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我国糖尿病及治疗药物的研究进展
涪陵中医院--邹娇 邮编：400300

摘要：糖尿病是由各种致病因子（免疫功能紊乱、毒素等）作用于机体导致的胰岛功能减退或胰岛素抵抗，进而引起糖、蛋白质、脂肪等一系列的代谢紊乱综合征。在临床上主要表现为高血糖，多尿、多饮、多食但却消瘦的症状。由于糖尿病的本质是机体一系列代谢功能紊乱，因而在高血糖的同时，很多的并发症正逐渐成为重要的杀手。目前全球患病人数已达3. 5亿,其中90%以上为2型糖尿病,我国糖尿病患者总数为4000万,患病率达3. 31%。随着对糖尿病基础理论的深入研究,不断有新的药物研究成功、投入生产、应用临床。本文就关于糖尿病的流行情况、发病机理、免疫机制及治疗药物的研究做一概述，为我国糖尿病的防治提供一些理论支持。
关键词：流行情况；发病机理；免疫机制；治疗药物

前言
糖尿病是一种困扰全球的慢性疾病，在全世界目前已存在3.5亿糖尿病患者。肿瘤、心脑血管病、糖尿病已经成为世界上前三位严重危害人类的健康的慢性疾病[1]。糖尿病会对心、脑、肾、血管、神经、皮肤等具有严重危害的作用，且伴有并发症。据国内调查报告表明，在世界上糖尿病人的并发症发生地最早、最多、最严重的国家是中国，病人如有10年以上的糖尿病病程，78%以上的人都有不同程度的并发症[2]。本文就我国今年来关于糖尿病的流行情况、发病机理、免疫机制及治疗药物的研究做一综述。
一、我国糖尿病流行病学调查结果
我国有关糖尿病流行病学的调查始于上世纪70年代末、80年代初,当时在统一调查标准和完成上海市10万人口调查的基础上,全国糖尿病协作组完成了14省市的调查,1992 年、1996 年、1997 年和2000～2002 年又分别组织了全国性的糖尿病流行病学调查。其具体调查所得到的患病率和按照调查当时的人口标化率分别见表1[3]。需要指出的是:由于1997 年前后糖尿病诊断标准的不同,主要是诊断糖尿病的空腹血糖水平由≥718 mmol/ L 降低为≥7 mmol/ L ,因此,采用1997 年以前糖尿病诊断标准的患病率肯定要低于1997 年以后的调查。仅测空腹血糖所得到糖尿病患病率(如1996年、2000～2001 年的全国性调查)也要低于进行口服葡萄糖耐量试验所得到的患病率。糖尿病患病率与年龄的增长关系密切,年龄组的差别必然会引起患病率的差异。
我国幅员辽阔,城乡差别明显,糖尿病的患病率既与不同民族、不同个人的遗传背景有关,更与生活方式和经济水平以及城市化进程有关,因此,不同省市和地区的调查所得到的糖尿病患病率可有很大差别。总体上说,我国糖尿病患病率是城市高于农村,大城市高于小城市,男女性别的差异不大。我国的调查基本上都是在成人中进行,因此所反映的情况基本上是成人糖尿病患病率,即所谓的2型糖尿病的患病率。由于成人中也可以发生1 型糖尿病,但由于成人缓发的1型糖尿病发病率很低,故可忽略不计。我国糖尿病患者中95 %以上都是属于2型糖尿病[4]。

表1 近20 年几次大样本的中国糖尿病流行病学调查
时间(年) 区域范围
样本量及年龄
患病率（%）
标化率（%）
数量
年龄
男性
女性
平均
1979
14省
304 537
0～＞80
0.63
0.58
0.60
0.67
1994
19省
213 515
≥25
2.21
2.40
2.28
2.51
1995
11省
42 751
20～75
3.40
3.79
3.62
3.21
1997
12省
29 558
40～99
5.39
5.90
5.67
5.89
2000
10省
15 540
35～74
5.20
5.80
5.50
6.40
2002
31省
52 416
≥18
2.54
2.66
2.69
2.69

二、糖尿病病理学及发病机制研究
1、 糖尿病肾病的病理学及发病机制
糖尿病肾病是糖尿病的一种严重血管并发症，是一种能够引起糖尿病患者死亡的疾病。主要发病原因为肾小球系膜细胞增殖、肾小球基底膜增厚和肾小球硬化。在生理功能方面，表现为高滤过和高灌注状态，以及肾小球滤过屏障的变化。在遗传方面，遗传易感性及高血糖是糖尿病肾病发生的启动因素，它们之间的相互作用导致疾病发生与发展[5]。
2、糖尿病视网膜病变的病理学
视网膜病变是糖尿病常见的并发症之一，是由于代谢紊乱、内分泌失调以及血液系统障碍在视网膜上的反映，可以导致失明[6]。其主要发病机制包括以下三个方面：①细胞因子的影响，包括了VEGF和EGFR等；②蛋白质的非酶糖基化，其产物可以沉积在视网膜上，进而引起毛细血管凋亡；③糖化血红蛋白红细胞聚集速度越快，大量红细胞快速聚集，易使微小动脉形成血栓。

3、糖尿病病发心血管疾病的原因及治疗
心血管疾病是糖尿病常见的并发症和主要死亡原因，其影响因素包括高血压、肥胖、动脉粥样硬化、脂质代谢失常、微蛋白尿、内皮功能失常等等[7]。这些因素与糖尿病密切相连，治疗方法除了常规的心血管治疗外，更应该治疗糖尿病的相关症状，控制血糖、调整代谢，与心血管治疗协同起效。
4、糖尿病足的病理学
糖尿病足的发病原因有两种，缺血性糖尿病足以及神经性病变糖尿病足，前者主要是由于机体持续的高血糖和脂代谢障碍，使得血液的粘度增加，进而导致患者的下肢发生血管病变，包括管壁加厚、微循环减少，从而导致供血减少。神经性糖尿病足则是由于患者神经损伤导致，特别是运动神经的损伤会导致肌肉无力进而瘫痪，感觉神经损伤导致痛觉迟钝，二者并发的情况下，患者的下肢很容易受到严重的损伤进而感染，而患者全然不知情。

5、其他并发症
除了上述常见糖尿病病发症以外，还包括了认知功能障碍、骨质疏松，黄斑水肿，勃起功能障碍等，治疗这些并发性疾病，方法无外乎有效地控制血糖、控制血压，预防脑血管病的发生以及消除血管病变危险因素等[8]。糖尿病是一种机体代谢障碍而引发的疾病，其本身主要表现在血糖升高，但对患者伤害最大的，是糖尿病引起的并发症，目前的研究表明，糖尿病诱发的肾病、心血管疾病对患者影响最大，可以危及患者生命，同时，糖尿病足、视网膜病变以及勃起功能障碍、认识障碍等，也给患者及其家属带来巨大的烦恼[9]。分析上述并发症的原因，大多数与机体的代谢平衡有关，因而，从根本上控制血糖、纠正脂质代谢，就可以从源头上控制这些并发症，配合相应的预防和治疗方法，比如抗生素治疗、细胞因子以及对患者的护理等，就可以有效的治疗或预防各种糖尿病并发性疾病。
三、糖尿病免疫学研究
1、2型糖尿病与免疫耐受异常
目前认为，1型糖尿病(T1DM) 是一种在遗传基础上由环境因素触发的慢性自身免疫性疾病。免疫耐受是指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应状态，表现为再次接触同一种抗原时，不发生可查见的反应，是某些特定情况下由抗原诱导的一种负应答[10]。健康人血液中也存在一些抗胰岛素等自身抗原的抗体，但在正常状态下这些自身反应性T细胞在外周保持无活性，并在严格的调控下保持稳定状态。因此，免疫耐受的破坏被认为是T1DM 发病的关键因素之一。
2、2型糖尿病与天然免疫激活
2 型糖尿病(T2DM) 也叫成人发病型糖尿病，多在35 ～ 40 岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。世界卫生组织1999年的标准认为，T2DM以胰岛素抵抗(IR)为主伴胰岛素分泌不足，或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。多年来，有关T2DM的医疗、教学和科研都是围绕高血糖的糖毒性进行的，近年来又提出了脂毒性的概念。一些前瞻性研究发现，炎性标志物能预测T2DM及其相关代谢紊乱(即代谢综合征)发生，通过生活方式干预及药物控制T2DM患者血糖水平及相关代谢指标，发现全身炎性标志物水平也能显著改善，提示T2DM 与免疫、炎症反应密不可分。近年的研究认为，T2DM实质就是一种全身的、低度的、慢性的炎症状态。T2DM 亚临床炎症标志物主要包括急性期蛋白( 如C 反应蛋白、α1酸性糖蛋白、触珠蛋白等)、系统性的细胞因子( 如IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α等)及血管与内皮活化相关因子等[11]。近年的研究表明，T2DM存在的炎症反应与天然免疫系统的激活密不可分。
机体的免疫反应分为天然免疫和适应性免疫。天然免疫是机体的第一道防御系统，可对环境中的微生物及理化损伤作出反应，以维持机体稳态。天然免疫激活可引起T2DM的一些特征性改变，包括细胞因子诱导的胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损、毛细血管通透性增加、微蛋白尿、脂代谢紊乱等。临床上开展了大量的T2DM病人肾活检、皮肤活检、肌肉活检，结果各脏器中均发现多种免疫复合物沉积如免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、补体Clq、C3等，提示T2DM患者可能存在多器官的免疫损伤。研究发现，T2DM组较对照组补体C3、C4水平显著升高，其机制考虑与胰岛素抵抗及患者脂代谢异常有关。单纯糖尿病会导致补体C3 水平升高，刺激先天免疫系统产生免疫应答，引起炎性细胞释放包括C3在内的炎性因子。国外学者认为，胰岛素抵抗(IR)和胰岛素作用的相对不足是T2DM患者体内天然免疫的激活因素，并产生高细胞因子血症，这些细胞因子作为免疫反应的中介者和调节者，在胰岛β细胞损伤中起重要作用。
多种细胞因子参与IR的形成，如TNF-α导致RI的机制已被阐明：TNF-α 激活应激诱导的激酶原、c-Jun氨基端激酶(一种丝氨酸磷酸化激酶，可磷酸化信号蛋白包括胰岛素受体底物(IRS-1和IRS-2)，抑制胰岛素信号转导，与IRS-1、IRS-2 结合介导其降解。β细胞凋亡是T2DM 胰岛功能减退的主要原因，其中白细胞介素-1β(IL-1β)是关键的细胞因子，主要作用是诱导β细胞凋亡，从而导致β细胞功能衰竭[12]。总之，细胞因子作为免疫反应的中介者和调节者，在胰岛β细胞损伤中起重要作用。
四、糖尿病治疗药物研究
1、胰岛素(INS)
自从1921 年胰岛素被发现并应用于临床以来，胰岛素制剂的研究进展很快，开始的制剂常含有一些杂质，目前胰岛素的纯度也越来越高，近年来的一些新型胰岛素如单峰胰岛素、高纯度胰岛素、单组分胰岛素等纯度极高，使血糖控制更为理想，局部和全身不良反应更为减少[13]。临床上按其作用时间长短分为:短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素。
短效胰岛素目前供应的胰岛素制剂为中性( pH 7. 2～7. 4)透明溶液，无色无味，性质稳定，供皮下、肌内或静脉注射。用药后，起效快但作用时间短，皮下注射后30min 起效，作用高峰2～4h，维持5～8h，短效胰岛素是惟一能静脉注射的胰岛制剂，静脉注射能使血糖迅速下降，给药后20～30min 血糖降到最低点。
中效胰岛素为锌结晶胰岛素与硫酸鱼精蛋白中性混悬液，呈絮状或牛奶样。中效胰岛素只能皮下注射，用药后吸收缓慢，1h 后开始起作用，高峰6～12h，维持18～24h。长效胰岛素长效胰岛素与中效胰岛素成分相近，均为混悬液，呈絮状或牛奶样。长效胰岛素开始作用过慢( 用药后4～6h)，持续时间相当长(24～36h)，因而难以确定药物的合理剂量，其中甘精胰岛素是第一个真正的，理想的基础胰岛素类似物，甘精胰岛素的降糖效果可持续24h，无明显峰值出现，每天只需注射1 次，可较好地模拟正常基础胰岛素分泌
其他胰岛素制剂目前研制的胰岛素口服制剂或鼻腔喷雾剂等携带方便，通过经口腔黏膜吸收或经肺吸入，是一个很有前途的治疗途径，以及胰岛素样生长因子( IGF-1)，IGF-1 与INS 具有相似的结构，对INS治疗无效、严重INS抵抗者可应用IGF-1作为降糖药[14]。
2、磺酰脲类(SU)
对于多数2 型糖尿病患者，SU 及双胍类降糖药，是首选的降糖药物。SU 降糖药可刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，现已发展到第3代。第1代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲2 种。第2代SU降糖药常用的有:格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲[15]。第2代较第1 代作用强、不良反应小且症状轻微，其降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。第3代SU克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维持时间较第2 代药物短，导致低血糖的可能性减小。第3代以格列美脲和格列喹酮为代表。格列美脲效应可覆盖24h，是真正可以每天只服1 次的SU 药物。
3、双胍类(BG)
常用的双胍类降糖药有苯乙双胍、二甲双胍。二甲双胍是目前治疗2 型糖尿病的首选药物，特别对超体质量而伴有高胰岛素血症的患者疗效更好。二甲双胍的作用是拮抗高血糖，降低血糖，即使服用较大剂量，亦不会引起血糖过低，这是不同于SU的一大优点[16]。二甲双胍其降血糖作用主要是抑制肝糖原异生，增强糖酵解，增加周围组织对葡萄糖的利用，改善机体的胰岛素敏感性。
4、α-葡萄糖苷酶抑制剂(CIGE)
目前医学界已将CIGE 列为第3 类口服降糖药。此类药物对1、2 型糖尿病均适用。主要包括阿卡波糖、伏格利波糖和米格列醇。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶的有效抑制剂，其在小肠上部细胞刷状缘处竞争性与α-葡萄糖苷酶结合，能降低糖尿病患者的餐后血糖和糖化血红蛋白，减轻血糖波动。因不出现餐后高胰岛素血症，故应用拜糖平不易出现低血糖反应。主要不良反应有腹胀，偶有腹泻，但随时间延长，上述症状可减轻。伏格利波糖是与α-葡萄糖苷酶互相竞争而抑制其作用的药物。其特点是对小肠上皮细胞绒毛膜刷状缘上的双糖水解酶的抑制作用特别强，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用[17]。这点有别于另一种CIGE-阿卡波糖。米格列醇作用机制是对胰淀粉酶和α-葡萄糖酶具有高亲和力，干扰食物中的二糖和复合糖类的水解，延迟葡萄糖和其他单糖的吸收。
5、胰岛素释放促进剂
研究发现一些非磺酰脲类药物也有类似于磺酰脲类的作用机制促进胰岛素的分泌。瑞格列奈(诺和龙)系苯甲酸衍生物，是美国FDA于1998年首次批准的第1个进餐时服用的葡萄糖调节药，与SU不同的是它结合于胰岛β细胞膜上的不同位点而阻滞K + -ATP 通道最终促进胰岛素分泌[18]。瑞格列奈结构中含有一个手性碳原子，其S( + )构型比R(－)构型的活性大100 倍。其在体内起效快，维持时间短，发生低血糖的风险极小。那格列奈是氨基酸苯丙氨酸类衍生物，通过与磺酰脲类作用类似的机制促进胰岛素分泌。尽管这2 种药都是作用于胰腺的β 细胞，阻断钾通道，从而促进胰岛素的分泌，但两者的作用特性不一样。与瑞格列奈相比，那格列奈作用于β细胞更快，作用时间更短，且对环境葡萄糖浓度更敏感。更能在生理上控制餐时血糖，降低胰岛素水平和减少低血糖的发生率。
6、胰岛素增敏剂(IS)
2型糖尿病的主要原因是胰岛素抵抗，机体对胰岛素的正常反应性降低，造成β 细胞代偿性分泌增加。因此，降低血糖且不刺激胰岛素分泌而是通过增强靶组织对胰岛素敏感性的药物相继研制成功[19]。例如过氧化物酶体增殖活化受体的激动剂例如噻唑烷二酮衍生物，能改善国际标准化比值( INR)，纠正糖及脂质代谢异常，其中包括罗格列酮、吡格列酮等。
7、醛糖还原酶抑制剂(ARIS)
糖尿病患者体内的葡萄糖由于长期无法正常转变为糖原储存，而使醛糖还原途径异常活跃。在身体各部分出现了具有活性的醛糖还原酶，从而使葡萄糖转变为山梨糖。这些山梨糖的积累，会引发白内障等一系列症状[20]。因此，一类新型的对醛糖还原酶具有非竞争性抑制作用的治疗糖尿病并发症的药物从20 世纪80 年代起相继研制成功。主要有阿司他丁、依帕司他、托瑞司他等，适用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经功能障碍、振动感量异常、心搏异常。
8、糖原异生抑制剂及其他制剂
糖原异生作用增强是胰岛素不足，胰高血糖素过多，底物供给充足，肝脏酶活性改变及长链脂肪酸氧化(LCFAO) 增强等多种因素综合所致，而LCFAO 是糖原异生过多的主要原因。不少药理学及动物实验显示，通过可逆性抑制长链脂酰CoA肉毒碱转酰基酶Ⅰ的生成，可抑制糖原异生和增强G 氧化，具有明显的降血糖作用[21]。目前已有糖原异生抑制剂( emeriamine，emoxir)等已进入2 期临床，此类药物较适用于合并有高脂血症的糖尿病患者。总之，随着对糖尿病认识的加深，已打破了传统的糖尿病1 型、2 型治疗上的界限。随着新药的开发及老药新药理作用的发现，一些免疫治疗药物如烟酰胺(NAA)、环孢素A(CsA)、赛美松等可以有效地防止或推迟胰岛素依赖型糖尿病( IDDM)的发生。一些非降糖药物例如蝮蛇抗栓酶，维生素C、D、E，小檗碱，阿司匹林等也已被广泛用于预防及治疗糖尿病。微量元素铬、锌、钒等在胰岛素的合成、分泌、储存、活性以及能量底物代谢等方面起着重要的作用[22]。而且随着生物技术和人类基因重组技术的应用，新的作用机制药物不断进入临床，预计不久在糖尿病防治药物的开发上会有新的突破。
9、 治疗糖尿病的中药
糖尿病在祖国医学中属于消渴证范畴, 主要病机是阴津亏耗、燥热偏胜。肾亏为本,肺胃燥热为标,久则气阴两伤,阴阳两虚,从而引发糖尿病的诸多症状;治疗以益气养阴为主,兼以活血清热。现代研究表明, 中药治疗糖尿病及其并发症主要通过以下方面进行: 促进胰岛B 细胞分泌胰岛素; 抑制胰高血糖素的分泌; 通过增加胰岛素受体数目或提高其亲和力, 发挥胰岛素增敏作用; 促进糖原合成, 抑制糖原异生; 促进葡萄糖的利用; 改善微循环,提高机体抗氧化能力等[23]。其特点在于多途径、多靶点、多环节发挥作用。中医药理论强调辨证施治,根据患者体质、病症、性格、季节气候,选用不同药物和治疗方法,不只局限于调节糖尿病本身的糖代谢异常, 而兼顾从整体出发控制血压、调节血脂、保护血管内皮功能等,从而预防与控制糖尿病并发症的发生、发展[24]。经现代实验研究及临床经验证实, 治疗糖尿病及其并发症的单味中药有知母、黄芩、鬼箭羽、黄连、葛根、地黄等。中药复方制剂主要有金芪降糖片、糖肾胶囊、珍奇降糖胶囊等。中药制剂作用温和,不良反应较少(主要为胃肠道反应)。中西药复合制剂则有消渴丸、糖威胶囊等。
五、展望
总之，随着对糖尿病认识的加深，已打破了传统的糖尿病1 型、2 型治疗上的界限。随着治疗糖尿病新靶点的不断发现, 治疗糖尿病的药物逐渐增加。各种药物的作用机制不同, 药效和毒副作用也不尽相同。西药降血糖作用强、起效快,但往往缺乏整体的协调性,不利于糖尿病患者长期使用。中医药治疗糖尿病从整体调节入手, 不良反应少, 且可改善临床症状, 有效防止并发症产生, 但其降血糖作用较缓慢。因此, 借鉴西医的现代医学研究方法研究中医药,汲取中西医各方之长,并加以结合,强调辨证施治和个体化给药,对控制血糖、防治糖尿病并发症的发生发展,提高患者的生活质量有重要意义。

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