条件为有区分能力的溶出条件。（2）有区分能力的溶出条件的建立）有区分能力的溶出条件的建立5、粒径D90为30um制备的制剂与参比制剂拟合度高。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）（1）四种介质溶出度及条件选择溶出介质选择pH值1.2、4.5、6.8和水样品数量每种介质中自制样品12片，原研参比制剂12片。溶出介质体积900ml转速50转/分钟（2）取样时间点设计方案模拟胃液环境5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟模拟十二指肠环境5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120、180、240、360分钟模拟小肠环境5和/或10、15和/或20、30、45、60分钟水中5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120、180、240、360分钟2、多种介、多种介质的溶出曲的溶出曲线测定与比定与比较-关关键性性质量指量指标QbD理念，多种介质溶出比较A、常用溶出介、常用溶出介质的溶出的溶出对比研究比研究（3）溶出检测条件填充剂十八烷基硅烷键合硅胶流动相磷酸盐缓冲液（pH5.0）检测波长280nm流速1.2ml/min（4）预实验样本数量受试制剂，参比制剂各3片评价方法连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）QbD理念，多种介质溶出比较国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）肠溶制剂主要在结肠内吸收，且溶解度与PH值呈相关性，MSLQ只考察4种介质不充分，应重点开展高PH值介质中溶出一致性研究。QbD理念，多种介质溶出比较B、高、高PH溶出介溶出介质的溶出的溶出对比研究比研究国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）日本仿制日本仿制药，沢井製薬生，沢井製薬生产的的MSLQ腸溶錠腸溶錠 重点考察溶出介质为PH7.5、转速分别为50rpm及100rpm溶出条件下，与参比制剂的溶出一致性。QbD理念，多种介质溶出比较B、高、高PH溶出介溶出介质的溶出的溶出对比研究比研究国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）增加人工空腹状态肠液(FaSSIF)及人工进食状态肠液(FeSSIF)条件下，与条件下，与参比制剂溶出一致性的考察。增加昂贵且风险较高BE实验的成功率，进行快捷便宜的多介质体外溶出对比研究。如有上述任何一种介质溶出行为不一致，应对处方重新进行考察。根据相关指导原则、说明书及文献资料，食物对药物吸收有影响，故需要进行空腹及餐后BE研究。QbD理念，多种介质溶出比较C、生物相关介、生物相关介质的溶出的溶出对比研究比研究原研原研处方信息：方信息：u 片芯片芯处方：方：乳糖、羟乙基淀粉钠、硬脂酸镁、聚维酮。u 包衣包衣层处方：方：氧化铁、聚乙二醇6000，葵二酸二丁酯，甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸酯共聚物（1:2）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务QbD理念-CQA关键性指标确立国信泽鼎案例（1）3、处方一致方一致-关关键性性质量指量指标处方分析：处方分析：乳糖为填充剂，羟乙基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为助流剂，聚维酮粘合剂。处方中没有助溶剂，崩解剂的用量考察对溶出有较大影响，需要对该指标进行详细考察。BCSIV类溶解性不好的药物，其处方、工艺对溶出影响较大，对生物等效性研究影响较大，因此应尽量与参比制剂保持相同处方组成，辅料量也可通过测定尽量保持一致，同时细化工艺参数，保证批内、批间稳定性。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）QbD理念-CAA质量控制量控制产品名称产品名称标准来源标准来源杂质控制情况杂质控制情况MSLQ肠溶片中国地标升国标未测定有关物质BP2013已知杂质A、C、E、F、G、J、K、L、M、N、O、R、H、按照，最严格的BP2013版本的标准，进行有关物质检测。杂质谱与参比制剂一致或杂质种类少，各个杂质含量不超过参比制剂。（三）（三）药品有效期及效期内的品有效期及效期内的质量属性量属性 与参比制剂质量等同性考察-有关物有关物质国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务QbD理念国信泽鼎案例（1）如最终处方中有乳糖成分，因本品的API结构中有伯胺，可与糖类产生美拉德反应，所以应在稳定性样品放置过程中对该反应产生的杂质进行考察，如果确认该反应不会发生，可以对该杂质不进行控制。（三）（三）药品有效期及效期内的品有效期及效期内的质量属性量属性 与参比制剂质量等同性考察-潜在潜在杂质（四）生物等效性试验-方案设计国信泽鼎案例（1）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务项目概况项目概况备备 注注受试者人数拟入组病例84例研究中心数1家试验前准备期2个月（包括中心确定、研究者会、伦理、合同）试验进行阶段：入组期8个月试验进行阶段：方法学建立、样品分析2个月试验进行阶段：数据管理和统计分析2个月试验结束阶段:（总结报告撰写、关闭中心）1个月试验所需时间15个月研究方法研究方法序贯进行空腹和餐后生物等效性研究序贯进行空腹和餐后生物等效性研究所有受试者在参加试验前必须签署知情同意书，先进行6例(男性)受试者的预实验，摸索实验室检测条件和血样采集时间等。1 1、空空腹腹：本研究为单剂量、随机、开放、三交叉设计口服给药的单中心试验。正式试验36名按随机表随机分为A、B、C三组，分别接受三次给药，即受试者随机按照RTR、TRR、RRT的顺序给药。第第一一周周期期：受试者于试验前1天晚上入住期病房，给药前禁食10 h以上。于第二天早上空腹采血后，单次口服试验制剂或参比制剂0.5g，240mL温开水送服，每天3次，连续9次。每次服药前及服药后1小时内禁止饮水，服药后4h和10 h进食标准午餐和晚餐（统一的清淡饮食）。于入住时、给药前及给药后1、2、4和最后一次给药后1、2、4、12、24、48、72h测量生命体征。洗脱期洗脱期：1周。第二、三周期第二、三周期：受试者均按随机表分别服用同一种或另一种制剂，重复第一周期程序。试验期间避免剧烈运动，同时亦避免长时间卧床；禁服茶、咖啡及其他含咖啡因和醇类饮料，统一进清淡平衡膳食，保证基本热量在每日2000-3000卡。试验过程中记录不良事件和合并用药情况。受试者第一次给药前、最后一次采血结束后24h内进行体检和实验室检查，如出现有临床意义的异常，继续随访至正常或稳定。采血点：采血点：（采血点根据预试验结果调整）末次服药前0.5小时和服药后 0.5，1，2，3，4，5，5.5，6，6.5，7，8，10，12，16，24，36，48和72 h采集上肢静脉血3.0 mL，置于肝素化的离心管中，3000rmin1离心10min，分离出血浆，置70或以下冰箱冷冻保存。2 2、餐后：、餐后：完成空腹研究间隔1周后，36名按随机表随机分为三组，分别接受三次给药，采用随机的服药顺序，受试者在第一研究周期早晨试验前服用高脂饮食，其中蛋白质（150 kcal）、脂肪（500-600 kcal）、碳水化合物（250 kcal）后单次口服试验制剂或参比制剂。在第二、三研究周期同样进食后再交叉服用参比制剂或试验制剂，两次服药间隔至少1周。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）（四）生物等效性试验-方案设计MSLQ的人体生物等效性研究所得到的AUC0-48h和max的个体内变异系数约40%。结合国外文献、国内同类试验和以往同类品种的经验，以及考虑到临床过程中脱落的情况，采用三交叉半重复设计（RSABE），预实验各6例，正式试验各为36例，共计84例受试者。国信泽鼎案例（1）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务（四）生物等效性试验-方案设计v设计特点 高变异药物：采用RSABE方法；饮食影响BE结果：人工肠液溶出试验帮助BE空腹和餐后设计；双打峰：采血设计至72h；难溶解低渗透药物：预实验结果指导优化处方工艺；生物样本分析：在规范化的实验室开展。vBE预实验 验证生物样本分析方法的可行性（方法、稳定性）；验证临床方案的可行性（空腹、餐后设计的差异，受试者生理状态影响）；确定正式试验的样本数量（得到的参比制剂的个体内变异（CVWR）、试验偶然变异、制剂间差异）。国信泽鼎案例（1）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务（四）生物等效性试验-方案设计 在建有完善的质量管理体系下开展工艺优化研究、质量一致性评价、生物等效性试验、生物样本分析检测工作，通过 LIMS和EDC信息管理系统对项目、分析和临床数据进行监控和管理，真实性、规范性和可溯性的开展相关研究。质量方针 体系文件 人员素质与培训 设备管理 试剂与耗材 测量的溯源性 药品管理 数据管理 质量稽查 检测结果的质量保证 方法的选择与确认 设施与环境 样品管理 量值溯源 档案管理国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务过过程决定程决定程决定程决定质质量量量量三、高效执行标准、规范、可控国信泽鼎案例（1）1.合格的研究合格的研究单位：位：国家国家临床床药理研究基地理研究基地。2.合格的研究人合格的研究人员：临床床试验研究人研究人员、分析、分析测试和和实验人人员、质 量量监督人督人员、制、制剂优化和化和试验人人员。3标准化的准化的实验室：室：按按GLP、GCP、CNAS等等要求控制影响要求控制影响试验的各的各个因素，包括个因素，包括仪器器设备、方法确定、方法确定、试剂试药、耗材、耗材辅料、采料、采购、运运输转移、病案、病移、病案、病历、原始、原始记录、数据、数据录入和管理等。入和管理等。4科学的科学的试验设计：技技术要求、道德要求、道德伦理要求等。理要求等。5完善的完善的质量管理体系：量管理体系：科学程序、科学程序、监督系督系统、标准化准化实验室、培室、培训和考核制度等。和考核制度等。国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务三、高效执行标准、规范、可控过过程决定程决定程决定程决定质质量量量量国信泽鼎案例（1）*与全国数十家与全国数十家临床床药理基地建立了理基地建立了稳定的合作管理，定的合作管理，期基地主要期基地主要有：有：中国医科大学中国医科大学附属第一医院附属第一医院中国医科大学中国医科大学附属盛京医院附属盛京医院中国人民解中国人民解放放军沈沈阳阳军区区总医院医院北京大学北京大学人民医院人民医院复旦大学附复旦大学附属中山医院属中山医院上海市徐上海市徐汇区中心医院区中心医院中国医学中国医学科科学院学院血液血液病病医医院院浙江大学浙江大学医医院附院附属属第一第一医医院院中国人中国人民解民解放放军第第二二一一医院医院华中科技大学中科技大学同同济医学院附医学院附属同属同济医院医院中南大学中南大学湘雅二院湘雅二院辽宁中医宁中医药大学附属大学附属第第一医院一医院中国人民解中国人民解放放军总医院医院广广东省人民省人民医院医院中山大学附中山大学附属第一医院属第一医院内蒙古民族内蒙古民族大学附属医大学附属医院院天津泰达国天津泰达国际心血管病心血管病医院医院天津中医天津中医药大学第一附大学第一附属医院属医院四川大学四川大学华西医院西医院国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）过过程决定程决定程决定程决定质质量量量量吉林大学附吉林大学附属第一医院属第一医院长春中医春中医药大学附属医院大学附属医院三、高效执行标准、规范、可控国信泽鼎案例（国信泽鼎案例（2 2）v醋酸优力司特片人体生物等效性研究v药物特点：选择性孕酮受体调节剂，09年EMA上市，10年FDA上市。v商品名：“Ella One”，规格：30mg/片。v药物作用：第一个120h紧急避孕，同类药物的新里程碑。v难点：（1）国内首家；v （2）食物影响；v （3）人群要求；v （4）半衰期长；国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务v我们是这么做的：（1）文献查阅临床药理及药剂学综述EllaOne Label药理学综述化学综述国信泽鼎案例（国信泽鼎案例（2 2）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务v我们是这么做的：（1）文献查阅做BE的宝典：FDA Guidance Documents国信泽鼎案例（国信泽鼎案例（2 2）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务v文献查阅结果：v基础参数确定v试验设计确定v样本量初步确定v检测方法确定国信泽鼎案例（2）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务v我们是这么做的：（2）质量及工艺确证v核对申办方提供的有关资料，重点关注溶出度试验情况，若未进行，则建议先做溶出度再做BE。溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密量取醋酸优力司特含量测定用对照品溶液（0.6mg/ml）3ml，用溶出介质稀释至50ml，制成每1ml中约含36g的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录V D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-醋酸铵（150mmol/L）（75:25）为流动相；检测波长为304nm。理论板数按醋酸优力司特峰计算不低于3000。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20l注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。国信泽鼎案例（2）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务v我们是这么做的：（3）与我们的实验室沟通v确认试验方案，主要是采血点和检测方法等内容。血浆样本采集在I期临床病房进行。受试者给药前自上肢肘静脉取空白血约5ml，预试验受试者血样采集时间预定为：给药前（0h）、给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.25h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h共设计19个取样点，总取血约95ml。正式研究中20名受试者给药前（0h）取空白血，给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.25h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h（根据预试结果再定）由上肢肘静脉各取含药血约5ml，实验过程共设计18个取样点，总取血约90ml。血样置肝素化的离心管中离心5min(4000r.min-1)，分离血浆，置80C保存待测。记录实际采样时间，时间数值精确到分钟。所有样品处理流程，包括每份样品的收集时间、血样离心和离心后转移至冻存管的时间、以及将血样运输给分析人员的日期，都必须被详细记录。国信泽鼎案例（2）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务v我们是这么做的：（4）与CDE专家和采血单位沟通 （5）预实验专家顾问团队审评中心专家采血单位专家方案确定稿关键步骤预实验BE项目不想丢，调研沟通五步走国信泽鼎案例（2）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务v左炔诺孕酮肠溶片v左炔诺孕酮（LNG）为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体。本品为速效、短效避孕药，避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈粘液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。主要用作探亲避孕药和紧急避孕药，是当前国内外应用最广泛的避孕药物之一。v根据新药（西药）临床研究指导原则汇编、化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则、中华人民共和国药典2010年版XIXB：药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则和GCP中有关要求，参考已有的左炔诺孕酮临床药动学及其相对生物利用度的研究文献制定本研究计划。国信泽鼎案例（3）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务v一、临床试验v1、首次会议。v2、医院情况介绍。v3、临床试验开展介绍：v试验涉及和开始-完成周期；v伦理开始时间；v伦理审批过程；v预实验开展情况（有汇报；没有就无）；本研究已顺利完成并通过现场核查，现将在稽查、核查过程中的相关经验进行梳理并分享：正式试验入组时间；计划病例数和正式试验完成病例数；出现不良反应情况。4、临床机构归档资料整体查阅、抽查知情同意书+CRF表+原始病历、提问和解释、冰箱和离心机使用记录核查。5、末次会议。国信泽鼎案例（3）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务二、生物检测1、首次会议。2、检测单位情况介绍。3、临床生物样品检测情况介绍：方法学研究时间始末；检测样品时间始末。4、检测记录：包括检测记录、合同、对照试剂说明书和发票等的查阅，询问项目设置开展情况（稳定性、质控控制、每分析批的检测量和质控控制情况、复测情况咨询、ISR、设备情况、对照试剂情况、进样温度和柱温情况等）。5、末次会议。三、其他提醒1、核查机构准备：包括人员和试验情况。2、人员尽可能齐全。3、资料：除可能涉及资料外，在核查开展翻阅资料前，对试验过程中关键事件和时间概述说明提前整理概要；（本次核查中着重强调各事件发生的时间）核查前，务必确认替换更新资料是否齐全到位，提前熟悉核查场所环境。4、核查问题的理解和解答：在核查过程中充分理解核查人员想知道的问题，及时准确予以反馈；对于不确定事项，应翻阅相关原始记录和资料后予以答复。国信泽鼎案例（3）国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎国信泽鼎-最专业的最专业的CROCRO公司，最严谨的临床研究服务公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎国信泽鼎-既往项目经验既往项目经验已完成BE项目50余个，在研20余个部分如下：合作企业名称合作品种名称样本量研究类型华润集团紫竹药业左炔诺孕酮炔雌醇片24化药3.2类临床研究杭州九源基因工程PEG24化药1类期临床研究贵州百灵企业集团布洛芬注射液12化药3.1类临床研究华润集团紫竹药业醋酸优力司特片72化药3.1类临床研究江西昂泰制药硝酸布康唑阴道凝胶12化药3.1类临床研究天津新丰制药注射用头孢西酮钠12化药3.1类临床研究华润集团紫竹药业左炔诺孕酮肠溶片12化药6类生物等效试验烟台只楚药业硫辛酸分散片12化药3.1类临床研究济宁华能制药集团复方奥美拉唑干混悬剂PK12+BE48化药3.2类临床研究CRO：北京国信泽鼎国际医药科技有限公司公司地址：北京市石景山区苹果园路2号院1号楼通景大厦6层联系人：陈永清联系电话：[phone]