自噬与肿瘤.pptx

自噬与肿瘤12 3自噬的介绍自噬作用自噬的过程分步自噬与肿瘤双重性目录CONTENTS自噬自噬（autophagy）1-1自噬的定义自噬自噬（autophagy）溶酶体对胞质中的大分子物质溶酶体对胞质中的大分子物质（如蛋白质、（如蛋白质、RNA、过量储备的糖原等）和、过量储备的糖原等）和一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）等等自身结构的吞噬降解自身结构的吞噬降解，是细胞内物质的，是细胞内物质的再循再循环系统环系统（recycling system）自噬体（自噬体（autophagosomen）细胞细胞内衰老的细胞器内衰老的细胞器等被双层等被双层膜包裹而成的小体膜包裹而成的小体1-2自噬的目的清除降解清除降解受损的细胞受损的细胞结构结构衰老细胞器衰老细胞器不再需要的生物大分子等不再需要的生物大分子等12物质再循环物质再循环细胞内细胞器的构建细胞内细胞器的构建提供原料提供原料1-3酶系统的更新旧细胞器的清除参与细胞发育自噬性死亡应激反应应激反应应激反应 在细胞在细胞饥饿，代谢能量饥饿，代谢能量不足状态不足状态下，通下，通过过分解细胞内的分解细胞内的一些对于细胞生一些对于细胞生存存并非必需并非必需的的生生物大分子，为物大分子，为细细胞的生命活动提胞的生命活动提供营养和供营养和能量，能量，维持自我稳态和维持自我稳态和生存。生存。自噬的意义自噬性死自噬性死亡亡 过度上调的自噬作用也可引起细胞死亡，即“自噬性细胞死亡”，也称为 型程序化细胞死亡。自噬作用机制目前尚不完全明了，可能与细胞代谢失衡、消耗过度关意义1-4巨自巨自噬噬分子分子伴伴侣介介导自噬自噬微自微自噬噬自噬的分类1-4巨巨自自噬噬macromacroautopautophagyhagy微自微自噬噬介介导自自噬噬自噬的分类l是最主要的自噬形式是最主要的自噬形式 ，它，它包含以下包含以下过过程：程：细胞质细胞质中产生一中产生一 C C形双层膜形双层膜结构，结构，两端两端延伸最后形成一空延伸最后形成一空泡泡 部分部分细胞质和细胞器被细胞质和细胞器被 裹入空泡裹入空泡中，中，形成形成自噬小自噬小体体1-4巨自巨自噬噬微自微自噬噬microautopmicroautophagyhagy介介导自自噬噬l溶酶体膜直接内陷细胞质中的溶酶体膜直接内陷细胞质中的成分，形成成分，形成一个内在的囊一个内在的囊泡。泡。l微微自噬与巨自噬的自噬与巨自噬的区别区别 巨自噬的胞质巨自噬的胞质成份是直接被溶成份是直接被溶酶体包裹酶体包裹的，没有形成的，没有形成自噬小体自噬小体的过程的过程 。自噬的分类1-4巨自巨自噬噬微自微自噬噬分子分子伴伴侣介介导自噬自噬l分子伴侣介导的分子伴侣介导的自噬自噬 (chaperon2mediated autophagy(chaperon2mediated autophagy，CMACMA):):与前两者与前两者不同，没有不同，没有形成膜形成膜性结构的性结构的过程过程 ，而是，而是具有特殊基具有特殊基序的胞质蛋白被分子伴侣识别序的胞质蛋白被分子伴侣识别后，后，与溶酶体膜上的特殊受体与溶酶体膜上的特殊受体 溶酶体相关膜蛋白溶酶体相关膜蛋白(lysosomal2associated membrane(lysosomal2associated membrane protein protein，LAMPLAMP)2A 2A 型相型相结合，结合，从而从而进入溶酶体被进入溶酶体被降解。降解。自噬的分类自噬的过程自噬的过程2-1自噬的过程启启动动阶阶段段延延长长阶阶段段成成熟熟阶阶段段2-1启启动动阶阶段段l自噬小泡膜开始形成自噬小泡膜开始形成 ，参与，参与自自噬信号转导噬信号转导自噬的过程l启动阶段的关键分子是启动阶段的关键分子是 Tor/m TorTor/m Tor激酶激酶 ，它它是一种丝氨酸是一种丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 ，可以，可以感受细感受细胞内氨基酸和胞内氨基酸和 ATP ATP 的数量从而控制细胞的的数量从而控制细胞的自噬活性自噬活性 ，被，被称为自噬作用的门控分子称为自噬作用的门控分子 (gate2keeper)(gate2keeper)lTor/mTor Tor/mTor 激酶是抗真菌药物雷帕霉素激酶是抗真菌药物雷帕霉素 (Rapamycin)(Rapamycin)的靶向的靶向分子，在分子，在哺乳动物和酵哺乳动物和酵母细胞中都观察母细胞中都观察到，到，Rapamycin Rapamycin 可以抑制可以抑制 Tor/mTor Tor/mTor 激酶的激酶的活性，抑制自噬作用活性，抑制自噬作用 2-1延延长长阶阶段段自噬的过程l自噬小泡膜自噬小泡膜弯曲、延伸，形成吞噬体弯曲、延伸，形成吞噬体膜以膜以包裹包裹吞噬的成分吞噬的成分 l泛素样结合系统泛素样结合系统 参与参与自噬小泡膜的延伸自噬小泡膜的延伸1 1）Apg12/Apg5Apg12/Apg5系统，包含系统，包含Apg12Apg12、Apg5Apg5、Apg7Apg7、Apg10Apg10 以及以及Apg16Apg16等等2 2）包含）包含Apg8Apg8及其靶向分子磷脂酰乙醇胺及其靶向分子磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine(phosphatidylethanolamine，PE)PE)2-1延延长长阶阶段段自噬的过程l泛素样结合系统泛素样结合系统 参与参与自噬小泡膜的延伸自噬小泡膜的延伸2-1成成熟熟阶阶段段自噬的过程l涉及晚期内涵体与溶酶体的融合及自噬体涉及晚期内涵体与溶酶体的融合及自噬体的降解的降解。l自噬后期，自噬体自噬后期，自噬体的体积和数量都有所的体积和数量都有所增增加，其内加，其内常充满髓磷脂或常充满髓磷脂或液体，胞质液体，胞质中可中可见灰白见灰白成分，少数成分，少数可见核固缩可见核固缩。自噬与肿瘤双重性双重性双重性3-115%20%25%45%60%75%100%自噬与肿瘤双重性促进抑制3-1自噬对肿瘤的保护作用l在多数情况在多数情况下，自噬作用下，自噬作用可以促进肿瘤细胞的生存可以促进肿瘤细胞的生存并维持并维持其活性其活性l实体肿瘤微环境的共同特点实体肿瘤微环境的共同特点就是就是存在着巨大的存在着巨大的代谢压力代谢压力 ，由于，由于血供不足所造成的血供不足所造成的营养、生长营养、生长因子、因子、氧供不足氧供不足等。肿瘤等。肿瘤细胞能够在这样艰难细胞能够在这样艰难的环境中的环境中生存生存并保持其并保持其活性，依靠活性，依靠的就是的就是自噬自噬作用作用3-1自噬对肿瘤的保护作用l自噬还可对抗化疗自噬还可对抗化疗药物药物，导致导致肿瘤细胞肿瘤细胞产生产生耐药耐药性性，这这表现出自噬对肿瘤的促进作用。有研究表现出自噬对肿瘤的促进作用。有研究证证实实，在在一些肿瘤细胞中使用抗癌药物和一些肿瘤细胞中使用抗癌药物和X X射线照射射线照射后后，自噬体自噬体的数量通常有所的数量通常有所增加增加，且且增加的程度增加的程度与肿瘤细胞的生存能力相关与肿瘤细胞的生存能力相关l在肿瘤细胞在肿瘤细胞中中，由于由于细胞的自噬作用受到多种因细胞的自噬作用受到多种因素所素所抑制抑制，从而从而使使DNADNA损伤损伤加速加速，导致导致细胞基细胞基因的完整性被因的完整性被破坏破坏，有害有害突变得以突变得以累积累积，最终最终导导致肿瘤的致肿瘤的发生发生，甚至甚至使肿瘤发生恶化。使肿瘤发生恶化。3-2自噬对肿瘤的抑制作用l正常生理状态正常生理状态下下，受损受损的细胞器所产生的活性的细胞器所产生的活性氧（氧（ROSROS）能对）能对DNADNA产生一定程度的产生一定程度的损伤损伤，从从而而破坏了细胞的正常结构功能和染色体的稳定破坏了细胞的正常结构功能和染色体的稳定并最终导致肿瘤并最终导致肿瘤；l自噬通过清理受损的自噬通过清理受损的细胞器细胞器，以以维持细胞正常维持细胞正常的结构功能和染色体稳定的结构功能和染色体稳定；l自噬可以抑制肿瘤的发生。自噬可以抑制肿瘤的发生。3-3促进抑制自噬作用与肿瘤治疗3-3自噬作用与肿瘤治疗p抑制自噬作用抑制自噬作用l肿瘤肿瘤细胞对能量缺失显得细胞对能量缺失显得特别特别敏感敏感l无论是传统的放疗、无论是传统的放疗、化疗，还是化疗，还是新近的血管新近的血管生长因子及其受体的阻断生长因子及其受体的阻断剂，目的剂，目的都是减少都是减少肿瘤细胞的能量肿瘤细胞的能量供应，使供应，使残余的肿瘤细胞在残余的肿瘤细胞在代谢压力下变得脆弱代谢压力下变得脆弱l如果同时抑制其自噬作用如果同时抑制其自噬作用 ，肿瘤，肿瘤细胞将无法细胞将无法应对代谢压力而发生坏死。应对代谢压力而发生坏死。这对于具有凋亡这对于具有凋亡缺陷的细胞来说尤其有效缺陷的细胞来说尤其有效 如：氯喹可以通过抑制溶酶体的酸化而阻如：氯喹可以通过抑制溶酶体的酸化而阻断断自噬作用自噬作用3-3自噬作用与肿瘤治疗p促进自噬作用促进自噬作用l由于自噬作用的缺失可以造成细胞由于自噬作用的缺失可以造成细胞突变突变的累积的累积 ，形成形成肿瘤甚至转移肿瘤甚至转移灶，可灶，可通过通过抑制抑制mTormTor等等促进自促进自噬作用噬作用，预防，预防肿瘤的发生肿瘤的发生发展，或发展，或使肿瘤在使肿瘤在过度过度的的自噬作用自噬作用下发生自噬性下发生自噬性死亡。死亡。l治疗与异常蛋白积聚有关的退行性疾病中取得治疗与异常蛋白积聚有关的退行性疾病中取得了一定的效果了一定的效果 l它莫西芬它莫西芬 (Tamoxifen)(Tamoxifen)可以可以提高提高MCF27MCF27乳腺乳腺癌细胞的自噬癌细胞的自噬水平，并且水平，并且促进肿瘤细胞的促进肿瘤细胞的死亡死亡3-3自噬作用与肿瘤治疗p自噬向凋亡转化自噬向凋亡转化l凋亡和自噬分别凋亡和自噬分别是是型程序化型程序化细胞死亡和细胞死亡和型型程序化细胞死亡程序化细胞死亡l有一些共同的调节有一些共同的调节因子，因子，信号转导信号转导途径包含途径包含一些共同的成分一些共同的成分 l许多肿瘤细胞许多肿瘤细胞都存在都存在凋亡凋亡缺陷缺陷，如，如Bcl2Bcl2的的过度过度表达，使得它们在表达，使得它们在代谢压力代谢压力下逃避下逃避了凋亡了凋亡作作用。故用。故可通过某种手段可通过某种手段 ，使，使具有或不具有具有或不具有凋凋亡缺陷亡缺陷的肿瘤细胞的肿瘤细胞丧失丧失自噬作用自噬作用，恢复，恢复到凋到凋亡性细胞亡性细胞死亡死亡3-4自噬作用与肿瘤治疗p自噬与肿瘤存在着双重关系自噬与肿瘤存在着双重关系 :对不同的对不同的细胞，自噬细胞，自噬的作用可能不同。的作用可能不同。相同的细胞在不同的外部因素作用相同的细胞在不同的外部因素作用时，自噬时，自噬的的作用可能作用可能不同。不同。在肿瘤发生发展的不同在肿瘤发生发展的不同阶段，自噬阶段，自噬的作用可能的作用可能不同。不同。肿瘤生长的早期阶段自噬肿瘤生长的早期阶段自噬增强，进入增强，进入发展发展阶段后基因突变阶段后基因突变积累，积累，自噬自噬活力活力降低。降低。对单个细胞和对整个肿瘤的阻滞作用可能对单个细胞和对整个肿瘤的阻滞作用可能不同。不同。自噬功能不全的细胞容易坏死自噬功能不全的细胞容易坏死 ，但是，但是坏死组织产坏死组织产生的细胞因子生的细胞因子 (包括部分生长因子包括部分生长因子)反而会促进肿反而会促进肿瘤生长瘤生长3-4自噬作用与肿瘤治疗 治治疗疗中中我我们们需需要要考考虑虑的的不不仅仅仅仅是是简简单单地地将将某某种种自自噬噬的的诱诱导导剂剂或或抑抑制制剂剂用用于于临临床床，而而应应当当在在尽尽量量消消除除自自噬噬对对于于肿肿瘤瘤的的诱诱导导作作用用的的前前提提下下，寻寻找找一一种种靶靶向向药药物物，发发挥挥自自噬噬对对肿肿瘤瘤的的抑抑制制作作用用。利利用用自自身身免免疫疫系系统统来来对对肿肿瘤瘤进进行行抑抑制制治治疗疗，从从而而避避免免由由于于放放疗疗，化化疗疗等等“无差别攻击无差别攻击”对人体造成的副作用。对人体造成的副作用。自噬与肿瘤THANKS FOR YOUR LISENTING