药理学第47章.pptx

1第四十七章第四十七章Antineoplastic Drugs 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药主要内容主要内容1.1.恶性肿瘤的发生发展及生理特点2.2.抗肿瘤药物分类和作用机制3.3.细胞毒类抗肿瘤药4.4.非细胞毒类抗肿瘤药第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n一、肿瘤（Tumor）与癌症(Cancer）癌癌症症，亦亦称称恶恶性性肿肿瘤瘤（Malignant Malignant neoplasmneoplasm），由由控控制制细胞生长细胞生长增殖增殖机制失常而引起的机制失常而引起的疾病疾病肿肿瘤瘤组组织织在在细细胞胞形形态态、组组织织结结构构、代代谢谢生生长长过过程程中中都都与其发源的正常组织有差异与其发源的正常组织有差异3第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n癌细胞的特点1.1.无无限限制制、无无止止境境地地增增生生，使使患患者者体体内内的的营营养养物物质质被被大大量消耗量消耗；2.2.释放释放出多种毒素，使人体产生一系列症状出多种毒素，使人体产生一系列症状；3.3.可可转转移移到到全全身身各各处处生生长长繁繁殖殖，导导致致人人体体消消瘦瘦、无无力力、贫血、食欲不振、发热以及严重的贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损脏器功能受损4第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤5转移、扩散转移、扩散生长限制生长限制第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n黑色素瘤肺转移6第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤7外层：增殖细胞外层：增殖细胞中间：静止细胞中间：静止细胞内核：坏死内核：坏死oror肿瘤肿瘤干细胞干细胞第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n二、恶性肿瘤的临床分期pp恶恶性性肿肿瘤瘤的的分分期期对对临临床床治治疗疗方方案案的的选选择择和和疾疾病病后后果果的估计有一定的参考的估计有一定的参考价值价值pp临临床床多多采采用用既既能能反反映映肿肿瘤瘤的的局局部部变变化化又又能能反反映映患患者者的全身情况的早、中、晚三期分期法的全身情况的早、中、晚三期分期法8第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤全身一般情况良好，基本能胜任正常活动。肿瘤局限于全身一般情况良好，基本能胜任正常活动。肿瘤局限于患病器官的某部分或与周围组织有轻微粘连，可有区域患病器官的某部分或与周围组织有轻微粘连，可有区域淋巴结转移淋巴结转移全身一般情况较差，尚可生活自理。肿瘤生长已超出全身一般情况较差，尚可生活自理。肿瘤生长已超出患病器官，临近组织器官有不同程度的侵犯，并可有患病器官，临近组织器官有不同程度的侵犯，并可有区域以外的淋巴结受累，但尚未形成远处转移区域以外的淋巴结受累，但尚未形成远处转移晚期全身情况明显衰弱或出现进行性消瘦，衰竭状态晚期全身情况明显衰弱或出现进行性消瘦，衰竭状态（恶病质），生活不能自理。肿瘤生长超出中期范围或（恶病质），生活不能自理。肿瘤生长超出中期范围或已有远处转移已有远处转移9早期早期中期中期晚期晚期第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤10年龄年龄环境环境精神精神饮食饮食空气、水污染空气、水污染职业接触职业接触药物药物不良生活习惯不良生活习惯亚硝基化合物亚硝基化合物高脂肪高脂肪高浓度酒精高浓度酒精激素、添加剂等激素、添加剂等影响影响因素因素自由基自由基蛋白质蛋白质变性变性基因突变基因突变夺取电子夺取电子繁殖复制繁殖复制n n三、发生机制/影响因素第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n四、治疗方式11 手术手术 放疗放疗 化疗化疗 免疫治疗免疫治疗 中医治疗中医治疗药物治疗药物治疗毒性反应毒性反应产生耐药性产生耐药性第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n五、耐药性pp天然耐药性天然耐药性/获得性耐药获得性耐药 pp多多药药耐耐药药性性（MDR):MDR):肿肿瘤瘤细细胞胞接接触触一一种种抗抗肿肿瘤瘤药药物物后后产产生生了了对对多多种种结结构构不不同同、作作用用机机制制各各异异的的其其他抗肿瘤药物的耐药性他抗肿瘤药物的耐药性ppP-P-糖糖蛋蛋白白（P-gpP-gp）：170KD170KD 跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，能能量量依依赖性赖性“药物排出泵药物排出泵”，将细胞，将细胞内药物泵出细胞内药物泵出细胞外外12第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n一、分类n n1、根据药物化学结构和来源a)a)烷化剂烷化剂b)b)抗代谢物抗代谢物c)c)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素d)d)抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 e)e)杂类（铂类配合物和酶等）杂类（铂类配合物和酶等）13第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n一、分类n n2、根据抗肿瘤作用的生化机制a)a)干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物b)b)直接直接影响影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物c)c)干扰干扰转录过程和阻止转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物d)d)干扰干扰蛋白质合成与功能的药物蛋白质合成与功能的药物14第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n一、分类n n3、根据药物作用的周期或时相特异性a)a)细细胞胞周周期期非非特特异异性性药药物物（如如烷烷化化剂剂、抗抗肿肿瘤瘤抗抗生生素及铂类配合物等素及铂类配合物等）b)b)细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物（如如抗抗代代谢谢药药物物、长长春春碱碱类类药物等）药物等）15n n二、细胞增殖周期动力学161232001年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学或医学奖：或医学奖：1.Leland Hartwell(1939-,USA);2.Paul Nurse(1949-,UK);3.Timothy Hunt(1943-,UK)生长比率（生长比率（growth fractiongrowth fraction，GFGF）肿瘤增殖细胞群肿瘤增殖细胞群/全部肿瘤全部肿瘤 细胞群细胞群 启动器（启动器（startstart）检验点检验点（check pointcheck point）第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制17第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制无增殖能力细胞静止期G0细胞死亡增殖细胞群（肿瘤增大）静止细胞群（复发根源）细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n三、作用机制n n1 1、细胞生物学、细胞生物学角度角度 肿肿瘤瘤细细胞胞的的共共同同特特点点：增增殖殖基基因因被被开开启启或或激激活活，分化基因被关闭或抑制分化基因被关闭或抑制 无限无限增殖状态增殖状态 18机制：机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n三、作用机制n n2 2、生物化学角度、生物化学角度 干扰干扰核酸生物合成核酸生物合成 直接直接影响影响DNADNA结构与功能结构与功能 干扰干扰转录过程和阻止转录过程和阻止RNARNA合成合成 干扰干扰蛋白质合成与功能蛋白质合成与功能 调节调节激素平衡激素平衡 n n 19n n一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）化化学学结结构构与与核核酸酸代代谢谢必必须须物物质质叶叶酸酸、嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶相似相似特异性干扰核酸代谢，阻止细胞分裂和繁殖特异性干扰核酸代谢，阻止细胞分裂和繁殖作用于作用于S S期期1.1.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶甲氨蝶呤呤2.2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟氟尿嘧啶尿嘧啶3.3.嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤4.4.核苷酸核苷酸还原酶抑制剂还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲5.5.DNADNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷20第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药21a)通过抗代谢物而起作用，干扰DNA的合成b)静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在4小时内从血中消失c)被转换成核苷酸后被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取d)约20%以原型从尿排泄，其余大部分在肝中代谢氟尿嘧啶氟尿嘧啶n n二、影响DNA结构与功能的药物 n n DNA DNA交联剂交联剂n n 氮氮芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂n n 破坏破坏DNADNA的铂类配合物如顺的铂类配合物如顺铂、卡铂铂、卡铂n n 破坏破坏DNADNA的抗生素的抗生素 n n 丝裂霉素丝裂霉素和博莱霉素和博莱霉素n n 拓扑拓扑异构酶抑制剂异构酶抑制剂 n n 喜喜树碱类和鬼臼毒素衍生物树碱类和鬼臼毒素衍生物22第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药23第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n顺铂a)a)口口服服无无效效，静静脉脉注注射射在在肝肝、肾肾、大大小小肠肠及及皮皮肤肤中中分分布布最多最多b)b)18241824小时后肾内积蓄最多，小时后肾内积蓄最多，而脑组织中最少而脑组织中最少c)c)在在血血浆浆中中消消失失迅迅速速，开开始始半半衰衰期期为为25492549分分钟钟，分分布布后血浆半衰期为后血浆半衰期为55735573小时小时d)d)排排泄泄较较慢慢，1 1日日内内尿尿中中排排出出19%34%19%34%，4 4日日内内尿尿中中仅仅排排出出25%4425%44%第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药24Csplatin第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n卡铂a)a)第第二二代代铂铂类类化化合合物物，但但肾肾毒毒性性、耳耳毒毒性性、神神经经毒毒性性明明显低于顺铂显低于顺铂b)b)口服无效，口服无效，在初始相，在初始相，大多数游离铂大多数游离铂n n以以原形存在，原形存在，血浆半衰期血浆半衰期是是2424小时小时a)a)主要主要从尿中排出，从尿中排出，2424小时内小时内经肾小球过滤排泄经肾小球过滤排泄b)b)广广谱谱抗抗肿肿瘤瘤药药，可可用用于于非非小小细细胞胞肺肺癌癌、膀膀胱胱癌癌、子子宫宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌等等25第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n博莱霉素a)a)与与铁铁的的复复合合物物嵌嵌入入DNADNA，引引起起DNADNA单单链链和和双双链链断裂断裂b)b)口服口服无效，需无效，需经肌内或经肌内或静脉注射静脉注射c)c)本品是从轮枝本品是从轮枝链霉菌提取链霉菌提取的的，n n我国我国从放线菌的从放线菌的7272号分离号分离出出n n同样同样的抗生素的抗生素2627西藏鬼西藏鬼臼臼第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药喜树（珙桐科乔木喜树（珙桐科乔木）第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n喜树碱（CPT）/羟基喜树碱（HCPT）n n1 1、对、对消化系统的影响：主要表现为恶心、食欲消化系统的影响：主要表现为恶心、食欲减退减退n n2 2、对造血系统的影响、对造血系统的影响：白细胞有：白细胞有一定程度一定程度下降下降n n3 3、对泌尿系统的对泌尿系统的影响：有少数病例出现尿急影响：有少数病例出现尿急、血尿、血尿n n4 4、其它反应：有少数病例出现脱发，停药后可逐渐、其它反应：有少数病例出现脱发，停药后可逐渐恢复恢复28n n三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物n n 放线菌素放线菌素D D n n 多柔比星多柔比星 n n 柔红霉素柔红霉素 29共共性性:药药物物可可嵌嵌入入DNADNA碱碱基基对对之之间间，干干扰扰转转录录过过程程，阻阻止止mRNAmRNA的的合合成，属于成，属于DNADNA嵌入剂。嵌入剂。第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n多柔比星n n该该品品抗抗瘤瘤谱谱较较广广，适适用用于于急急性性白白血血病病、恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、神神经经母细胞瘤、肝癌母细胞瘤、肝癌等。等。30第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药31n n四、抑制蛋白质合成与功能的药物n n 微管蛋白微管蛋白活性抑制剂活性抑制剂:n n 长春长春碱碱类类/紫杉紫杉醇醇类类n n 干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物:三三尖杉生物碱类尖杉生物碱类n n 影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物:L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 共共性性:药药物物可可干干扰扰微微管管蛋蛋白白聚聚合合功功能能、干干扰扰核核蛋蛋白白体体的的功功能能或或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n夹竹桃科长春花32长春碱长春碱长春新碱长春新碱第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n长春碱a)a)主主要要抑抑制制微微管管蛋蛋白白聚聚合合，妨妨碍碍纺纺锤锤体体微微管管的的形形成成，使核分裂停止于使核分裂停止于中期中期b)b)可可引起核崩溃、呈空泡状式引起核崩溃、呈空泡状式固缩固缩c)c)干扰干扰细胞膜对氨基酸的运转细胞膜对氨基酸的运转，抑制蛋白合成；，抑制蛋白合成；d)d)抑制抑制RNARNA的合成，将细胞杀灭于的合成，将细胞杀灭于GlGl期期33第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n紫杉醇n n保持保持微管蛋白稳定微管蛋白稳定,抑制有丝分裂抑制有丝分裂34第四节第四节 非细胞毒类抗肿瘤药非细胞毒类抗肿瘤药 35n n调节体内激素平衡药物 n n 补充补充或拮抗或拮抗调节平衡调节平衡 n n 糖皮质激素糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 n n 雌激素雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌前列腺癌、绝经期乳腺癌 n n 雄激素雄激素：晚期乳腺癌晚期乳腺癌 n n 他莫昔芬他莫昔芬(选择性雌激素受体调节药选择性雌激素受体调节药)：乳腺癌乳腺癌第五节第五节 药理学原则和毒性反应药理学原则和毒性反应36n n一、用药原则药物药物肿瘤肿瘤宿主宿主影响因素影响因素1 1、细胞增殖动力学、细胞增殖动力学2 2、药物作用机制、药物作用机制3 3、药物毒性、药物毒性4 4、药物抗瘤谱、药物抗瘤谱5 5、药物用药剂量、药物用药剂量6 6、小剂量长期化疗、小剂量长期化疗第五节第五节 药理学原则和毒性反应药理学原则和毒性反应37uu招招募募作作用用（recruitmentrecruitment）：细细胞胞周周期期非非特特异异和和特特异异性性药药物物贯贯续续应应用用，使使更更多多GG0 0期期细细胞胞进进入入增增殖殖周周期期n n1 1、增增长长缓缓慢慢，非非特特异异性性药药物物，杀杀死死增增殖殖期期，肿肿瘤瘤缩缩小小，GG0 0期进入增殖，特异性药物期进入增殖，特异性药物n n2 2、增增长长快快速速，特特异异性性药药物物，杀杀死死增增殖殖期期，再再用用非非特特异异性性药物，杀死各时相细胞药物，杀死各时相细胞uu同同步步化化作作用用（synchronizationsynchronization）：特特异异性性药药物物使使肿肿瘤细胞瘤细胞同步滞留同步滞留于某一时相于某一时相第五节第五节 药理学原则和毒性反应药理学原则和毒性反应38n n二、毒性反应近期毒性近期毒性远期毒性远期毒性骨髓抑制骨髓抑制消化道反应消化道反应脱发脱发共有毒性共有毒性特有毒性特有毒性心脏毒性：多柔比星心脏毒性：多柔比星呼吸系统毒性：甲氨蝶呤呼吸系统毒性：甲氨蝶呤肝脏毒性：放线菌素肝脏毒性：放线菌素D D肾肾/神经毒性：顺铂，长春碱神经毒性：顺铂，长春碱过敏过敏/组织坏死组织坏死第二原发肿瘤第二原发肿瘤不育和致畸不育和致畸第五节第五节 药理学原则和毒性反应药理学原则和毒性反应3940第四十八章第四十八章影响免疫功能的药影响免疫功能的药第一节第一节 免疫应答和免疫病理反应免疫应答和免疫病理反应41n n一、免疫应答n n机机体体免免疫疫系系统统在在抗抗原原刺刺激激下下所所发发生生的的一一系系列列变变化化称为免疫应答反应称为免疫应答反应免疫反应的基本过程和药物作用环节免疫反应的基本过程和药物作用环节 感应期增殖分化期效应期第一节第一节 免疫应答和免疫病理反应免疫应答和免疫病理反应42n n二、免疫病理反应正正常常的的免免疫疫应应答答反反应应在在抗抗感感染染、抗抗肿肿瘤瘤及及抗抗器器官官移移植植排斥方面具有重要意义排斥方面具有重要意义。但但当当机机体体免免疫疫功功能能异异常常时时，可可出出现现免免疫疫病病理理反反应应，包包括括变变态态反反应应（过过敏敏反反应应）、自自身身免免疫疫性性疾疾病病、免免疫疫缺缺陷病陷病和和免疫增殖免疫增殖病病表表现现：机机体体的的免免疫疫功功能能低低下下/过过度度增增强强;严严重重时时可可导导致致机体死亡。机体死亡。第二节第二节 免疫抑制剂免疫抑制剂43 抑制IL-2生成及其活性的药物如他克莫司、环孢素 抑制细胞因子基因表达的药物如皮质激素 抑制嘌呤或嘧啶合成的药物如硫唑嘌呤等 阻断T细胞表面信号分子如单克隆抗体等主要分类主要分类第二节第二节 免疫抑制剂免疫抑制剂44n n单克隆抗体n n由由单单一一B B细细胞胞克克隆隆产产生生的的高高度度均均一一、仅仅针针对对某某一一特特定定抗抗原表位的抗体，称为单克隆抗体原表位的抗体，称为单克隆抗体。第三节第三节 免疫增强剂免疫增强剂45n n主要分类 提高提高巨噬细胞吞噬功能的药物如巨噬细胞吞噬功能的药物如卡介苗卡介苗 提提高高细细胞胞免免疫疫功功能能的的药药物物如如左左旋旋咪咪唑唑、转转移移因因子子及及 n n 其它其它免疫核糖核酸、免疫核糖核酸、胸腺素胸腺素 提高提高体液免疫功能的药物如体液免疫功能的药物如丙种球蛋白丙种球蛋白第三节第三节 免疫增强剂免疫增强剂46n n免疫佐剂n n 与与抗抗原原一一起起或或预预先先注注入入机机体体时时可可有有效效增增强强免免疫疫应应答答的强度或改变免疫应答的类型的非特异性免疫增强剂的强度或改变免疫应答的类型的非特异性免疫增强剂n n干扰素n n 干干扰扰素素具具有有抗抗病病毒毒、抗抗肿肿瘤瘤和和免免疫疫调调节节作作用用。对对感感冒冒、乙乙型型肝肝炎炎、带带状状疱疱疹疹和和腺腺病病毒毒性性角角膜膜炎炎等等感感染染有有预防作用。预防作用。第三节第三节 免疫增强剂免疫增强剂47第三节第三节 免疫增强剂免疫增强剂48第三节第三节 免疫增强剂免疫增强剂4950第四十九章第四十九章基因治疗基因治疗第一节第一节 基因治疗的概念基因治疗的概念n n基因治疗（gene therapy）51改变人活细胞遗传物质的一种医学治疗方法改变人活细胞遗传物质的一种医学治疗方法在在基基因因水水平平上上将将正正常常有有功功能能的的基基因因或或其其它它基基因因通通过过基基因因转转移移方方式式导导入入到到患患者者体体内内，并并使使之之表表达达功功能能正正常常的的基基因因，或或表表达达患患者者原原来来不不存存在在或或表表达达很很低低的的外外源源基基因因，从从而获得防治疾病的效果。而获得防治疾病的效果。第二节第二节 基因治疗策略基因治疗策略52n n基因修正/基因置换n n基因增强/基因失活将将缺缺陷陷基基因因的的异异常常序序列列进进行行矫矫正正，对对缺缺陷陷基基因因精精确确地地原位原位修复修复，不涉及基因组的其他任何改变，不涉及基因组的其他任何改变。同同源源重重组组即即基基因因打打靶靶技技术术将将外外源源正正常常的的基基因因在在特特定定的的部位进行重组，从而使缺陷基因在原位特异性修复部位进行重组，从而使缺陷基因在原位特异性修复不去除异常基因，而通过不去除异常基因，而通过导入外源基因导入外源基因使其表达正常使其表达正常产物，从而补偿缺陷基因等的产物，从而补偿缺陷基因等的功能功能或或特异封闭某些基因的特异封闭某些基因的翻译或转录翻译或转录，以达到抑制某些，以达到抑制某些异常基因表达异常基因表达第二节第二节 基因治疗策略基因治疗策略n n给药途径53exvivoinvivo将将含含外外源源基基因因的的载载体体在在体体外外导导入入人人体体自自身身或或异异体体细细胞胞（或或异异种种细细胞胞），经经体体外外细细胞胞扩扩增增后后，输输回人体回人体将将外外源源基基因因装装配配于于特特定定的的真真核核细细胞胞表表达达载载体体，直直接接导导入入体体内内。载载体体可可以以是是病病毒毒型型或或非非病病毒毒性性，甚甚至至是是裸裸DNADNA第三节第三节 基因治疗的应用基因治疗的应用54遗传病遗传病基因治疗基因治疗恶性肿瘤恶性肿瘤基因治疗基因治疗其他疾病其他疾病基因治疗基因治疗免疫性免疫性基因治疗基因治疗病因性病因性基因治疗基因治疗溶瘤腺病毒溶瘤腺病毒基因治疗基因治疗自杀基因疗法自杀基因疗法第三节第三节 基因治疗的应用基因治疗的应用55