调脂治疗靶点的新进展.ppt

他汀治他汀治疗的的临床研究中心血管危床研究中心血管危险性的性的变化化025507510039*706976767876 4S WOS CARE HPS Prove it TNT CTT Meta Analysis30%31%24%24%16%24%90%心血管危心血管危险降低的百分比降低的百分比心血管危险性下降的百分比残存的心血管危残存的心血管危险性性1.现有有调脂脂药物治物治疗对心血管事件心血管事件的降低程度，不能的降低程度，不能满足足临床的要求床的要求2.调脂治脂治疗新靶点新靶点3.JUPITER 主要主要终点点 首首发CV死亡、非致死性卒中、非致死性死亡、非致死性卒中、非致死性MI、UA或或动脉血管成形脉血管成形术的的时间Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method安慰剂瑞舒伐他汀20 mg危危险比比 0.56(95%可信限可信限 0.46-0.69)P70mg/dL,hsCRP2 mg/L13841.11LDL2 mg/L29210.62LDL70mg/dL,hsCRP2 mg/L 7260.54LDL70mg/dL,hsCRP70mg/dL,hsCRP1 mg/L18740.95LDL1 mg/L46620.56LDL70mg/dL,hsCRP1 mg/L 2360.64LDL70mg/dL,hsCRP1 mg/L 9440.241.00.50.252.04.0P 0.001RosuvastatinBetterRosuvastatin WorseP 0.001Ridker,Lancet 2009,March 29 onlineRosuvastatin is indicated for the treatment of dyslipidemia and does not have an indication for prevention of cardiovascular events5.hsCRP是是较明确的他汀明确的他汀药物治物治疗的新靶点的新靶点6.PDS-2RVX 208apoA-I MilanoTorcetrapibDalcetrapibAnacetrapib7.LCAT与与动脉粥脉粥样硬化硬化（临床研究）床研究）1967LCAT在HDL代谢过程中起重要作用Norum KR,et al.BBA 1967:1442008有关LCAT与CHD的研究很少，缺乏前瞻性研究资料LCAT测定方法复杂LCAT基因变异的频率不明8.LCAT基因突基因突变与与颈动脉脉IMT家族家族对照者照者（n=74）LCAT变异（异（FED）携）携带P值杂合子合子（n=59）纯合子合子（n=9）杂合子合子 vs对照照纯合子合子vs对照照HDL-C1.290.380.800.230.100.020.00010.0001LDL-C2.281.83.030.893.090.790.03440.4317LCAT活性活性nmol/h/ml2514-181-5-平均平均CMIT(mm)0.570.090.620.150.730.200.00010.3605CV事件（）事件（）0(0%)4(7%)3(33%)Houngh,et al.2005,Circ 112:8799.内皮脂内皮脂酶与与动脉粥脉粥样硬化硬化内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，主要由血管内皮细胞合成EL通过水解HDL磷脂降低HDL-CEL被认为是有希望的升高HDL-C浓度、预防动脉粥样硬化的治疗靶点10.匹伐他汀匹伐他汀对EL浓度和血脂度和血脂谱的影响的影响11.辛伐他汀和阿托伐他汀与辛伐他汀和阿托伐他汀与EL mRNA*p0.01 辛伐他汀辛伐他汀 阿托伐他阿托伐他汀汀匹伐他汀匹伐他汀EL浓度（度（vs 对照）照）EL浓度（度（vs 对照）照）匹伐他汀匹伐他汀12.EL与动脉粥样硬化在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-C浓度呈负相关在高胆固醇血症患者，他汀类降低血清EL水平，并升高HDL-C通过抑制蛋白异戊烯化和Rho活性，他汀类可以降低内皮细胞EL水平抑制EL有可能成为升高HDL药物治疗的新途径13.胆固醇外流与胆固醇外流与CIMT14.IMT与胆固醇外流与胆固醇外流相关系数p基本模型*-0.0060.128基本模型*+HDL-C-0.0120.006基本模型*+ApoA-I-0.0130.009*基本模型包括：年龄、性别、种族、BP、BMI15.HDL-C与胆固醇外流与胆固醇外流HDL-C和apoA-I并不能充分反映HDL颗粒的功能胆固醇外流能力作为衡量HDL功能的指标有可能成为评估动脉粥样硬化危险性的工具16.调脂治脂治疗新新药物、新方法物、新方法17.口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C服服药后后时间动物体内研究，物体内研究，RVX-208（60mg/kg/d）*,*p分分别0.05,0.01 基基线 28d 42d 63d 64d 77d (洗脱洗脱)(洗脱洗脱)18.RVX-208治治疗后血脂水平的后血脂水平的变化化ApoA-IHDL-CApo BLDL-C(mg/dl)时间（天）（天）19.RVX-208I期临床研究显示该药耐受性良好这是首个升高apo A-I和HDL-C的化合物该药物将进入临床研究阶段，评价其对动脉粥样硬化的作用20.HDL颗粒去脂化粒去脂化血血浆容器容器1（来自患者）（来自患者）血血浆容器容器2（去（去酯化后）化后）选择性去性去酯化化（来自患者）（来自患者）21.选择性血性血浆HDL去去酯化的流程化的流程图HDL去去酯过程程l 离体收集患者血离体收集患者血浆l 利用患者自身利用患者自身HDLl 去除去除-HDL中的胆固醇，形中的胆固醇，形成前成前-HDLl 去去酯后的血后的血浆回回输22.去去酯化后前化后前-HDL的定量分析的定量分析HDL亚型型去去酯化前化前去去酯化后化后前前-HDL5.6%79.1%-HDL92.8%20.9%23.IVUS斑斑块体体积的的变化化斑斑块体体积变化（化（mm3）24.Lipid Sciences Selective Delipidation Trial和和ApoA-I Milano Trial中中IVUS参数的参数的变化化参数（均值SD）LS-001(n=14)ApoA-I Milano(n=36)总斑块体积的变化（mm3）-12.18 36.75-14.10 39.5斑块体积%的变化-1.0%4.0%-1.1%3.2%最重部位粥样斑块体积变化（mm3）-6.24 17.94-7.20 12.60Nissen,et al.JAMA 2003,290:2292-230025.研究研究总结临床前研究证实前-HDL是RCT的关键成份HDL去酯化的可行性和安全性已经得到证实，回输过程顺利，患者依从性好PDS-2系统可以持续、可靠地将-HDL转化为前-HDLIVUS数据证实斑块体积降低的趋势26.27.Varespladib(A-002).Anthera Pharmaceutical.San Mateo,CA,USA PLASAMA II:磷脂磷脂酶水平和水平和动脉粥脉粥样硬化的血清学硬化的血清学标志物志物 II（Varespladib：高选择性sPLA2抑制剂)主要研究主要研究终点点sPLA2质量血脂水平次要研究次要研究终点点脂蛋白亚类Apo BOx-LDLVarespladib 250mg QDVarespladib 500mg QDPlacebo QD135 患者患者稳定性定性 CHD 12wk post MI 6wk post UA冠心病冠心病标准治准治疗(n=45)(n=44)(n=46)8周的双盲治周的双盲治疗阶段段28.安慰安慰剂和和Varespladib治治疗组LDL-C的的变化化Mean LDL-C(mg/dL)P=0.3761P0.0001P=0.68822%15%1%P-value vs placebo P=0.47P-value vs placebo P=0.000629.安慰安慰剂和和Varespladib治治疗组Non-LDL-C和和ApoB的的变化化Mean Non-HDL-C(mg/dL)Mean Apo-B (mg/dL)Non-HDL-CP-value vs.placeboP=0.1499 P=0.0002ApoBP-value vs.placeboP=0.1170 P=0.0076P=0.0591P0.0001P=0.6134P=0.2179P=0.0099P=0.31514%19%1%6%11%6%30.安慰安慰剂和和Varespladib治治疗组oxLDL-C的的变化化*oxLDL-C水平水平(ng/mL)P=0.5060P=0.0366P=0.85880.1%5%P-value vs placebo P=0.6684P-value vs placebo P=0.23082%31.研究研究总结Varespladib治疗后脂质谱的改善与药物抑制sPLA2对脂蛋白的不良作用有关，这可能影响血管壁内动脉粥样硬化的发生过程Varespladib对LDL和VLDL胆固醇的双重作用可能具有一定的临床意义32.总结现有调脂治疗的疗效与临床需求之间仍然存在巨大空间对HDL及RCT过程的探索是目标调脂治疗的主要研究方向调脂治疗的新靶点和新方法的探索仍然在不断进行之中，但目前与临床应用尚有一定距离33.