NSAID和胃肠道损伤PPT课件.ppt

非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗1.NSAIDNSAID在临床广泛应用在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛风湿性疾病感冒、头痛心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）2.NSAID相关的胃肠道损害相关的胃肠道损害上消化道小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃十二指肠)肠病 胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔3.NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDs OTC使用者535例NSAIDs OTC使用者1068例随机对照结果:与1068例随机对照者相比GI症状发生率2.1倍GI用药率2.7倍85%有症状NSAIDs使用者未看过医生Straus,et al.Gastroenterol 2000;118:A2184.中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况 例数 83内镜下粘膜正常 37（44.6%）胃十二指肠损伤 46 （55.4%）胃 27（32.6%）糜 烂 23 溃 疡 4 十二指肠球部 11（13.2%）糜 烂 5 溃 疡 6 复合性损伤 8 （9.6%）复合性溃疡 3 胃糜烂+球部糜烂 2 胃糜烂+球部溃疡 2 胃出血点+球部糜烂 1 5.症状 例数 粘膜正常 胃十二指肠损伤消化不良 24 11 13(54%)黑便 3 0 3其他 5 3 2无症状 51 23 28(55%)总计 83 37 46自主症状与内镜下粘膜损伤的关系6.NSAID引起的胃十二指肠损害引起的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62 Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-357.NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损可能诱发严重、甚至致命的胃肠损 伤，伤，其中包括穿孔、狭窄、出血其中包括穿孔、狭窄、出血美国美国FDA估计每年有估计每年有2%4%长期服用长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而会因而死亡死亡美国因美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年诱发胃肠损伤而死亡人数每年达达16,5008.死亡人数Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美国因美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500ARAMIS资资料料库库最最新新统统计计显显示示：因因NSAIDs诱诱发发胃胃肠肠损损伤伤而而死死亡亡的的病病人人数数目目超超过过子子宫宫颈颈肿肿瘤瘤、哮哮喘喘和和恶恶性性黑黑色色素素瘤瘤致致死死的的病病人。人。子宫颈子宫颈肿瘤肿瘤哮喘哮喘恶恶 性黑性黑素瘤素瘤NSAIDs胃胃肠道损伤肠道损伤白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS9.急诊内镜检查NSAIDs 溃疡的比例 使用NSAIDs病例38.5（25/65）2001.9-2002.2所有病例 3820 例急诊内镜检查病例 143 例溃疡病例溃疡病例 65 65 例例St.Marianna University School of Medicine10.胃溃疡胃溃疡76%十二指肠溃疡十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂胃粘膜糜烂8%胃体胃体48%胃角胃角16%幽门幽门16%16%4%St.Marianna University School of Medicine十二指肠十二指肠需要急诊内镜检查的需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡起因性溃疡 内镜诊断和溃疡部位贲门贲门11.发病情况发病情况内镜下溃疡内镜下溃疡 胃溃疡胃溃疡 15%十二指肠溃疡十二指肠溃疡 35%有症状溃疡年发病率有症状溃疡年发病率 24%溃疡并发症年发病率溃疡并发症年发病率 0.52%12.NSAID与溃疡出血与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05）陈旻湖，等.新医学 199845%15%NSAIDs无13.病病人人数数（n）临床明显损害临床明显损害Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991溃疡形成溃疡形成长期服用长期服用长期服用长期服用NSAIDsNSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率14.溃疡出血危险性溃疡出血危险性-不同剂型不同剂型AspirinAspirinKelly et al.199715.低剂量低剂量Aspirin与与GI出血出血安慰剂Aspirin 300mg qd,n=806Aspirin 600mg bid,n=815*溃疡出血 任何出血 所有GI症状Slattery et al.1995%*P0.01Peng Xiaozhong:16.低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45M41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年17.危险因素有PU或UGI出血史(RR 3.1)阿斯匹灵剂量超过100mg/d (RR 1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-5318.COX-2COX-2抑制剂抑制剂非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecoxib19.塞来昔布与传统塞来昔布与传统NSAID对比对比对健康志愿者胃粘膜的损伤对健康志愿者胃粘膜的损伤人数人数 79名名分组分组 塞来昔布塞来昔布/布洛芬布洛芬 布洛芬布洛芬/塞来昔布塞来昔布疗程疗程 短程短程结果结果 溃疡发生率：溃疡发生率：塞来昔布塞来昔布 2.6 布洛芬布洛芬 17.9(P0.0056）交叉交叉RCT的内窥镜结果的内窥镜结果Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4):290-5研究一研究一20.21.塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：研究对象及分组：研究对象及分组：研究对象及分组：年龄年龄年龄年龄6666岁，开始服用岁，开始服用岁，开始服用岁，开始服用 非选择性非选择性非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs：5,3915,391例例例例 双氯芬酸米索前列醇：双氯芬酸米索前列醇：双氯芬酸米索前列醇：双氯芬酸米索前列醇：5,0875,087例例例例 罗非昔布：罗非昔布：罗非昔布：罗非昔布：14,58314,583例例例例 塞来昔布：塞来昔布：塞来昔布：塞来昔布：18,90818,908例例例例 对照组对照组对照组对照组:随机选择没有服用随机选择没有服用随机选择没有服用随机选择没有服用NSAIDsNSAIDs者者者者100,000100,000例例例例Mamdani M,et al.BMJ 2002;325:624-9加拿大政府组织的研究加拿大政府组织的研究研究二研究二22.塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）时间（天）住院患者住院患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（比率（95%CI）安慰剂组安慰剂组1.0罗非昔布罗非昔布1.9（1.3-2.8）西乐葆西乐葆1.0（0.7-1.6）双氯芬酸双氯芬酸+米索前列醇米索前列醇3.0（1.7-5.6）传统传统NSAIDs4.0（2.3-6.9）在服用处方在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）院的风险估计值（调整后）Mamdani M,et al.BMJ 2002;325:624-9研究二研究二天天23.有胃肠病史者服用有胃肠病史者服用COX-2抑制剂抑制剂及传统及传统NSAIDs的上消化道出血风险性的上消化道出血风险性1234塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布传统传统NSAIDs对照组对照组（无胃肠病史）（无胃肠病史）n2,906消化道病史组消化道病史组n780上述均为上消化道出血病人上述均为上消化道出血病人在出血前在出血前30天内服用塞来昔布、天内服用塞来昔布、罗非昔布或传统罗非昔布或传统NSAID的风险性的风险性Aliment Pharmaco Ther 2004,19(7):81725研究三研究三24.环氧合酶环氧合酶(COX)同功酶同功酶正常胃肠道正常胃肠道 炎症部位炎症部位花生四烯酸花生四烯酸COX-1组织型组织型COX-2诱导型诱导型糖皮质激素糖皮质激素细胞因子细胞因子生长因子生长因子内毒素内毒素NSAIDs前列腺素前列腺素选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂(-)(+)(-)(-)25.花生四烯酸花生四烯酸胃肠道胃肠道 肾肾 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞传统传统NSAID前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理特异性抑制剂的机理COX-2特异特异性抑制剂性抑制剂COX-1(基础性基础性)COX-2(诱导性诱导性)26.NSAID损害的系统作用损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NO28.NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pHDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状30.女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡31.男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。内镜下示胃角溃疡32.男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止血33.男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU34.女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU35.男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮及罗非昔布2周，无任何消化道不适。内镜下发现复合性溃疡36.NSAID溃疡的危险因素溃疡的危险因素 用量 剂量相关 疗程 用药头1个月内 间歇用药也可以引起严重并发症 药物选择 非选择性COX抑制剂 倾向性COX-2抑制剂 特异性COX-2抑制剂37.NSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗38.Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAIDAll patients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)719510054*63 79NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment*P=0.004*P=0.001Lancaster Smith et al.1991;32:25239.40.41.症状性症状性NSAID溃疡发生的高危因素溃疡发生的高危因素 什么情况需要采取预防措施什么情况需要采取预防措施 有消化性溃疡病史 高龄患者（65y）NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?)有严重伴随病42.43.44.45.NSAID溃疡的预防溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除Hp46.胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂在预防与治疗在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用相关溃疡的作用替普瑞酮（施维舒）替普瑞酮（施维舒）47.日本圣玛丽安娜大学医院的日本圣玛丽安娜大学医院的RA和和OA病人病人所有病人所有病人 659192939495969798999091,4281,994 2,2252,315 3,161 2,9432,4392,319247413530587645885861788654实际实际患者患者数数10,2902,788年年48.40003500300025002000150010005000患者数患者数圣玛丽安娜医院就诊的圣玛丽安娜医院就诊的RA和和/或或OA患者患者(1991-1999)919293949596979899年年RA病人数病人数OA病人数病人数49替普瑞酮替普瑞酮治疗的患者治疗的患者40003500300025002000150010005000患者数患者数加用替普瑞酮治疗的加用替普瑞酮治疗的RA和和OA患者数患者数(1991-1999)919293949596979899年年503.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999)*替普瑞酮治疗组替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组非替普瑞酮组*p0.05,*p0.01(Fishers 直接概率法直接概率法51Grade 0=Grade 1=Grade 2=Grade 3=Grade 4=Grade 5=无糜烂无糜烂/出血点出血点局限于一个区域的局限于一个区域的2个或以下的糜烂个或以下的糜烂/出血点出血点局限于一个区域的局限于一个区域的3-5糜烂糜烂/出血点出血点2个区域以上的糜烂个区域以上的糜烂/出血点出血点.或一个区域或一个区域6个及以上的糜烂个及以上的糜烂/出血点，但整个胃体不超过出血点，但整个胃体不超过10个糜烂个糜烂/出血点出血点糜烂糜烂/出血点在出血点在3个及以上区域，个及以上区域，或多个部位，包含整个胃或多个部位，包含整个胃胃溃疡胃溃疡Grade 0=Grade 1=Grade 2=Grade 3=Grade 4=无糜烂无糜烂/出血点出血点1-2 糜烂糜烂/出血点出血点3-5 糜烂糜烂/出血点出血点 6 糜烂糜烂/出血点出血点十二指肠溃疡十二指肠溃疡胃损伤胃损伤十二指肠十二指肠损伤损伤胃肠损伤的内镜分级（改良胃肠损伤的内镜分级（改良Lanza评分法）评分法）53施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试验：双氯灭痛（健康志愿者信封随机法试验：双氯灭痛（75 mg/day）A.Yanagawa et al:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,67,941(1990)p 0.0 5(U检验检验)(3)(6)(1)对照组对照组(n=10)施维舒组施维舒组(150 mg/day)(n=10)M LS-0,1M LS-2M LS-3M LS-4M LS-5(8)(1)(1)改良改良 Lanza 评分评分(MLS)56.T.Endo et al:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,70,2957(1993)双盲试验：双氯灭痛双盲试验：双氯灭痛75 mg/天天(3)(4)(1)(1)(1)(7)(2)p=0.0 7 Fisher精确检验对照组对照组(n=10)施维舒组施维舒组(150 mg/day)(n=9)M LS-0,1M LS-2M LS-3M LS-4M LS-5改良改良 Lanza评分评分(MLS)施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害57.施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验：双盲试验：吲哚美辛吲哚美辛75 mg/天天M.Tada et al:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)施维舒组施维舒组(150 mg/day)(n=10)对照组对照组(n=10)M LS-2M LS-0,1M LS-3M LS-42周周 1周周3天天(1)(7)(2)(4)(3)(1)(2)(4)(1)(2)(3)p 0.0 1(U 检验检验)p 0.0 5(U 检验检验)(8)(2)(10)(1)(9)2周周1周周3天天改良改良Lanza评分评分(MLS):58.施维舒抑制NSAIDs对细胞的直接损伤水岛,彻等.第71届日本生化学会，1998年10月 1 2 3 4 (mmol/L)1009080706050403020100细细胞胞生生存存率率（%）吲哚美辛给药量 替普瑞酮给药组替普瑞酮给药组对照组对照组*p0.05 *p0.01*p0.00162.施维舒预防NSAIDs引起的胃粘液厚度的下降替普瑞酮替普瑞酮(200 mg/kg)+吲哚美辛吲哚美辛(5 mg/kg)组组(n=10)吲哚美辛组吲哚美辛组(5 mg/kg)(n=10)对照组对照组(n=10)Bilski,J.,et al.:Digestion,41,22(1988)231201411322326p 0.0 0 1(t test)01 0 02 0 03 0 0 (m mm)mean S.E.粘液厚度63.施维舒促进PGE2和PGI2的合成Matsuda Y,et al:Clin.Report,23,6823(1989)*p 0.0 5，*p0.0 1 对比 阿司匹林组(t test )对照组阿司匹林组(5 mg/kg)替普瑞酮(200 mg/kg)10天+阿司匹林(5 mg/kg)组PGE2(pg/mg组织组织)*01 0 02 0 03 0 04 0 00153 04 56 0 (Min.)PGI2(pg/mg组织组织)153 04 56 0 (Min.)001 0 02 0 03 0 04 0 0*64.施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用PGE28 0 0 (n g/g/min.)Debas T.et al.:New Developments in Ulcer Therapy Agents.Medical Tribune,117(1986)(n=6)p0.0 5 p0.0 1(t 检验)02 0 04 0 06 0 0胃窦胃体对照组替普瑞酮组(200 mg/kg)吲哚美辛组(200 mg/kg)替普瑞酮(200 mg/kg)+吲哚美辛(200 mg/kg)组65.替普瑞酮预防替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤胃肠道损伤的作用机理的作用机理施维舒降低NSAIDs抑制胃黏膜PGE合成的作用增加胃黏膜表面黏液层的厚度其他作用66.HpHp与与NSAIDNSAID Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素 计划长期使用NSAID者，应根除Hp Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp 有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂(胃黏膜保护剂?)预防用药73.HP根除指证HP阳性必须支持不明确PU早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 中华内科杂志，200474.值得研究的问题NSAID胃肠黏膜损伤的易感因素胃肠黏膜损伤的易感因素:基因多态性基因多态性?NSAID+小剂量皮质激素（免疫抑制剂）对胃肠小剂量皮质激素（免疫抑制剂）对胃肠道的损伤作用道的损伤作用:无关无关?协同作用？协同作用？胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂(替普瑞酮替普瑞酮)的预防作用？的预防作用？非高危非高危NSAID使用者胃肠黏膜损伤的预防使用者胃肠黏膜损伤的预防?药物费效比药物费效比(与与PPI比较比较)?75.小结NSAID胃肠道损伤的概况及机理低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤选择性COX2抑制剂可减轻胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防PPI胃黏膜保护剂：替普瑞酮替普瑞酮76.77.谢谢78.