复发性自然流产PPTppt课件.ppt

复发性自然流产Recurrent spontaneous abortion（RSA）流产分类l时间分类早期：受精卵形成12周晚期：12 27周（多倍体X单体。l如果第一个流产儿是染色体异常所致，则第二个胚胎流产原因，80%是染色体异常引起的。l自然流产高危因素：过多的社会交往与夫妻年龄较大卵泡池学说：育龄妇女卵巢的卵泡是有限的。有报道称发生三体流产的女性更早绝经；RSA行IVF-PCG时具有更多的胚胎染色体异常，筛查发现trisomy流产妇女易再发生三体性流产。胎儿因素胎儿因素遗传方式l遗传方式l染色体疾病l单基因遗传病l多基因遗传病l体细胞遗传病l线粒体遗传病胎儿因素胎儿因素染色体疾病数目异常数目异常整倍体整倍体三倍体、四倍体三倍体、四倍体三倍体、四倍体三倍体、四倍体非整倍体非整倍体三体：三体：三体：三体：21212121三体、三体、三体、三体、18181818三体三体三体三体单体：单体：单体：单体：45X45X45X45X结构异常结构异常缺失、插入、易位、倒位、环形缺失、插入、易位、倒位、环形染色体等染色体等胎儿因素胎儿因素21-三体综合症胎儿因素胎儿因素非整倍体发病示意图胎儿因素胎儿因素单基因疾病l常染色体显性遗传(autosomal dmominant(autosomal dmominant inheritance,AD)inheritance,AD)l常染色体隐性遗传（autosomal recessive autosomal recessive inheritance,ARinheritance,AR）l性连锁显性(sex-linked dominant(sex-linked dominant inheritance,XD)inheritance,XD)l隐性遗传(sex-linked recessive(sex-linked recessive inheritance,XR)inheritance,XR)胎儿因素胎儿因素多基因疾病l基本概念多基因遗传（polygenic inheritance）微效基因（minor gene）累加效应（additive effect）主基因（major gene）l特点从轻到重的连续过程，病情越重，说明有越多的基因缺陷常有性别转移累加效应胎儿因素胎儿因素遗传异常l遗传病 染色体病!染色体数目与结构原因是染色体断裂、丢失、重排（不等交换）。l非整倍体（Aneuploidy）可致偶发或复发性流产多见于年龄较大的夫妇，其精子质量较差。l异位（Translocations）夫妇之一具有平衡异位或Robertsonian异位，本身表型正常，5%7%。习惯性流产（3次以上）夫妇一方或双方平衡易位的发生率为9.20%。50%-70%的胚胎则因不平衡异位而流产。尽管如此，此类夫妇亦可生育出正常的小孩。胎儿因素胎儿因素产前诊断对象l35岁以上的高龄孕妇l生育过染色体异常儿的孕妇l夫妇一方有染色体平衡易位者l先天性畸形生育史l性连锁隐性基因携带者胎儿因素胎儿因素产前诊断对象l夫妇一方有先天性代谢疾病，或以生育过病儿的孕妇l在妊娠早期致畸物质接触史l有遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇l原因不明的流产、死产、畸胎或有新生儿死亡史的孕妇l本次妊娠有羊水过多、羊水过少、发育受限等，疑有畸胎的孕妇胎儿因素胎儿因素能产前诊断的疾病l染色体病 l性连锁遗传病l遗传性代谢缺陷病l先天性畸形第三节第三节产前诊断产前诊断胎儿因素胎儿因素染色体诊断l羊水穿刺（amniocentesis）l绒毛穿刺取样（chorionic villus sampling,CVS）l经皮脐血穿刺技术（pervcutaneous umbilical cord blood sampling,PUBS）又称脐带穿刺（cordocentesis）胎儿因素胎儿因素产前诊断的方法l观察胎儿的结构l染色体核型分析l基因检测l检测基因产物胎儿因素胎儿因素染色体异常的检测l荧光原位杂交（FISH)，需要染色体特异探针，可使用间期细胞，而核型分析显带技术需要分裂中期细胞。不同荧光标记同时检测一个间期细胞多条染色体分析的细胞数取决地获得排除占少数的细胞群体结论所需的统计学能力。（20-50个细胞）l胎儿细胞分析胎儿脐血进行染色体分析（例：染色体核型为47,XX，+18）l着床前胚胎遗传学诊断胎儿因素胎儿因素l多种感染会导致偶发性偶发性流产李斯特菌(listeria)弓形体(toxoplasmosis)病毒：rubella，herpes simplex，麻疹病毒(measles),cytomegalo virus,柯萨奇(coxsackie virus),PB19 感染的前期表现：流感与上感？至今未证实上述感染将致至今未证实上述感染将致RSARSAl梅毒、疟疾、布鲁氏菌可导致复发性复发性流产。l细菌性阴道炎是晚期流产与早产的因素，及时治疗有早产病史的孕妇，则能降低之。母体因素母体因素感 染内分泌因素l妊娠黄体或胎盘孕激素分泌不足l甲状腺功能异常：甲减或甲亢甲状腺自身抗体的存在致流产，但并不导致RSA。l糖尿病：未被认识到或控制较差时lPCOS:RSA者发生率40%vs 正常妊娠20%。胰岛素抵抗(IR)/高胰岛素血症/高雄激素抑制高LH并未提高活产率IR：抑制纤维蛋白溶解而影响着床,PAI-1基因启动子4G/5G突变l泌乳素：影响排卵与促进子宫内膜成熟高泌乳素血症致RSA，溴隐停子宫内膜泌乳素受体低下时，致RSA母体因素母体因素子宫解剖因素l子宫发育异常:双角子宫或纵隔子宫，RM群体中发生率1.8%-37.6%，提示诊断标准及影像技术上的严重不一致提示诊断标准及影像技术上的严重不一致l子宫肌瘤（人群发病率30%）:粘膜下/较大肌壁间，占位机制与控制分化的HOX10基因的低表达l内膜息肉l宫腔粘连:Ashermans syndrome,炎症的存在l异物残留:骨片，异常的细胞l宫颈机能不全:严格的围手术期管理与手术本身母体因素母体因素纵隔子宫；有时会见到双宫颈与双阴道.在纵隔的左侧有一个肌壁间肌瘤子宫纵隔与肌瘤母体因素母体因素严重的内科疾病l肝豆核变Wilsons diseasel苯丙酮尿症l发绀性心脏疾病l血液系统异常：血红蛋白病或再障l炎症性肠炎（IBD）l肿瘤l l血栓性疾病血栓性疾病l l免疫性疾病免疫性疾病母体因素母体因素血栓形成倾向(Thrombophilic disorders)l约15%RSA与此有关。l血栓形成倾向者，易在血管内形成血栓，致流产、早产、心血管疾病。l预实验表明抗凝治疗能改善妊娠结局；但样本量小、病人配对不严格、分层偏差等不足，仍需前瞻性研究与实验。lMeta分析表明：factor V(Leiden)与凝血酶原prothrombin基因突变（纯合子）有关（95%）。杂合子Leiden与凝血酶原基因缺陷者（4%），亦可多次正常妊娠。但为此进行夫妇双方Leiden基因分析，则检测昂贵，而且目前没有有效的治疗措施。母体因素母体因素Rey E.Lancet 2003;361:9018.血栓形成倾向l鼠实验：血栓形成异常时，子宫胎盘血栓形成(thrombosis),而且通过多种机制加剧Tros凋亡。l有报告称过早、过多的氧负荷（oxidative stress)导致早孕Tros凋亡l与G-6-PD及NO合成酶缺乏有关，二者参与活性氧簇（reactive oxygen species)l临床检测指标：母体因素母体因素Rey E.Lancet 2003;361:9018.抗鳞脂抗体(APA)综合征l最重要、可治疗的RSA病因，15%；未干预时流产率达90%诊断标准：连续3次以上的孕10周前的不明原因流产.一次以上原因不明的10周以上的正常形态胎儿的死胎.一次以上的孕34周的正常形态的早产或不足34周而出现子痫前期或胎盘功能不良。Wilson WA Lupus 2001;10:45760l机制：直接结合细胞膜上的鳞脂。致胎盘血管血栓与梗死-无普遍性与特异性In-vitro实验表明：APA能促进Tros凋亡、抑制其合体化与侵袭及抑制内膜细胞蜕膜化。LMWH能逆转之。lMeta分析表明，aspirin+heparin疗效优于单独用药或aspirin+prednisolone。Rai R,BMJ 1997;314:25357 Caruso A.Placenta 1995;16:7583.母体因素母体因素CT-Cell columns,T-Interstitial trophoblast,F-Fibrinoid material,E-Endovascular trophoblast,GC-Placental bed giant cell,S-Stromal cell,M-macrophages,T-T cellsAshleyM.Nat.rev.immunol.,2002,2(9)免疫因素-母胎界面免疫耐受机制Trowsdale J,et al.Nat.immunol.2006,7(3):241-6 Ag-independent inhibitionAg-specific inhibition胎儿胎儿IDOtryptophanHuman MHC IKIR2DL1-4 block NK recognition,regulate vascularizationinhibitory heterodimer immune recognition,placentation免疫因素免疫因素母-胎免疫状态l识别低下型（同种免疫）封闭抗体缺乏为特征，抗磷脂抗体及同种血型抗体均阴性，是RSA的主要病因类型，原发性流产常表现为B-Ab及B-iAb(独特型抗体)共同缺乏；而继发性流产仅B-iAb缺乏。宜LIT和IVIg治疗。l识别过度型包括自身免疫异常型（如透明带抗体、ACA等）及同种免疫异常型（母-胎ABO血型不合）两类。治疗以免疫抑制剂为主，不宜LIT。l识别紊乱型RSA患者既表现同种免疫识别低(B-Ab缺乏)；同时也表现出自身免疫及同种免疫损伤异常增高。临床处理十分棘手，有待探索以诱导母体对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案。免疫检查适应证l年龄35岁，2次自然或2次IVF或GIFT失败；年龄35岁，3次自然流产或IVF或GIFT失败。l刺激排卵周期，卵泡发育不良（少于6个卵泡）l枯萎卵。l不孕：排除其他不孕原因，或/和不孕期3年。l免疫紊乱史（ANA阳性、风湿性关节炎、SLE等）lFGR妊娠史。l有一胎活产，以后反复流产者。实验室免疫检查项目l基础研究的指标：如细胞数量与功能（分泌的各种细胞因子），特异性抗体的定性与定量，分子结构与水平上变化l男/女方血清中精子抗体IgG及宫颈粘液中精子抗体IgG/A或透明带抗体-与原发性不孕症明显相关，而与RSA无明显相关。l同种免疫l自身免疫ABO与RH溶血征ABOABO溶血征溶血征RHRH溶血征溶血征机制机制O O型母亲的抗体主要来自型母亲的抗体主要来自自然界血型物质自然界血型物质初胎致初胎致RH(-)RH(-)母体致敏母体致敏IgMIgGIgMIgG，二，二胎时发病胎时发病 （受孕（受孕3838天表达天表达Rh(D)AgRh(D)Ag）抗体抗体孕孕1616周测基础抗周测基础抗A/BA/B抗体抗体水平，水平，28-3228-32周复测，周复测，1:641:64可疑，可疑，1:2561:256高度可高度可疑，疑，1:5121:512病情严重病情严重孕孕2424周前每周前每4 4周复测，各实验室周复测，各实验室AbAb滴滴度可能不同，度可能不同，1:2-1:81:2-1:8正常，如正常，如1:161:16可严重溶血。母体可严重溶血。母体300ug RhIgG300ug RhIgG其他不规则抗体（其他血型抗原）其他不规则抗体（其他血型抗原）胎次胎次第一胎可发病第一胎可发病病情轻重与胎次无关病情轻重与胎次无关第二胎以后第二胎以后胎次越多，病情越重胎次越多，病情越重黄疸黄疸出生出生24h24h后，第后，第2323天天多为第多为第1 1天，甚至几小时天，甚至几小时贫血贫血出现时间晚，轻出现时间晚，轻出生即有，严重贫血伴有全身水肿、出生即有，严重贫血伴有全身水肿、腹水、肝脾肿大，甚至发生心衰腹水、肝脾肿大，甚至发生心衰治疗治疗光疗光疗换血换血免疫因素免疫因素环境因素与生活方式l物理：放射线、电磁波l化学：环境毒物、麻醉气体，抗抑郁药物与非甾体抗生素l生物：宠物，花卉植物l医源性：药物与检查，医院环境，但原发病的不良影响更主要。l生活方式：吸烟、饮酒、可卡因、咖啡因临床表现临床进程 先兆流产（threatened abortion)特殊类型:过期流产（missed a.）复发性流产（RSA)习惯性流产（habitual a.)感染性流产完全流产 不完全流产难免流产(inevitable a.）继续妊娠早产或足月产或过期产流产流产流产流产类型类型类型类型出血出血出血出血量量量量下腹下腹下腹下腹痛痛痛痛组织组织组织组织排出排出排出排出宫颈口宫颈口宫颈口宫颈口超声超声超声超声子宫子宫子宫子宫大小大小大小大小处理处理处理处理先兆先兆少少无无-轻轻无无关闭关闭胎心管搏动胎心管搏动 与孕与孕周符周符P20mg/dP20mg/d，甲状腺素片，甲状腺素片HCG3ku 1/2d,VitE,HCG3ku 1/2d,VitE,难免难免增多增多加重加重无无松驰松驰-扩扩张张一周无心管一周无心管搏动，孕囊搏动，孕囊下移下移相符相符-略小略小尽快排出组织物尽快排出组织物不全不全多多减轻减轻有有松驰扩松驰扩张，有张，有物堵塞物堵塞组织减少组织减少略小略小输液、血同时输液、血同时D&CD&C完全完全少少-无无无无全部全部排出排出关闭关闭宫内无组织宫内无组织物物基本基本正常正常无感染时不需处理，但无感染时不需处理，但可例行清宫可例行清宫临床表现与处理过期流产（稽留流产）l胚胎或胎儿已死亡滞留于宫腔内尚未排出早孕过程正常，有先兆流产的症状或无任何症状。随停经时间延长，子宫不再增大反而缩小，早孕反应消失，宫口不开，质地不软。l并发症胎盘组织可与子宫壁机化粘连-刮宫困难凝血功能障碍-DICl处置：勿一味保胎而忽略过期流产勿一味保胎而忽略过期流产凝血功能异常时，处理DIC及备血刮宫或引产，术前E2 5mg tid*5d临床表床表现 l 不全流产或人流史；阴道流血持续并有异味，腹痛；查体：下腹压痛，子宫大有压痛；宫口开大、有异味。彩超示子宫大、宫腔内有残留。l 严重感染可导致盆腔脓肿、血栓性静脉炎、感染性休克、ARF、DICl 处置l 轻度感染时或出血较多，静滴有效抗生素同时刮宫。l 严重感染且出血不多时，可高效广谱抗生素控制感染，其后清宫。感染性流产（流产感染）临床表床表现 鉴别诊断l异位妊娠l功能失调性子宫出血l盆腔炎l急性阑尾炎l宫颈息肉与宫颈炎l葡萄胎复发性流产收治的临床路径宣教l对医生：转变诊治与服务观念避免消极诊治：认为乱花病人钱，否认目前的医学进步不能真正帮助病人。增进服务理念：尊重病人的知识，耐心专业地解释病机，充分沟通，获得信任，认真随访。l对病人：使其认识到复发性流产与习惯性流产的危害，从而接受相应的检查与治疗。l 查因及治疗去除RSA高危因素l 安排受孕l 出现先兆流产时症状时l 安胎继续妊娠l 如难免流产，则尽快清宫、尽量减少流产相关损害l 收集资料，以指导下次妊娠l 诊治方式：门诊与住院诊治计划临床路径床路径查找RSA病因或高危因素l对象发生过一次以上（含一次）自然流产、有生育要求者复发性流产病人再孕前高危咨询l内容 病史病史查体辅助检查：已有（10d时复查）早孕反应的监测与治疗阴道流血量、腹痛、腹胀的观察晚期先兆流产子宫较大时，以胎监监测宫缩，而FHR变化意义不大临床路径床路径-监测一般处理l疾病健康教育：自然选择 vs全力安胎l心理疏导与自我调整l卧床、休息l止血l抗感染lVitE（100mg/次,tid)等多种维生素lHCG 2-3KU/2d。l腹痛时，用硫酸舒喘灵，20周后可用MgSO4及安宝l营养支持治疗临床路径床路径-处理理针对性处理l内分泌因素的处理 受孕前即应调整内分泌异常受孕前即应调整内分泌异常控制血糖及胰岛素增敏（二甲双胍）高泌乳素血症：溴隐停黄体酮针：在卵泡分泌中晚期及早孕期，能补充孕酮量的不足。对于RSA有疗效。20-40mg/次，qd-bid甲状腺素片或对抗甲亢l抗血栓形成：Aspirin+heparinl免疫治疗：免疫增强与免疫抑制临床路径床路径-处理理配偶淋巴细胞回输治疗 或淋巴细胞免疫治疗（Lymphocyte immunology therapy,LIT）l1970-1979年Beer开始LIT的实验动物研究，1978年开始用于RSA的妇女，再还用于原因不明的不孕与IVF失败的夫妇l研究结果显示，流产次数越多或IVF失败次数越多，这些妇女的免疫紊乱越严重-免疫干预。l国内研究现状：妊娠成功率达86.4%，国外报道的75%-80%，l机理：未明l安全性：无明显并发症。子代出生体重、产后生长发育及智力发育等方面均与正常对照组无差异。免疫增免疫增强LIT适应症l不明原因RSAl多次IVF失败l免疫性不孕 或不明原因不孕l封闭抗体缺乏或自身抗体阴性的RSAl夫妇HLA-DQ相容性大，或夫妇间有2个或2个以上相同的HLA抗原。l无抗父亲淋巴细胞毒抗体l微细胞毒交叉试验阴性MLC抑制试验结果呈低增殖抑制率 免疫增免疫增强LIT方法l免疫原免疫原 丈夫/第三方淋巴细胞或白细胞，或脐血单核细胞，或滋养层组织提取物。l淋巴细胞的分离与计数淋巴细胞的分离与计数：20-50ml肝素抗凝静脉血，Ficoll离心，洗涤，调密度为3-10107/mL。IFN-+PHA体外诱生l免疫途径免疫途径：皮内注射（双前臂，每点0.3-0.5mL）皮下注射 静脉注射(3mL，免疫3-5次)。l免疫时机免疫时机：妊娠前、后连续。妊娠前为宜，安排在3个月内妊娠，以在妊娠40天之内进行效果好。妊娠前2-4次，每次间隔2-4周，妊娠第6周前后加强免疫1-3次。l监测监测指标指标：末次免疫1-2周后测。封闭效率(BE-Ab1)，封闭抗体抗独特型抗体(BE-Ab2)免疫增免疫增强静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）l机理：Ig含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体及抗独特型抗体，用于自身抗独特型抗体产生不足的RSA。平衡TH1/TH2免疫系统。l方法孕前0.5mg/kg/月，孕5周时治疗一次，剂量为500-600mg/kg，其后每隔2周一次，剂量300-400mg/kg，直至孕22-24周l受精前，IVIG用于3次IVF失败的特发性不孕，明显改善生殖结局。免疫增免疫增强自身免疫性疾病的免疫抑制l主要用于抗精子抗体、APA及其他自身抗体阳性和自身免疫性疾病的RSA患者。低剂量维持：强的松，5mg，qd-bid，3-12m；大剂量冲击：甲基氢化考的松98mg/d*7d，或强的松10mg/d*7d。阴道用药；氢化考的松10mg/d,6 m。CsA：25mg/粒免疫抑制免疫抑制中医处理临床路径床路径-处理理母母-胎免疫识别低下型胎免疫识别低下型 辨证：肾气不固，胎火上炎。辨证：肾气不固，胎火上炎。治则：补肾益气，清热安胎。治则：补肾益气，清热安胎。母母-胎免疫识别过度型胎免疫识别过度型 辨证：湿热粘滞，气滞血瘀辨证：湿热粘滞，气滞血瘀 治则：滋补肾阴，清泻虚火：适于透明带阳性者。治则：滋补肾阴，清泻虚火：适于透明带阳性者。清热利湿，养血活血：磷脂清热利湿，养血活血：磷脂/血型抗体阳者血型抗体阳者母母-胎免疫识别紊乱型胎免疫识别紊乱型 中医：湿盛热积，肾虚血瘀。中医：湿盛热积，肾虚血瘀。反方反方：不主张中药保胎，有的中药有活血的副作用，有：不主张中药保胎，有的中药有活血的副作用，有的中药药理不明，是否致畸致突变的中药药理不明，是否致畸致突变 l先兆难免流产：收集流产的蜕膜与绒毛。l目标：定性：宫内/外孕，正常绒毛/HM，常规病理检查。查染色体l培养胎儿源细胞-染色体显带分析核型l其他分子生物方法蜕膜炎症l组织中炎症细胞比例l特异性病原体：UU、CT等蜕膜血栓l技术要求：无菌无菌取材，生理盐水洗涤组织处理与理与查因因胚胎染色体异常？-循证检验检验说明说明夫妇血细胞核型分析夫妇血细胞核型分析4%4%的夫妇异常。遗传咨询的夫妇异常。遗传咨询早卵泡期早卵泡期FSHFSH水平水平评价卵巢（卵泡）储备评价卵巢（卵泡）储备盆腔超声盆腔超声明确子宫解剖与卵巢形态明确子宫解剖与卵巢形态APA(APA(狼疮抗凝物狼疮抗凝物+ACA IgG/M)+ACA IgG/M)15%.Aspirin+heparin15%.Aspirin+heparinFactor VFactor V与与prothrombinprothrombin基因突变基因突变与与RSARSA有关，预防血栓形成有关，预防血栓形成将改善妊娠结局将改善妊娠结局全面评价凝血活化蛋白全面评价凝血活化蛋白临床路径床路径-处理理ET后的先兆流产l试管婴儿流产的原因：资料显示IVF-ET治疗后自然流产胚胎染色体异常率为61，ICSI可能同时存在精子本身染色体异常和操作损伤两种因素；移植胚胎数目多，多胎妊娠尤其是双胎仍然比例较大；生殖道感染；不孕症患者免疫功能异常也是重要原因。l牢记这些病人属于“珍贵儿”之列.处理上要“宁左勿右”，争取主动免疫增免疫增强流产的术语l1975年发现，主要感染人类，不感染其他动物，可经胎盘l无包膜、单链DNA病毒，属微小病毒科；长5.6kb，结构蛋白VP1,VP2VP2,NS1l与人体内P抗原结合而致病P抗原存在于RBC、巨核细胞，内皮细胞，胎盘，胎儿肝脏、心脏P抗原缺失可免遭B19侵犯l实验室检测不能培养，电镜观察组织内病毒包涵体检测母血或脐血 B19特异性IgG，IgM PCR检测B19 DNA 病毒血症期B19 病毒l母体:贫血，不伴网织红细胞增生;骨髓功能在2-3W恢复l胎儿：早期自然流产；胎儿畸形（小眼畸形（无晶状体、瞳孔）；唇裂、颚裂)；再障；胎儿水肿、死亡临床特点PB19感染感染l多数为不自觉感染，20%无症状l临床有感染症状或胎儿水肿者，需作血清学筛查l一般不主张终止妊娠：不同于TORCH，B19感染孕妇 90%健康胎儿l每周随访，连续12周：B超除外水肿，MSAFP可提供参考l孕20周后出现胎儿水肿轻度水肿、水肿好转、胎儿良好 保守水肿加重、胎儿窘迫 脐血穿刺（染色体分析，血色素，白细胞，血小板，IgM,IgG，B19DNA）IUT(Hb 80g/L)孕妇处理PB19感染感染