盐酸金霉素和超级盐酸金霉素在肉鸡体内的药代动力学和组织残留量测定.pdf

第4 5卷 第2期2 0 2 3年6月 延 边 大 学 农 学 学 报A g r i c u l t u r a lS c i e n c eJ o u r n a l o fY a n b i a nU n i v e r s i t y V o l.4 5 N o.2 J u n.2 0 2 3收稿日期:2 0 2 3-0 3-2 0 基金项目:杭州医学院“求真人才工程”(0 0 0 0 4 F 1 R C Y J 2 2 0 2)作者简介:金庆日(1 9 7 9),男(朝鲜族),吉林龙井人,副教授,博士,研究方向为药物制剂新剂型。通信作者:黄小毛(1 9 7 8),男,福建福州人,在读博士,E-m a i l:h z t e c c t-b i o.c o m文章编号:1 0 0 4-7 9 9 9(2 0 2 3)0 2-0 0 3 9-0 6 D O I:1 0.1 3 4 7 8/j.c n k i.j a s y u.2 0 2 3.0 2.0 0 7盐酸金霉素和超级盐酸金霉素在肉鸡体内的药代动力学和组织残留量测定金庆日1,黄小毛2*,魏霞丽1,P ONG TANA L E R TP i y a p o n g2,杨占英2,张君启2(1.杭州医学院,浙江 临安3 1 1 3 9 9;2.浦城正大生化有限公司,浙江 浦城3 5 3 4 0 0)摘要:盐酸金霉素广泛应用于家畜和家禽,然而,金霉素的低溶解度限制了其应用。该试验以2 0m g/k g单剂量灌服盐酸金霉素和超级金霉素,采集各时间节点的血浆样品并用U P L C/M S/M S检测其血药浓度,计算各种药动学参数,评估盐酸金霉素和超级盐酸金霉素在肉鸡体内的A DM E(A b s o r p t i o nd i s t r i b u t i o nm e t a b o l i s me x c r e t i o n)过程。结果表明:单剂量给药后超级盐酸金霉素的峰浓度显著高于盐酸金霉素(4.6 91.5 4)g/m Lv s(1.9 1 0.6 3)g/m L),表明超级盐酸金霉素的吸收速度快于盐酸金霉素。超级盐酸金霉素的药时曲线下面积(A U C)(A r e au n d e r t h ec o n c e n t r a t i o n-t i m ec u r v e,A U C)也大于盐酸金霉素(1 4.5 13.4 0)h rgm L-1v s(6.2 8 2.6 9)h rgm L-1。表明超级盐酸金霉素到达全身血液循环的量多于盐酸金霉素,有利于提高金霉素的药效。以2 0m g/k g剂量连续灌服盐酸金霉素和超级盐酸金霉素7d后,检测肌肉和肝脏中盐酸金霉素和超级盐酸金霉素的残留量接近或低于检测限,远低于食用动物肌肉中盐酸金霉素的残留限量。因此,超级盐酸金霉素提高了盐酸金霉素的生物利用度,具有广阔的应用前景和推广价值。关键词:超级盐酸金霉素;肉鸡;药代动力学;峰浓度;药时曲线下面积中图分类号:R 6 1 4 文献标识码:A P h a r m a c o k i n e t i c sa n dt i s s u e r e s i d u ed e t e r m i n a t i o no f c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ea n ds u p e r c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e i nb r o i l e r c h i c k e n sJ I NQ i n g r i1,HUANGX i a o m a o2*,WE IX i a l i1,P ONG T ANA L E R TP i y a p o n g2,YANGZ h a n y i n g2,Z HANGJ u n q i2(1.S c h o o l o fp h a r m a c y,H a n g z h o uM e d i c a lC o l l e g e,L i n a nZ h e j i a n g3 1 1 3 9 9,C h i n a;2.P u c h e n gC h a iT a iB i o c h e m i s t r yC o.,L t d,P u c h e n gZ h e j i a n g3 5 3 4 0 0,C h i n a)A b s t r a c t:C h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e i sw i d e l yu s e di nl i v e s t o c ka n dp o u l t r y,h o w e v e r,t h e l o ws o l u-b i l i t yo fc h l o r t e t r a c y c l i n el i m i t si t sa p p l i c a t i o n.I nt h i ss t u d y,c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ea n ds u p e rc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ew e r ea d m i n i s t e r e dw i t has i n g l ed o s eo f2 0m g/k g,p l a s m as a m p l e sw e r ec o l l e c t e da t e a c ht i m ep o i n ta n dt h e i rb l o o dc o n c e n t r a t i o n sw e r ed e t e c t e db yU P L C/M S/M S,a n dv a r i o u sp h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r sw e r ec a l c u l a t e dt oe v a l u a t e t h eA DMEp r o c e s so f c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o-r i d ea n ds u p e r c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e i nb r o i l e r c h i c k e n s.T h e r e s u l t s e x h i b i t e d t h a t t h ep e a kc o n-延 边 大 学 农 学 学 报第4 5卷 c e n t r a t i o no fs u p e rc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ew a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to fc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ea f t e rs i n g l ed o s ea d m i n i s t r a t i o n(4.6 91.5 4)g/m Lv s(1.9 10.6 3)g/m L),i n d i c a-t i n gt h a t t h ea b s o r p t i o nr a t eo f s u p e rc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ew a s f a s t e r t h a nt h a to fc h l o r t e t r a c y-c l i n eh y d r o c h l o r i d e.T h ea r e au n d e rt h ec u r v e(AU C)o fs u p e rc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ew a sa l s og r e a t e r t h a nt h a to f c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e(1 4.5 13.4 0)h rgm L-1v s(6.2 82.6 9)h rgm L-1.T h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ea m o u n to fs u p e rc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d er e a c h i n gt h ew h o l eb o d yb l o o dc i r c u l a t i o nw a sm o r e t h a nt h a to fc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e,w h i c hw a sc o n d u c i v et o i m p r o v i n gt h ee f f i c a c yo f c h l o r t e t r a c y c l i n ea f t e r7d a y so f c o n t i n u o u sa d m i n i s t r a t i o no f c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ea n ds u p e r c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e a t ad o s eo f 2 0m g/k g,t h e r e s i d u a l l e v e l so f c h l o r-t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e a n ds u p e r c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e i nm u s c l e a n d l i v e rw e r e c l o s e t oo rb e-l o wt h ed e t e c t i o nl i m i t,w h i c hw a sm u c hl o w e r t h a nt h er e s i d u a l l i m i t so fc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ei nm u s c l eo f f o o da n i m a l s.T h ea b o v er e s u l t ss h o w e dt h a ts u p e rc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e i m p r o v e dt h eb i o a v a i l a b i l i t yo f c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d ea n dh a db r o a da p p l i c a t i o np r o s p e c t a n dp o p u l a r i z a t i o nv a l u e.K e y w o r d s:S u p e r c h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o r i d e;b r o i l e rc h i c k e n s;p h a r m a c o k i n e t i c s;Cm a x;AU Ca l l 金霉素(C h l o r t e t r a c y c l i n e,C T C)是一种具有广谱抗菌活性的四环素,用于治疗立克次氏体、支原体、衣原体、螺旋体等细菌的感染1-2。C T C广泛应用于动物产品体系中的疾病治疗和预防,曾被用作预混料,提高肉鸡3、猪4和奶牛5等动物的生产性能。C T C目前作为治疗药物和预防药物,主要以混饮方式给药6。然而,作为B S C(B i o p h a r m a c e u t i c sc l a s s i f i c a t i o ns y s t e m)I V类药物,金霉素具有溶解度和渗透性低的特性7-8。因此,提高C T C的溶解度,将有利于提高其生物利用度和在农场中的应用9。研究表明,通 过制备其盐 型7,1 0或喷雾 干燥9制备的金霉素固体分散体可显著提高其溶解度。改变药物的体内行为(如灌服生物利用度、靶向性、透皮/透黏膜/跨血脑屏障特性等),最终可提高药物 疗 效,减 少 药 物 不 良 反 应 并 提 高 服 药 依 从性1 1-1 4。此外,金霉素在不同地区肉鸡中的药代动力学试验结果并不一致3,1 5,有必要对金霉素进行进一步研究。该试验的目的是探究盐酸金霉素和超级盐酸金霉素在肉鸡体内的药代动力学特征以及连续给药后的残留试验,以便为金霉素和超级盐酸金霉素的临床合理应用和给药剂量的设定提供依据。1 材料与方法1.1 材料盐酸金霉素原粉和超级盐酸金霉素由福建浦城正大生化有限公司提供。盐酸金霉素标准品购自中国食品药品检验研究院。其他溶剂和试剂均为分析级。1.2 实验动物体重相似的健康3 0 0日龄黄羽肉鸡4 0只,用于单次给药的药代动力学试验和多次给药后的残留试验。实验动物饲养于温度和湿度恒定的动物房中,动物室保持1 2h的暗/光周期并提供饲料和水。肉鸡在给药前禁食1 2h,允许自由饮水。1.3 给药和采血方案将1 6只健康肉鸡随机分为盐酸金霉素组和超级盐酸金霉素组,每组8只。给药前禁食1 2h以上。给每只鸡灌服盐酸金霉素原粉和超级盐酸金霉素溶 液,给 药 剂 量 为2 0 m g/k g。分 别 在 给 药 后0.2 5、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、1 0和2 4h,通过翅静脉采集血样,每次采集1m L。将采集好的全血置于肝素钠离心管中,以80 0 0r/m i n离心3m i n,收集血浆并保存于-8 0 冰箱,直至U P L C-M S/M S分析。其余2 4只也被随机分为盐酸金霉素组和超级盐酸金霉素组,以2 0m g/k g剂量连续灌服7d。第8天,用二氧化碳施行安乐死,收集肾脏、肝脏和肌肉组织样品,保存于-8 0 冰箱,直至U P L C-M S/M S分析。1.4 分析方法1.4.1 血浆样品和组织样品的预处理取1 0 0L鸡血浆样品,置于1.5 m L离心管中,加4 0 0L三 氯 乙 酸(1 m o l/L),涡 旋 振 荡1 0m i n,1 30 0 0r/m i n离心1 0m i n,吸取上清液。取3 0 0L上清液,置于样品瓶中,用U P L C-M S/M S测定血浆中金霉素浓度。04 第2期 金庆日,等:盐酸金霉素和超级盐酸金霉素在肉鸡体内的药代动力学和组织残留量测定取鸡的肝脏或肾脏或肌肉组织样品5g,加入3倍体积的生理盐水,用组织捣碎仪捣碎3m i n。用0.4 5m针式过滤器过滤后,作为组织样品液。取1 0 0L组织样 品 液,置 于1.5 m L离 心 管 中,加4 0 0L三 氯 乙 酸(1 m o l/L),涡 旋 振 荡1 0 m i n,1 30 0 0r/m i n离心1 0m i n,吸取3 0 0L上清液,置于样品瓶中,用U P L C-M S/M S测定组织中金霉素浓度。1.4.2 液质联用仪的检测条件色谱柱为W a t e r sA C QU I T Y U P L C TM B EHC 1 8C o l u m n(2.11 0 0mm,1.7m)和C o r t e c-s U P L C T 3(2.11 0 0mm,1.6m),使用电喷雾电离(E S I)模式。在负E S I模式下进行分析。流动相为0.1%甲酸(A)和乙腈(B)。梯度洗脱条件为:02m i n为9 0%A和1 0%B,24m i n为7 0%A和3 0%B,46m i n为5%A和9 5%B,67m i n为9 0%A和1 0%B。流速0.3m L/m i n,进样体积1 0L,分析时间1 0m i n。金霉素的去簇电压3 0V;金霉素的碰撞电压2 0V。金霉素的母离子和子离子的质荷比(m/z)分别为4 7 8.8和4 4 4.1。1.4.3 药动学参数的计算首先通过标准曲线和血浆样品的峰面积计算血浆样品中金霉素的浓度。采用W i n N o n l i n软件的非房室模型,计算各种药动学参数,如生物半衰期(t1/2)、峰浓度(Cm a x)、达峰时间(Tm a x)、浓度-时间曲线下面积(AU Ca l l)、血浆清除率(C L),表观分布体积(VZ)和平均滞留时间(MR Tl a s t)等。1.5 数据分析采用S P S S软件进行分析,组间差异用t检验。P0.0 5视为具有显著性差异。2 结果与分析2.1 金霉素血浆样品的色谱图图1为血浆样品的色谱图。A:空白血浆色谱图;B:标准溶液色谱图;C:血浆样品色谱图;D:肝脏样品色谱图图1 色谱图F i g.1 C h r o m a t o g r a m s 图1 A为肉鸡空白血浆色谱图;图1 B为金霉素标准溶液色谱图;图1 C为肉鸡灌服超级盐酸金霉素后6h血浆样品的色谱图;图1 D为肉鸡连续灌服7d超级盐酸金霉素后采集的肝脏样品的色谱图。14延 边 大 学 农 学 学 报第4 5卷 由图1可 知,血 浆 样 品 中 金 霉 素 的 保 留 时 间 为2.7 9m i n,在组织样品中的保留时间为5.7 6m i n。血浆样品和组织样品中的保留时间不同,与使用不同的色谱柱有关。2.2 肉鸡灌服给药盐酸金霉素和超级盐酸金霉素后的血药浓度单剂量(2 0m g/k g)灌服盐酸金霉素和超级盐酸金霉素后血浆药物浓度和药时曲线如表1和图2所示。试验结果表明,单剂量(2 0m g/k g)灌服超级盐酸金霉素后的血浆药物浓度显著高于盐酸金霉素。表1 单剂量(2 0m g/k g)灌服盐酸金霉素和超级盐酸金霉素后血药浓度T a b l e1 P l a s m ac o n c e n t r a t i o no f c h i c k e n sa f t e ro r a l a d m i n i s t r a t i o no fa u r e o m y c i nh y d r o c h l o r i d ea n ds u p e ra u r e o m y c i nh y d r o c h l o r i d ea t ad o s eo f2 0m g/k g(M e a n S E,n=8)时间/h盐酸金霉素/(gm L-1)超级盐酸金霉素/(gm L-1)0.2 50.5 60.1 81.3 40.3 70.51.0 00.2 22.0 60.3 611.6 00.3 23.9 20.5 41.51.4 00.2 94.3 90.6 020.7 70.1 31.7 10.5 52.50.8 00.2 31.1 50.4 131.0 70.2 52.0 60.2 740.7 70.1 81.8 10.1 260.4 20.1 41.0 20.1 680.3 20.1 10.6 20.0 61 00.1 70.0 60.2 80.0 4图2 单剂量(2 0m g/k g)灌服盐酸金霉素和超级盐酸金霉素后的药时曲线(M e a n S E,n=8)F i g.2 A r e au n d e rc u r v e so f c h i c k e n sa f t e ro r a la d m i n i s t r a t i o no fa u r e o m y c i nh y d r o c h l o r i d ea n ds u p e ra u r e o m y c i nh y d r o c h l o r i d ea t ad o s eo f 2 0m g/k g2.3 药动学参数的计算用W i n N o n l i n软件的非房室模型,计算各种药动学参数。单剂量(2 0m g/k g)灌服给药后,盐酸金霉素和超级盐酸金霉素的药代动力学参数如表2所示。其中,AU Ca l l为t0到t1 0h的药时曲线下面积,AU CE x t r a p为根据AU C l a s t外推得到的药时曲线下面积,MR Tl a s t为平均滞留时间。单剂量(2 0m g/k g)灌服超级盐酸金霉素后峰浓度为(4.6 90.5 4)g/m L,显著高于盐酸金霉素(1.9 10.3 3)g/m L(图2,表2)。表明超级盐酸金霉素的吸收速度快于盐酸金霉素原粉,可快速发挥药效。超级盐酸金霉素单剂量(2 0m g/k g)灌服给药后A U Ca l l为(1 4.5 1 1.2 0)h rgm L-1,显著高于盐酸金霉素的A U Ca l l(6.2 80.9 5)h rgm L-1(图2,表2),表明超级盐酸金霉素到达全身血液循环的量也显著高于盐酸金霉素,有利于药物迅速到达病灶发挥药效。表2 单剂量(2 0m g/k g)灌服盐酸金霉素和超级盐酸金霉素后的药代动力学参数(n=8)T a b l e2 P h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r so f c h i c k e n sa f t e ro r a l a d m i n i s t r a t i o no fa u r e o m y c i nh y d r o c h l o r i d ea n ds u p e ra u r e o m y c i nh y d r o c h l o r i d ea t ad o s eo f 2 0m g/k g(M e a n S E,n=8)药动学参数盐酸金霉素超级盐酸金霉素Tm a x/h r1.5 00.3 31.5 00.1 0Cm a x/(gm L-1)1.9 10.3 34.6 90.5 4*t1/2/h r2.4 70.4 72.1 30.1 7A U Ca l l/(h rgm L-1)6.2 80.9 51 4.5 11.2 0*AU CE x t r a p/%1 0.2 24.6 55.7 80.9 8V z/(m Lk g-1)1 11 9 725 9 241 2 53 7 8C L/(m Lh r-1k g-1)32 7 74 2 913 6 21 1 0MR Tl a s t/h r3.30.4 13.4 30.1 6 注:*P0.0 1。2.4 残留试验连续灌服(2 0m g/k g)盐酸金霉素和超级盐酸金霉素7d后,组织样品中盐酸金霉素的残留量测定结果如表3所示。最后1次给药后2 4h,检测肌肉和肝脏中盐酸金霉素和超级盐酸金霉素的残留量接近或低于检测限(组织残留量低于1 0g/k g),远低于食用动物肌肉中盐酸金霉素的残留限量(肌肉残留 限 量 为1 0 0g/k g,肝 脏 中 的 残 留 限 量 为3 0 0g/k g),肾组织中盐酸金霉素和超级盐酸金霉素的 残 留 量 分 别 为(3 0 65 8)g/k g和(8 5 72 5 5)g/k g。盐酸金霉素低于超级盐酸金霉素在食24 第2期 金庆日,等:盐酸金霉素和超级盐酸金霉素在肉鸡体内的药代动力学和组织残留量测定用动物肌肉中的残留限量(6 0 0g/k g),超级盐酸金霉素接近残留限量(表3)。表3 连续给药7d后盐酸金霉素和超级盐酸金霉素在组织中的残留量T a b l e3 R e s i d u e so fa u r e o m y c i nh y d r o c h l o r i d e i nt i s s u e sa f t e r7d a y so f c o n t i n u o u sa d m i n i s t r a t i o n(M e a n S E,n=1 2)药物肌肉残留量/(gk g-1)肝脏残留量/(gk g-1)肾脏残留量/(gk g-1)盐酸金霉素低于检测限 低于检测限3 0 65 8超级盐酸金霉素低于检测限 低于检测限8 5 72 5 53 讨论与结论四环素类抗生素在许多国家普遍应用于人类、家畜和家禽1 6。在该试验中,单剂量(2 0m g/k g)灌服盐酸金霉素和超级盐酸金霉素肉鸡的药代动力学参数如表2所示。从药时曲线(图2)和血药浓度(表1)可知,盐酸金霉素和超级盐酸金霉素均表现出双峰现象,表明大多数药物通过胆汁排入肠道,再重新吸收,具有明显的肝肠循环现象,与文献报道一致。虽然超级盐酸金霉素和盐酸金霉素的Tm a x无显著性差异,但是单剂量(2 0m g/k g)灌服超级盐酸金霉素肉鸡的Cm a x为(4.6 90.5 4)g/m L,盐酸金霉素的Cm a x为(1.9 10.3 3)g/m L。此外,超级盐酸金霉素的血浆清除率(C L)低于盐酸金霉素的清除率(13 6 21 1 0)m Lh r-1k g-1v s(32 7 74 2 9)m Lh r-1k g-1。由此可见,超级盐酸金霉素可在肉鸡体内滞留较长时间,有利于长期发挥其药效。造成此差异的原因可能是相比盐酸金霉素,超级盐酸金霉素的溶解度更高,也有可能是超级盐酸金霉素的渗透速率快于盐酸金霉素。单次灌服(2 0m g/k g)超级盐酸金霉素后,血药浓度-时间曲线下面积(AU Ca l l)显著高于盐酸金霉素(1 4.5 11.2 0)h rgm L-1v s(6.2 80.9 5)h rgm L-1(图2)。表明超级盐酸金霉素在肉鸡血液循环中的量显著高于盐酸金霉素,肉鸡的吸收速率和吸收程度也显著高于盐酸金霉素。这可能与其溶解度和渗透性增加有关,导致其在胃肠道的吸收加快。超级盐酸金霉素的表观分布容积(VZ)小于盐酸 金 霉 素 (41 2 53 7 8)m L/k gv s(1 11 9 725 9 2)m L/k g(表2)。表明超级盐酸金霉素在血浆中的浓度高于组织中的浓度。而盐酸金霉素的表观分布容积为1 02 0L/k g,表明药物主要分布在细胞外液中。单剂量(2 0m g/k g)灌服超级盐酸金霉素后的平均滞留时间(MR Tl a s t)与盐酸金霉素类似。此外,超级盐酸金霉素的溶解度显著高于盐酸金霉素。在灌服药物配制过程中,经过5m i n的超声和2次涡旋混合后,盐酸金霉素仍有一些不溶性沉淀物,需要多次震荡混匀和超声才能完全溶解,而超级盐酸金霉素的溶解性较好。据报道,盐酸金霉素的停药时间为2.8 4d1 7,肾脏的残留量应小于9 5%,因此在实际应用中应适当延长停药期1 8。超级盐酸金霉素具有更小、更规则的球形,增加了比表面积和与介质的接触面积,从而提高了金霉素的溶解度和溶出速率。与晶态相比,非晶态的高内能和比表面积可加快溶出速率,提高生物利用度1 9。由于超级盐酸金霉素具有较快的吸收速度和较大的吸收程度,呈现为较高的血药浓度和生物利用度,表明超级盐酸金霉素在临床治疗中可替代盐酸金霉素。这项研究是临床试验的基础,也为临床更谨慎地使用盐酸金霉素提供了依据。给药剂量应为2 0m g/k g,连续7d混饮给药,治疗后需设定合理的停药期,以确保动物性食品的安全。参考文献:1 D UG G A RBM.A u r e o m y c i n:ap r o d u c to f t h ec o n t i n u-i n gs e a r c hf o rn e wa n t i b i o t i c sJ.A n n a l so ft h eN e wY o r kA c a d e m yo f e n c e s,1 9 4 8,5 1:1 7 7-1 8 1.2 M I C HA E L O G,G U I L L E RMO C,F R A N C I S C OJV.T e t r a c y c l i n ec o m p o u n d sw i t hn o n-a n t i m i c r o b i a l o r g a np r o-t e c t i v ep r o p e r t i e s:p o s s i b l e m e c h a n i s m so fa c t i o nJ.P h a r m a c o l o g i c a lR e s e a r c h,2 0 1 1,6 3(0 2):1 0 2-1 0 7.3 Z I KOWS K IH,J A S I E C K-M I KOA J C Z YK A,MA-D E I-M I E CHOWS KA H,e t a l.C o m p a r a t i v ep h a r m a c o-k i n e t i c so f c h l o r t e t r a c y c l i n e,t e t r a c y c l i n e,m i n o c y c l i n e,a n dt i g e c y c l i n e i nb r o i l e r c h i c k e n sJ.P o u l t r yS c i e n c e,2 0 2 0,9 9:4 7 5 0-4 7 5 7.4 G E OR G ES,OH Y,L I N D B L OMS,e ta l.L e c t i nb i n d-i n gp r o f i l eo ft h es m a l l i n t e s t i n eo ff i v e-w e e k-o l dp i g si n r e s p o n s e t ot h eu s eo fc h l o r t e t r a c y c l i n ea sag r o w t hp r o m o t a n t a n du n d e rg n o t o b i o t i c c o n d i t i o n sJ.J o u r n a lo fA n i m a l e n c e,2 0 0 7,8 5:1 6 4 0-1 6 5 0.5 G A D B E R R Y M S,HU B B E L IDS,TU C K E RJD,e ta l.R e s p o n s eo fb e e fc o w so f f e r e dac h l o r t e t r a c y c l i n ef o r t i f i e dm i n e r a l a n de i t h e r s t r i po rc o n t i n u o u ss t o c k e dt os t o c k p i l e df e s c u eA.A d s a-a s a s-c s a sJ o i n tA n n u a l34延 边 大 学 农 学 学 报第4 5卷 M e e t i n gC,2 0 1 4.6 HO LMADB,CHE N I E R M.I m p a c to f s u b t h e r a p e u t i ca d m i n i s t r a t i o no f t y l o s i na n dc h l o r t e t r a c y c l i n eo na n t i-m i c r o b i a l r e s i s t a n c e i nf a r r o w-t o-f i n i s hs w i n eJ.F e m sM i c r o b i o l o g yE c o l o g y,2 0 1 3:8 5(0 1):1-1 3.7 L I UD,CHE NP,YANGX,e ta l.S y n t h e s i sa n de v a l u-a t i o no f b i s u l f a t e/m e s y l a t e-c o n j u g a t e dc h l o r t e t r a c y c l i n ew i t hh i g hs o l u b i l i t ya n db i o a v a i l a b i l i t yJ.A c t aP h a r-m a c e u t i c a,2 0 2 0,7 0:4 8 3-4 9 8.8 GHA D IR,D AN D N.B C Sc l a s sI Vd r u g s:H i g h l yn o-t o r i o u sc a n d i d a t e sf o rf o r m u l a t i o nd e v e l o p m e n tJ.J o u r n a l o fC o n t r o l l e dR e l e a s e,2 0 1 7,2 4 8:7 1-9 5.9 J E N J I R A A,WA R E E L,AN CHA L E EJ,e ta l.E n-h a n c e ds u p e r s a t u r a t i o no fc h l o r t e t r a c y c l i n eh y d r o c h l o-r i d eb ya m o r p h o u ss o l i d d i s p e r s i o nJ.J o u r n a lo fD r u gD e l i v e r yS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,2 0 1 8,4 7:4 1 7-4 2 6.1 0 M I YA Z AK IS,A R I T A T,HO R IR,e ta l.E f f e c to fP o l y m o r p h i s mo nt h eD i s s o l u t i o nB e h a v i o ra n dG a s-t r o i n t e s t i n a lA b s o r p t i o no fC h l o r t e t r a c y c l i n eH y d r o-c h l o r i d eJ.C h e m i c a l&P h a r m a c e u t i c a lB u l l e t i n,1 9 7 4,2 2:6 3 8-6 4 2.1 1 AN I RU DHANTS,D E E P AJR,B I NU S R E EJ.S y n-t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no fm u l t i-c a r b o x y l-f u n c t i o n-a l i z e dn a n o c e l l u l o s e/n a n o b e n t o n i t ec o m p o