依达拉奉右莰醇治疗缺血性脑卒中的有效性和安全性研究进展.pdf

王婷 山东省医疗机构基本药物采购变化趋势分析 山东大学李英楠 沈阳市某区各级医疗机构国家基本药物使用分析辽宁医学杂志():陈辰路云艾丹丹等 年湖北省基层医疗机构 种慢性病常用基本药物的可及性分析 中国药房():闫妮 基本药物制度对基层医疗卫生机构医务人员用药行为影响分析 山东大学云南省人民政府 云南省人民政府办公厅云南省人民政府办公厅关于贯彻落实国家基本药物制度的实施意见/:/祝新 探讨国家基本药物制度对基层医疗机构合理用药影响 中国卫生产业():丁伟 医院抗生素滥用危害及合理使用措施研究 中国卫生产业():国务院办公厅 国务院办公厅深化医药卫生体制改革 年重点工作任务/:/云南省人民政府 云南省人民政府办公厅关于印发云南省深化医药卫生体制改革 年重点工作任务的通知/:/高完花 国家基本药物在某三级综合医院的应用分析 世界最新医学信息文摘():李琛王文杰肖琳琪等 我国国家基本药物制度实施现状评述 中国医院管理():依达拉奉右莰醇治疗缺血性脑卒中的有效性和安全性研究进展张娜敏陈 方杨嘉永(福建医科大学药学院福建福州 厦门大学附属第一医院药剂科福建厦门 厦门市药事综合管理质量控制中心福建厦门)摘要:急性缺血性脑卒中特异性治疗策略包括改善脑血循环、他汀药物及神经保护等 神经保护剂理论上可以阻断缺血级联反应并阻止神经细胞死亡在缺血性脑卒中的治疗中有很大的应用前景但是既往对神经保护剂的临床研究结论并不一致 近期越来越多临床研究结果显示与依达拉奉相比依达拉奉右莰醇改善缺血性脑卒中患者神经功能缺损的远期疗效更好安全性相似临床应用价值更优 本文将对多靶点神经保护剂依达拉奉右莰醇的作用机制、治疗缺血性脑卒中的有效性及安全性进行综述以期为该药的临床合理应用提供参考关键词:急性缺血性脑卒中神经保护剂依达拉奉右莰醇中图分类号:文献标识码:文章编号:()通讯作者:杨嘉永男()学历:本科 职称:主任药师硕士生导师 研究方向:医院药学 ():近年来全球范围内每年约有 万人发生脑卒中其死亡率仅次于恶性肿瘤 我国脑卒中呈现出高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率及高经济负担的特点 根据病理学特征脑卒中可分为缺血性脑卒中()和出血性脑卒中()发生率远高于 也是脑卒中导致死亡的主要原因 其中急性缺血性脑卒中()一般指发病后 周内亦包括 周内的轻型脑卒中及 月内的重型脑卒中 是最常见的脑卒中类型占我国脑卒中发病人群的 并且约 的 患者会在 年内死亡 的患者会出现严重的残疾 特异性治疗包括改善脑血循环(静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等)、他汀药物及神经保护等 静脉溶栓治疗因为有着严格的时间窗限制(发病以后 内)和相应的禁忌症临床上仅有少数患者可以适用并且从中获益 动脉取栓一般推荐用于发病 内的急性前循环大血管闭塞性卒中并需要数字减影血管造影等设备支持操作难度大且耗时长 有专家认为神经保护应该同溶栓和血管内治疗一样纳入 治疗的基本策略中 因此神经保护剂可能成为最具有研发价值的一种治疗脑卒中的药物 然而既往对于神经保护剂在 临床应用中的安全性及有效性并没有形成统一观点 多靶点神经保护剂依达拉奉右莰醇 年开始立项并在 年 月作为类创新药获得国家药品监督管理局批准上市 依达拉奉右莰醇的出现为神经保护剂用于 的临床治疗带来了更多了可能 本文将概述神经保护剂依达拉奉右莰醇在治疗 中的有效性和安全性 损伤机制及神经保护剂的应用 的病理生理过程非常复杂急性期表现为谷氨酸兴奋性毒性、细胞内 超载、氧化应激和产生大量自由基尽快恢复脑缺血区域血流和保护受损神经功能一直是 研究的热点方向阻断和抑制神经细胞损伤事件的级联反应是神经保护疗法的基础目前应用于 临床治疗的神经保护类药物包括钙离子拮抗剂、谷氨酸拮抗剂、抗炎因子、营养神经因子、抗氧化剂、清除自由基及 氨基丁酸受体激动剂等 然而既往临床数据显示目前的神经保护剂尚不能满足临床需求急需加快更安全有效的神经保护剂研发 因此催生了多靶点神经保护剂依达拉奉右莰醇的研究和临床应用 依达拉奉右莰醇的神经保护机制依达拉奉(甲基 苯基 吡 唑 啉 酮)是分子式为 分子量为 的脂溶性药物具有 的血脑屏障通透率 依达拉奉通过清除羟基、过氧基和超氧化自由基抑制脂质过氧化缓解脑水肿从而抑制和延迟神经细胞的死亡最终达到改善脑梗死结局的效果 依达拉奉于 年在日本正式上市目前已被中国和日本的脑卒中指南列为推荐治疗药物右莰醇()三甲基二环 庚醇)分子式为 分子量为 右莰醇是从樟树的新鲜枝叶中提取的物质与左莰醇和消旋莰醇合称冰片 右莰醇是一种具有较强脂溶性的物质能通过抑制干扰素()、白介素()等炎症因子的表达减少细胞内活性氧化簇()、一氧化氮()及氧亚硝酸盐形成抑制细胞凋亡进而有效预防和减轻脑缺血引起的神经损伤 由于单用右莰醇临床意义有限因此通常联用其他药物用于 的治疗 与其他药物联用时右莰醇通过升高、组胺、羟色胺水平和抑制 糖蛋白开放血脑屏障紧密连接而增加血脑屏障通透性以达到协助其他药物通过血脑屏障增强其治疗效果 协同神经保护的作用依达拉奉右莰醇是依达拉奉和右莰醇组成的复方制剂基于上述两种活性成分单独的药理学作用依达拉奉与右莰醇合用时可产生协同作用增强抗炎作用和清除自由基最终发挥神经保护作用 一方面依达拉奉右莰醇能抑制 炎症因子的产生和 信号通路的激活这种效用能可以抑制包括 和 在内的炎症因子的表达 另一方面依达拉奉右莰醇可通过上调丝裂源活化蛋白激酶磷酸酶()水平起到缓解脑缺血带来的损伤而 具有抑制丝裂源活化蛋白激酶()和激活核红细胞 相关因子()的作用后两者近年来被认为在细胞氧化应激环节中起关键作用 不仅如此有研究表明中性粒细胞外网状陷阱()可能与 早期阶段相关而依达拉奉右莰醇可降低 水平并且上调相关蛋白减轻血脑屏障通透性促使其他药物进入脑组织起到营养神经的效果 依达拉奉右莰醇在 的临床前研究 年 月 团队首次公开发表了依达拉奉联合右莰醇治疗脑缺血大鼠的研究成果 研究人员发现相比于单用依达拉奉依达拉奉和右莰醇联合可以协同改善 在 的急性期依达拉奉联合右莰醇可以进一步降低促炎症介质(、)和自由基(、)的水平以及延长缺血再灌注模型的治疗时间窗至 两种药物联用还可以改善脑缺血对大鼠造成的远期损伤包括生命征、感觉运动功能和空间认知功能受损 除此之外该实验也确定了依达拉奉和右莰醇的最佳配合比例即 在临床前研究中依达拉奉右莰醇改善 效果良好这为其后续用于临床研究提供了有参考价值的数据并奠定了相关基础 依达拉奉右莰醇的有效性基于依达拉奉右莰醇在临床前实验中的显著效果该药在临床转化中受到很多的关注 年一项多中心、随机、双盲、多剂量、主动控制的期临床试验结果在 杂志上发表 该试验将 例 内发生 的患者分为 组分别为依达拉奉右莰醇低剂量组(依达拉奉右莰醇 )、中剂量组(依达拉奉右莰醇 )、高剂量组(依达拉奉 右莰醇 )并以依达拉奉()组作为对照组所有组别均为 日 次给药治疗 研究结果表明对照组、低剂量海峡药学 年 第 卷 第 期组、中剂量组和高剂量组治疗后 的 评分 的比例分别为 、和 组之间无显著性差异()但中、高剂量组中 评分 的比例有高于对照组的趋势并未达到统计学差异 个治疗组第 天 评分与基线的差值分别为 、也无统计学意义()另外该研究显示依达拉奉右莰醇可迅速分布到大多数组织主要以结合形式从尿液和胆汁排泄依达拉奉右莰醇也不是主要的细胞色素 酶的抑制剂或诱导剂 同时该研究并未显示到依达拉奉与右莰醇在体内代谢过程包括吸收、分布、代谢和排泄环节存在相互作用 基于以上数据研究人员肯定了该药在脑卒中治疗中的潜力和价值选择中剂量的依达拉奉右莰醇进行后续的期临床试验 年发表 项比较依达拉奉右莰醇与依达拉奉改善 患者 临床结局的期多中心、随机、双盲、对照临床试验纳入了 例患者其中 例患者接受了依达拉奉右莰醇(依达拉奉右莰醇 日 次)治疗 例的患者接受依达拉奉(依达拉奉 日 次)治疗 在主要有效性终点即第 天的 评分 的受试者比例的分析中依达拉奉右莰醇组()显著高于依达拉奉组()()在次要有效性终点即第 天 评分较基线差值的分析中依达拉奉右莰醇组()也明显高于依达拉奉组()()其亚组分析显示女性患者比男性患者受益更高(:)此后国内相关机构也对依达拉奉右莰醇应用于 治疗进行了研究 张颖楠团队将 例已行血管介入术的 患者均分为观察组(依达拉奉右莰醇 日 次)和对照组(依达拉奉 日 次)治疗周期为 在治疗前、治疗后第、天用 评分、评分和血清自由基相关生成指标(、丙二醛、超氧化物歧化酶)评估患者的病情变化结果显示与对照组比较观察组治疗后第、天的 评分及第 天的 评分更低(均 )血清中相关自由基水平下降也更明显(均 )该结果表明对于已行血管介入术的 患者而言相比于传统的依达拉奉依达拉奉右莰醇降低血清中相关自由基水平减轻患者的神经受损情况更具有优势 张黎宾等研究发现与阿替普酶溶栓后给予依达拉奉(依达拉奉 日 次)治疗 相比 患者经阿替普酶溶栓后联用依达拉奉右莰醇(依达拉奉右莰醇 日 次)治疗 后 评分、指数、评分改善更明显血清中的炎症因子水平也显著降低 郑燕也将 例阿替普酶静脉溶栓后 的 患者随机分为对照组(阿替普酶静脉溶栓治疗)和观察组(联合依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗)连续治疗 周后观察组不同阶段的 评分结果均低于对照组()观察组的总有效率 显著高于对照组 ()该结果说明依达拉奉右莰醇可对脑神经细胞产生较好的保护作用在临床应用中具有较强的可行性 上述两项临床试验结果表明相比于依达拉奉依达拉奉右莰醇对于改善静脉溶栓后的 患者的神经功能受损具有更高的有效性 夏宪军等将 例 患者按 随机分对照组(依达拉奉 日 次)和试验组(依达拉奉右莰醇 日 次)治疗周期为 周 该试验结果显示:研究组治疗 周的总有效率()高于对照组()()治疗 周及 周后研究组神经营养因子 水平高于对照组各类氧化应激因子和炎症因子水平均低于对照组(均 )治疗 周后研究组 评分及 评分均低于对照组()王倩倩等学者为观察依达拉奉右莰醇治疗 的疗效和安全性将 例 患者分为对照组(予以抗血小板聚集、他汀药物、扩血管改善循环、活血化瘀、丁苯酞、治疗基础疾病等常规治疗 例)和观察组(在基础治疗的基础上予以依达拉奉右莰醇 例)经过 周的治疗后观察组的有效率()明显高于对照组()差异具有统计学意义()治疗前后评估患者神经功能的 评分差值比较和评估患者日常生活能力的 评分差值比较观察组的差值显著大于对照组差异具有显著性()这两项临床研究表明依达拉奉右莰醇对于未进行血管再通治疗的 患者具有一定的神经保护功能另外目前尚不清楚依达拉奉右莰醇对 的治疗效果在种族间是否存在差异澳大利亚和美国各有一项依达拉奉右莰醇对其他种族 患者的疗效期临床试验正在开展以期积累更多的研究数据为 患者提供更安全有效的治疗选择 依达拉奉右莰醇的安全性依达拉奉右莰醇使用过程中可能出现的主要的不良反应包括瘙痒、皮疹、天门冬氨酸氨基转移酶()升高、丙氨酸氨基转移酶()升高和低钾血症且不良反应的发生与药物的剂量呈正相关 尚未观察到依达拉奉右莰醇存在遗传和生殖毒性的风险 已发表期临床试验结果显示依达拉奉右莰醇组和依达拉奉组治疗期间不良事件发生率()及严重不良事件发生率()相似 依达拉奉使用后可能加重患者肾功能衰竭依达拉奉右莰醇使用过程中也应注意该潜在风险 然而由于依达拉奉右莰醇上市不久应用人群不够广泛有待更多不良反应数据的积累和分析 总结 对患者的神经功能带来毁灭性的打击发生脑卒中后患者神经功能康复决定以后的生活质量 从现有的研究来看与其他神经保护剂相比多靶点神经保护剂依达拉奉右莰醇在 患者临床治疗中具有更大的优势 的药物治疗往往不是单一用药后续研究应该重点关注依达拉奉右莰醇与其他药物相互作用对治疗方案的影响 另外依达拉奉右莰醇在 的临床前研究也显示相比于单用依达拉奉依达拉奉联合右莰醇可以更好地减轻脑出血所致的氧化应激抑制炎症反应这提示其有应用于 的可能 依达拉奉 右莰醇应用于血管性痴呆、自身免疫性脑脊髓炎等其他脑神经功能损伤的临床前研究也显示出较好的抗氧化抗炎的效果 总体来说依达拉奉右莰醇在 患者治疗中有广泛的应用前景相信在不久的将来依达拉奉右莰醇有望成为公认的神经保护剂为 患者药物治疗提供更安全有效的选择参考文献 ():王陇德彭斌张鸿祺等 中国脑卒中防治报告 概要中国脑血管病杂志():():中国医学会神经病学分会中华医学会神经病学会分脑血管病学组 中国急性缺血性脑卒中诊治指南 中华神经科杂志():():():潘锋 神经保护是缺血性卒中治疗的基本策略之一 中国当代医药():():张瑛陆征宇赵虹 神经保护疗法在卒中后应用的研究进展 神经损伤与功能重建():芦颖韩化敏 缺血性脑卒中神经保护剂临床转化研究进展 中国新药杂志():():():胡琼丹董泰玮郭晓庆等 天然冰片对局灶性脑缺血模型大鼠的脑保护作用研究 中药药理与临床():张英睿王建董泰玮等 冰片对血脑屏障通透性影响机制的研究进展 中成药():():():():张颖楠姜扬任莉等 依达拉奉右莰醇静脉滴注对急性前循环脑梗死血管内治疗开通良好患者脑损伤的改善作用 山东医药():张黎宾封志鹏陈日升等 阿替普酶联合依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中疗效研究 智慧健康():郑燕 静脉溶栓后 内应用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗脑梗死的临床价值分析 中外医疗():夏宪军鲍正社 依达拉奉右莰醇对急性脑梗死患者神经功能、氧化应激及炎性因子的影响 湖南师范大学学报(医学版)():王倩倩刘斌郭娟 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗急性脑梗死的疗效与安全性观察 中风与神经疾病杂志():南京先声东元制药有限公司 依达拉奉右莰醇药品说明书/():/?:():晚丽李作孝 依达拉奉右莰醇通过抑制/信号通路减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠炎症反应 天津医药():赵瑞亭邢国平于海宁等 依达拉奉右莰醇治疗血管性痴呆的实验研究 河北医药():海峡药学 年 第 卷 第 期