多重耐药菌感染防治策略2012.ppt

多重耐药菌感染防治策略多重耐药菌感染防治策略主要内容l概述概述l耐药肠杆菌的防治对策耐药肠杆菌的防治对策l耐药非发酵菌防治对策耐药非发酵菌防治对策XDRPDRMDR3 类抗菌药物类抗菌药物耐药耐药仅仅1-2种药物敏种药物敏感（一般指多感（一般指多粘菌素和替加粘菌素和替加环素）环素）全耐药（包括全耐药（包括多粘菌素和替多粘菌素和替加环素）加环素）包括药物包括药物当时所能得到的药物当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物有潜在抗菌活性的药物Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122当今世界主要的当今世界主要的MDR、PDR、XDR1.甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)2.万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)3.产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5.碳青霉烯类抗生素耐药碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6.碳青霉烯类抗生素耐药碳青霉烯类抗生素耐药 肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌超级细菌出现超级细菌出现超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPE”Enterococcus faecium VRE(耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌)Staphylococcus aureus MRSA(耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌)Klebsiella pneumoniae CRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌)Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)陈代杰陈代杰.细菌耐药性细菌耐药性21世纪全球关注的热点。世纪全球关注的热点。2010；31（11）主要内容l概述概述l耐药肠杆菌的防治对策耐药肠杆菌的防治对策l耐药非发酵菌防治对策耐药非发酵菌防治对策肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 临床关注的主要临床关注的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRPDR or XDR？产产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）分析）产产ESBLs菌株与不产菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的菌株血行感染死亡率比较的Meta分析分析包括包括16个研究个研究产产ESBLs菌株菌血症菌株菌血症死亡率显著增加死亡率显著增加(pooled RR 1.85,95%CI 1.392.47,P 0.001）Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia:a systematic review and meta-analysis.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2007)60,9139202010年年14家医院家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率（株肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感亚胺培南亚胺培南4.687.6美罗培南美罗培南4.291.8厄他培南厄他培南5.983.9头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦阿米卡星阿米卡星9.110.075.387.0哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦10.479.3头孢他啶头孢他啶31.061.6头孢吡肟头孢吡肟22.069.6庆大霉素庆大霉素41.156.9国内国内ESBLs菌株感染治疗菌株感染治疗1.严重感染的病人：大剂量复合制剂、碳青霉烯类严重感染的病人：大剂量复合制剂、碳青霉烯类2.轻中度的感染：可选择复合制剂轻中度的感染：可选择复合制剂3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重头霉素也可应用，但耐药比国外严重4.环丙沙星环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星左右耐药；阿米卡星50%左右左右耐药耐药碳青霉烯类耐药问题日渐突出碳青霉烯类耐药问题日渐突出碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南、厄他培南等）属于南、厄他培南等）属于-内酰胺类抗生素，内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、对多种具有抗菌谱广、抗菌作用强、对多种-内内酰胺酶稳定的特点，是产酰胺酶稳定的特点，是产ESBLs（超广谱（超广谱-内酰胺酶）肠杆菌科细菌感染的一线药内酰胺酶）肠杆菌科细菌感染的一线药物物近年来发现，肠杆菌科细菌可以产生多种近年来发现，肠杆菌科细菌可以产生多种-内酰胺酶，水解碳青霉烯，表现为对碳内酰胺酶，水解碳青霉烯，表现为对碳青霉烯类耐药，已经成为全球性公共卫生青霉烯类耐药，已经成为全球性公共卫生问题问题NDM-1（型新德里金属型新德里金属-内酰胺酶）内酰胺酶）KPC（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）其他金属其他金属-内酰胺酶，如内酰胺酶，如VIM由于碳青霉烯类抗生素是肠杆菌科细菌相由于碳青霉烯类抗生素是肠杆菌科细菌相关感染的最后有效药物，因此耐碳青霉烯关感染的最后有效药物，因此耐碳青霉烯类菌株的出现使临床抗感染治疗十分困难类菌株的出现使临床抗感染治疗十分困难Nordmann P,Cuzon G,Naas T.Lancet Infect Dis,2009;9:228-36.Kumarasamy KK,Toleman MA,Walsh TR,et al.The Lancet Infectious Diseases.2010;10(9):597-602.主要内容l概述概述l耐药肠杆菌的防治对策耐药肠杆菌的防治对策l耐药非发酵菌防治对策耐药非发酵菌防治对策什么是非发酵菌？什么是非发酵菌？非发酵菌非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今同特征而被沿用至今侯天文等侯天文等.医学综述医学综述2002;8:547-548.常见的非发酵菌有哪些？常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元汪复，张婴元.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属鲍曼不动杆菌已成为我国院内感染的主要致病菌鲍曼不动杆菌已成为我国院内感染的主要致病菌2010CHINET耐药监测中国16家医院HAP流调中国感染与化疗杂志.2011,11(5):321-329.刘又宁等，中国16家医院HAP流调 根据2010年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示，我国10省市14家教学医院不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌 我国16家教学医院HAP致病原耐药调查显示，鲍曼不动杆菌是中国HAP最常见的致病菌构成比（%）前三位首要致病菌前三位首要致病菌构成比（%）HAP流调：流调：142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率2010年年14家医院家医院5523株不动杆菌属细菌的耐药率（株不动杆菌属细菌的耐药率（%）除头孢哌酮除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%鲍曼不动杆菌感染抗菌治疗的主流方案鲍曼不动杆菌感染抗菌治疗的主流方案鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案应综合鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点作用特点鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择非多重耐药鲍曼不动杆菌感染可根据药敏结果选用-内酰胺类抗生素等抗菌药物MDR-ABMDR-AB感染根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等XDR-ABXDR-AB感染国内目前较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦多西环素（静滴）/米诺环素（口服）中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识亚胺培南和美罗培南对鲍曼不动杆菌的耐药率超过亚胺培南和美罗培南对鲍曼不动杆菌的耐药率超过50%,50%,不适不适合用于可疑不动杆菌感染的经验性单药治疗合用于可疑不动杆菌感染的经验性单药治疗除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素和替加环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%卫生部抗菌药物临床应用管理办法中指出，对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用 中国感染与化疗杂志 2011，11（5）：321-329卫生部2012年抗菌药物临床应用管理办法2010年14家医院5523株鲍曼不动杆菌的耐药率碳青霉烯的使用与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的使用与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的耐药率增加相关碳青霉烯的耐药率增加相关耐药率（%）年年DDDs/1000 患者天Cao J,et al.J Clin Pharmacol.2012 Feb 2.Epub ahead of print相关性分析：我国一项研究证实，亚胺培南、美罗培南和总的碳青霉烯应用于鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药正相关(r=0.818,P=0.007;r=0.817,P=0.007;r=0.827,P=0.006).细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制包括外膜孔蛋白的丢失，外排泵的激细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制包括外膜孔蛋白的丢失，外排泵的激活、青霉素结合蛋白的改变，而最重要的是活、青霉素结合蛋白的改变，而最重要的是碳青霉烯酶的产生碳青霉烯酶的产生D类类-内酰胺酶是鲍曼不动杆菌最重要的碳青霉烯酶，在鲍曼不动杆菌中报内酰胺酶是鲍曼不动杆菌最重要的碳青霉烯酶，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是道的主要是OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58等等OXA-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的基因组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的基因细菌对碳青霉烯类耐药的最重要机制是产生碳青霉烯酶细菌对碳青霉烯类耐药的最重要机制是产生碳青霉烯酶周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.宋晓萍等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶基因型研究.国际检验医学杂志,2012；33(10):1191-1192.鲍曼不动杆菌菌株鲍曼不动杆菌菌株（n=65）对亚胺培南耐药菌株（n=24）检出OXA-23基因（n=21,87.5%）对亚胺培南耐药菌株OXA-23基因未检测出OXA-24、OXA-58基因我国我国CRAB流行株中，携带流行株中，携带blaOXA-23型碳青霉烯酶基因型碳青霉烯酶基因的比例接近的比例接近94.2%周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.Zhou H,et al.J Clin Microbiol.2007 Dec;45(12):4054-7.对国内6省市分离的亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌342株，应用PCR及克隆测序分析碳青霉烯酶基因 碳青霉烯基因检测百分比(%)322株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌检测到blaOXA-23型碳青霉烯酶基因，该酶是介导我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药最主要的基因型所有342株菌株菌检测到blaOXA-51组基因，证实该基因为鲍曼不动杆菌天然携带，可以作为鲍曼不动杆菌鉴定亚胺培南联合舒巴坦对产亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶酶CRAB无协同作用无协同作用Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No.4 July 2011 亚胺培南+舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效，尚缺乏很好临床研究证实 Lancet Infect Dis 2008;8:75162碳青霉烯碳青霉烯+舒巴坦疗效缺乏临床研究证实舒巴坦疗效缺乏临床研究证实浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院头孢哌酮和舒巴坦对不动杆头孢哌酮和舒巴坦对不动杆菌均有抗菌活性菌均有抗菌活性结合位点模式图从分子机理上解释，头孢哌酮与细胞膜表面的PBP1、PBP3结合，舒巴坦与PBP2结合 PBP1PBP2PBP3头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦的抗耐药机制舒巴坦的抗耐药机制针对孔蛋白针对孔蛋白(Opr)缺失缺失头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌3种外膜通道蛋白，对抗细菌耐药JCM 25(9):1725-1729头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用舒巴坦有明显协同作用头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环舒巴坦联合米诺环素对素对MDRAb的抑菌率高的抑菌率高百分比(%)中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-1433头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性具有协同和相加的作用评价头孢哌酮舒巴坦与米诺环素联合用药，对110株临床分离的多药耐药鲍氏不动杆菌的体外抗菌效应。采用棋盘法设计，琼脂稀释法测定不同浓度组合的抗菌药物对110株临床分离的多药耐药鲍氏不动杆菌最低抑菌浓度，并计算部分抑菌浓度(FIC)指数判定联合效应。结果显示头孢哌酮舒巴坦与米诺环素联用后，其MICs显著降低，FIC指数分布：FIC0.5占53，0.5FIc1占39，12为0 以头孢哌酮以头孢哌酮/舒巴坦为主的联合治舒巴坦为主的联合治疗方案（联合米诺环素）疗方案（联合米诺环素）对对MDR-Ab所致感染具有明确的所致感染具有明确的临床疗效临床疗效耐药率（%）百分比（%）一项前瞻、单中心研究，对ICU的99例的MDR-Ab感染的患者进行评估，77例一线应用头咆哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗。疗程13.54.7(825)天。最终疗效评价痊愈26例，显效43例，进步23例，无效7例。但过程中16例调整初始治疗方案，临床总有效率69.7%(69/99)，细菌清除率为49.5%(49/99)石岩等.多药耐药鲍曼不动杆菌感染的重症患者的抗菌治疗及疗效评估.Pseudomonas aeruginosa Infections铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌院内重要条院内重要条件致病菌！件致病菌！HAP流调：分离率前两位均的是非发酵菌流调：分离率前两位均的是非发酵菌本研究本研究82株铜绿假单胞菌的抗生素耐药率株铜绿假单胞菌的抗生素耐药率2010年年14家医院家医院5080株株铜绿铜绿假假单单胞菌耐胞菌耐药药率（率（%）铜绿假单胞菌感染：治疗原则铜绿假单胞菌感染：治疗原则首先区别定植和感染首先区别定植和感染铜绿假单胞菌感染单药铜绿假单胞菌感染单药/联合治疗的争论还没联合治疗的争论还没有结束有结束缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验下列情况下考虑联合治疗下列情况下考虑联合治疗铜绿假单胞菌肺炎合并菌血症铜绿假单胞菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后明确后再考虑是否停用一种药物再考虑是否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素权衡利弊，使用多粘菌素铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染经验治疗可选经验治疗可选 头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦（舒巴坦（3gq8h3gq8h或者或者3gqh3gqh）哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 美罗培南美罗培南 亚胺培南亚胺培南 比阿培南比阿培南 环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星目标治疗目标治疗 结合体外药敏结果结合体外药敏结果舒普深推荐舒普深推荐3g/q8h或或3g/q6h 的理由的理由1.多重耐药菌多重耐药菌细菌非新问题细菌非新问题2.耐药耐药-临床永恒主题临床永恒主题3.合理用药很重要合理用药很重要 小小 结结Thank you