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慢性肝病及乙肝的防治慢性肝病及乙肝的防治 石家庄华山中西医结合医院石家庄华山中西医结合医院病毒性肝炎简介病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。按照病原学分类：甲型肝炎（hepatitis A）乙型肝炎（hepatitis B）丙型肝炎（hepatitis C）丁型肝炎（hepatitis D）戊型肝炎（hepatitis E）庚型肝炎或者 输血传播病毒？病毒性肝炎的基本情况病原学分类传播途径发病病程共同临床症状疾病预后hepatitis A粪-口传播急性感染疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸hepatitis B血液、体液等肠外传播慢性感染疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸肝硬化及肝细胞癌hepatitis C血液、体液等肠外传播慢性感染疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸肝硬化及肝细胞癌hepatitis D血液、体液等肠外传播慢性感染疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸肝硬化及肝细胞癌hepatitis E粪-口传播急性感染疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸乙型肝炎的流行病学HBV的流行乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一 超过3.5亿人存在慢性HBV感染 每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC）WHO Fact Sheet 2000HBV流行与肝细胞癌（HCC）的发生HBV携带者的全球流行情况携带者的全球流行情况HBsAg 携带者 流行情况8%资料不全原发原发HCC的年发生率的年发生率病例数/100,000 人口1331010150资料不全 WHO 1999乙肝病毒感染具有全球性影响患者队伍庞大严峻的自然结局慢性感染一旦形成，要消除就困难/不可能沉重的经济负担需要以下紧急行动来解决难题免疫接种计划 慢性感染患者的治疗干预教育推动传播/感染的预防HBV:一个全球性难题HBV的负担预期寿命下降生活质量丧失终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症费用高昂HBsAg阳性患者:住院机会更多住院时间更长保健费用随CHB进展而增加Pereira.Transfusion 2003;Steinke et al.Gut 2002HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的传染性比HIV高50-100倍。传播模式:围产期的/垂直的儿童-儿童传播不安全的注射和输血/输液性接触传播模式传播方式的流行情况在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。在没有疫苗接种的国家，水平传播常见。在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。高危人群发生慢性乙型肝炎风险较大的个体：新生儿垂直传播小于3岁的婴儿免疫功能不全的个体接受化疗的患者血透患者接受移植患者HBV感染转归决定于感染时的年龄慢性感染慢性感染有症状的急性感染有症状的急性感染出生出生16 个月个月712 月月14 岁岁大龄儿童和成大龄儿童和成年年 人人感染时的年龄感染时的年龄WHO 2001感感染染结结局局（%）HBsAg阳性患者中，HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。在地中海地区高达90%90%在亚太地区约为3055%3055%在北欧约为3050%在美国高达40%40%HBeAg 阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology 2001;2.Funk et al.J Viral Hepat 2002HBeAg阴性乙肝的流行状况乙型肝炎病毒与疾病HBV的特征双链双链DNA病毒病毒嗜肝病毒嗜肝病毒 4个开放阅读框架个开放阅读框架 高病毒血症高病毒血症高感染性高感染性 整合到宿主基因组整合到宿主基因组在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用要作用DNA 聚合酶聚合酶HBV DNA包含乙肝病毒包含乙肝病毒表面抗原的表面抗原的外部脂质包膜外部脂质包膜内部核心蛋白内部核心蛋白(HBcAg)HBeAgHBsAgHBV的示意图HBV的病毒蛋白前核壳前体蛋白前核壳前体蛋白,HBcAg 和和 HBeAg核壳核壳C前前-S1、前前-S2 和和HBsAg包膜包膜S阅读阅读框架框架蛋白质蛋白质编码编码P聚合酶聚合酶XX 蛋白蛋白HBV DNA 多聚酶多聚酶X 蛋白蛋白 1,X 蛋白蛋白 2 cccDNAcccDNAHBV mRNAHBV mRNA内质网内质网内质网内质网高尔基体高尔基体高尔基体高尔基体HBV 复制周期复制周期DNADNA 依赖聚合酶依赖聚合酶依赖聚合酶依赖聚合酶RNARNA依赖聚合酶依赖聚合酶依赖聚合酶依赖聚合酶新的细胞Reproduced from Antiviral Research,Vol 64,Zoulim,pp1-15,Copyright 2004,with permission from Elsevier 胞核胞核肝细胞肝细胞HBV 基因型基因型基因型主要流行地区主要流行地区A欧洲西北部、美国、中部非洲欧洲西北部、美国、中部非洲B台湾、日本、印度尼西亚、中国、越南台湾、日本、印度尼西亚、中国、越南C东亚、台湾东亚、台湾、朝鲜、中国、日本、越南朝鲜、中国、日本、越南D地中海地区、印度地中海地区、印度E西部非洲西部非洲F中、南美洲中、南美洲G法国、美国法国、美国HBV基因型的相关含义？与HBV基因型相关的有：临床转归（进展到肝硬化和肝癌)前C区突变的发生率对于干扰素治疗的应答疾病进展急性急性HBVHBV感染感染90%新生儿2530%儿童10%成人进展的慢性肝炎进展的慢性肝炎肝硬化肝硬化肝细胞癌肝细胞癌死亡死亡失代偿肝硬化失代偿肝硬化静止的携带者静止的携带者EASL Consensus Guidelines.J Hepatol 2003;Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)慢性感染慢性感染1540%爆发性肝衰竭爆发性肝衰竭2%慢性感染的症状和结局慢性感染期间：血清ALT水平升高肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低则可停止进展代偿性肝硬化：肝硬化，但肝功能残留失代偿肝硬化：肝功能显著减退肝癌：世界范围内，世界范围内，HBV 是肝癌的首要原因死亡：严重的肝损害导致肝衰竭Hoofnagle,di Bisceglie.N Engl J Med 1997HBeAg阳性阳性HBeAg阴性阴性/抗抗HBeHBe阳性阳性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者无活动的携带者状态状态HBeAg阴性阴性的慢性乙肝的慢性乙肝HBeAg阳性阳性的慢性乙肝的慢性乙肝免疫耐受阶段免疫耐受阶段 低病毒复制阶段低病毒复制阶段再激活阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段免疫清除阶段 慢性乙肝感染的过程慢性乙肝感染的过程中/重度慢性乙肝肝硬化HBeAg阳性HBeAg阴性/anti-HBe阳性HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成HBV感染的阶段复制/免疫耐受期 HBeAg 清除低复制期HBV再活化野生型HBV变异HBVBrunetto.J Hepatol 1991慢性乙型肝炎的诊断和监测筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性确定HBV感染评估感染状态(急性、恢复或慢性)疾病的级别和阶段 监测 疾病进展肝细胞癌的早期检出治疗效果治疗 预防HBV相关疾病的并发症预防其它感染感染感染复制复制血清学诊断的三个步骤疾病活疾病活动动血清标志HBsAg、抗-HBc、抗-HBeHBeAg、HBV DNAALT123HBV感染的诊断：利用血清标志急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式B 慢性慢性HBV感染感染抗原或抗体水平Weeks since exposureYears since exposure0510152048246810HBV DNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALTGanem,Prince.N Engl J Med 2004A 急性自限性急性自限性HBV感染感染抗原或抗体水平Weeks since exposureYears since exposure0510152048246810HBV DNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT 2004 Massachusetts Medical Society.All rights reservedHBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和生物化学标志HBsAg 检测2次，间隔至少6个月HBsAg两次均阳性没有出现抗-HBsHBV DNAHBeAg升高、波动、异常的ALT慢性HBV感染Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准 HBsAg阳性6个月以上HBeAg阴性6个月以上抗-HBe阳性6个月以上血清HBV DNA可检测到持续或间歇升高的ALT排除肝病的其他原因肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)以下考虑治疗：HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULNHBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN以下考虑监测：HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULNHBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN以下不需治疗:HBeAg阴性、HBV DNA 12 x ULN，排除肝病的其他原因)患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗目标、策略的现状HBeAg阳性乙肝治疗目标短期可行目标：推荐终点：HBeAg血清转换1其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常长期目标预防/终止/减轻肝坏死发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标HBsAg血清转换延长无疾患生存期1.Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)HBsAg血清转换：血清转换：乙肝乙肝治疗的最终目标治疗的最终目标HBsAg血清转换:认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem,Prince.N Eng J Med 2004 HBeAg血清转换血清转换:HBeAg阳性阳性乙肝乙肝持久缓解的标志持久缓解的标志在慢性在慢性HBVHBV感染过程，感染过程，HBeAg存在与进展性肝脏疾病相关存在与进展性肝脏疾病相关HBeAg血清转换（血清转换（HBeAg消失和抗消失和抗-HBe出现出现）与以下与以下相关：相关：1 15 5 HBV DNA降低，降低，ALT复复常常 临床病情缓解临床病情缓解 组织学上炎症活动度显著减轻组织学上炎症活动度显著减轻 HBsAg血清转换血清转换持续持续HBeAg血清转换（自发血清转换（自发 或干扰素诱导或干扰素诱导6 61111）明显有明显有利于长期转归利于长期转归（生存利益、无疾患生存期生存利益、无疾患生存期）1.Realdi et al.Gastroenterology 1980;2.Hoofnagle et al.Ann Intern Med 1981;3.Liaw et al.Gastroenterology 1983;4.Chu et al Hepatology 1985;5.Liaw et al Hepatology 1991;6.Hsu et al.Hepatology 2002;7.Lok et al.Gastroenterology 1993;8.Niederau et al.N Eng J Med 1996;9.Lau et al.Gastroenterology 1997;10.Krogsgaard.J Viral Hep 1998;11.Lin et al.Hepatology 1999HBeAg血清转换后的转归血清转换后的转归 HBeAg血清转换HBsAg消失/血清转换病情缓解防止HCC 生存期延长Hoofnagle.Ann Intern Med 1981;Fattovich.Hepatology 1986;Di Bisceglie.Gastroenterology 1987;Niederau.N Eng J Med 1996;Chu.Gastroenterology 2002;van Zonneveld.Hepatology 2004 84Niederau et al.N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率无无并发症患者的比例并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards model采用采用IFN治疗取得治疗取得HBeAg 血清转换血清转换能够改善临床结局能够改善临床结局van Zonneveld.Hepatology 2004治疗开始后的时间(年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg 应答应答*无无HBeAg应答应答HBsAg消失患者的比例*应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失50%HBeAg阳性患者清除阳性患者清除HBeAg后后HBsAg的应答的应答IFN 治疗后的长期转归治疗后的长期转归慢性乙肝的治疗策略有期限的治疗治疗后取得持续应答实现这种策略最好应用IFN 为基础的方案不需要持续用药的情况下，获得长期临床收益长期维持治疗患者只要处于治疗中，HBV被有效抑制的状态就能维持实现这种策略最好应用核苷/核苷酸类似物。治疗一旦终止，复发率高HBV DNA长期抑制能增加生存利益，但被耐药风险所抵销核苷核苷核苷核苷/核苷核苷核苷核苷酸类似物酸类似物酸类似物酸类似物干扰素干扰素 慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用T辅助细胞辅助细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞细胞毒性细胞毒性T细胞细胞抗原提呈细胞抗原提呈细胞B细胞细胞