下肢静脉性溃疡的发病机制及治疗进展.pdf

血管与腔内血管外科杂志2023 年 8 月 第 9 卷 第 8 期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.9,No.8,Aug 2023下肢静脉性溃疡的发病机制及治疗进展郭玉丽1，刘 明2，赵 波2，郭兰月1，袁 璐31 山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 2500002 山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 2500003 济南市章丘区中医医院肝胆血管外科，山东 济南 250000摘要：下肢静脉性溃疡（VLU）是最常见的下肢慢性溃疡，发生率高达80%。VLU给患者带来了沉重的负担，降低了生活质量，因此，正确认识VLU发病机制和治疗方法对促进溃疡愈合和预防至关重要。目前，国内外学者针对VLU的发病机制以及如何高效且经济的治疗VLU进行了大量的研究，现就VLU发病机制和治疗进展进行综述。关键词：下肢静脉性溃疡；发病机制；治疗进展中图分类号：R543 文献标识码：A doi:10.19418/ki.issn2096-0646.2023.08.15Pathogenesis and treatment progress of venous leg ulcerGuo Yuli1,Liu Ming2,Zhao Bo2,Guo Lanyue1,Yuan Lu31 The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250000,Shandong,China2 Department of Peripheral Vascular Diseases,Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan,250000,Shandong,China3 Hepatobiliary Vascular Surgery,Jinan Zhangqiu District Hospital of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250000,Shandong,ChinaAbstract:Venous leg ulcer(VLU)is the most common chronic ulcer of lower extremity,accounting for more than 80%.VLU imposes a heavy burden on patients and reduces quality of life.Correct understanding of the etiology and treatment of VLU is important to promote ulcer healing and prevention.At present,scholars at home and abroad have made a lot of research on the etiology of VLU and how to treat VLU efficiently and economically.This article reviews the pathogenesis and treatment progress of VLU.Key words:venous leg ulcer;pathogenesis;treatment progress下肢静脉性溃疡（venous leg ulcer，VLU）是最常见的下肢慢性溃疡，患病率高达2%，约占下肢慢性溃疡的80%1，其中，65岁以上人群中患病率增加至5%2。研究显示，约93%的VLU患者可在12个月内愈合，但愈合后3个月内的复发率高达70%，约7%的溃疡患者将持续5年以上不愈合3。VLU指发生在受静脉性高压影响的腿部或足部的开放性皮肤病变4，其给患者带来了沉重的负担，降低了生活质量，因此，正确认识VLU的发病机制及治疗进展对其预防至关重要。1 VLU 的发病机制VLU的发病机制目前尚未阐明，其中最重要的因素是下肢静脉系统高压5，导致下肢静脉高压的原因主要基金项目齐鲁医派中医学术流派传承项目作者简介郭玉丽，主要从事周围血管疾病的研究，山东中医药大学第一临床医学院通信作者刘明（Liu Ming，corresponding author），教授，E-mail： 综述 965Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.9,No.8,Aug 2023包括如下两个方面：（1）下肢静脉瓣膜功能不全，原发性深静脉瓣膜功能不全、单纯性浅静脉功能不全、穿通支静脉功能不全、既往下肢深静脉血栓形成对静脉瓣膜的破坏等；（2）静脉回流障碍性疾病，先天性动静脉畸形（klippel-trenanay syndrom，KTS）、血栓形成后综合征（postthrombotic syndrome，PTS）、髂静脉受压综合征、布-加综合征等。1.1 病理生理学血流动力学异常是原发性和继发性慢性静脉疾病（chronic venous disease，CVD）的基本特征。血流动力学异常（即动态静脉高压）的持续存在会导致疾病进展，出现VLU。将血流动力学改变与溃疡进展通过微循环的变化联系起来，发现其可以引起炎症、蛋白水解活性、纤维化的细胞及分子机制变化等6。VLU的基本病理过程是静脉循环内的炎症伴随静脉压力的增加，导致动态静脉压力增加。炎症反应包括炎症调节剂（如白细胞、巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞）、趋化因子、细胞因子、生长因子、金属蛋白酶活性以及使炎症反应持续存在的调节途径6-7。1.2 静脉生理学下肢静脉系统生理学十分复杂，可以简单认为是传导性、静脉容量和血流方向3种机制的结合8：（1）静脉传导性是与主要静脉血管低阻力相关的静脉系统的特性，它以相对较低的能量消耗输送大量血液。（2）静脉容量由于血容量增加而显著增加静脉直径，但是压力不会相应增加，这是一个非常重要的适应机制，它可以控制动脉流入量、心输出量和血液回流的变化。（3）当血液进入静脉系统时，其动能已经耗尽，需要额外的机制来确保血流的心脏方向。3种机制是呼吸、心脏收缩和运动共同作用的生理功能的结果。由呼吸运动引起的胸腔负压和心动周期期间右心房的压力下降产生的压力梯度足以使血液从下肢静脉向近端移动，正常运动时由踝关节运动产生的小腿肌肉收缩充当向近端推动静脉血的外周泵。1.3 小腿肌肉泵功能小腿肌肉泵通过运动降低静脉压，是静脉系统正常生理的一部分。正常的小腿肌肉泵依赖于踝关节的全范围运动，如果患者踝关节运动受限，小腿肌肉收缩会减弱，小腿肌肉泵功能也会随之减弱，这会增加持续的静态静脉压、动态（运动）静脉压和整体静脉高压，因此，静脉性溃疡患者经常会出现踝关节活动度显著降低的情况。Kgler等9研究了关节活动度及其对运动期间静脉压力测量的直接影响，结果显示，最大的静脉压降低发生在较高的步行速度时，然而由于踝关节活动受限，步行速度降低，压力显著增加。此外，身高和体重也会受到影响，身高较高、体重较重的患者需要更长的运动时间来降低他们的动态静脉压力，表明踝关节活动度受损、身高体重增加都会降低小腿肌肉泵的效率，从而导致静脉压升高。1.4 瓣膜功能不全VLU包括有以下几种瓣膜功能不全模式，（1）浅静脉瓣膜功能不全：长期静脉扩张、血管壁或小叶薄弱、损伤或浅表性静脉炎是浅表系统瓣膜功能不全的主要原因，约84%的VLU患者中检测到浅静脉系统瓣膜功能不全及其相关反流2。（2）深静脉瓣膜功能不全：研究显示，深静脉瓣膜功能不全促进了下肢静脉疾病的进展并有较高的静脉溃疡形成率10。（3）穿通支瓣膜功能不全：研究显示，21%40%的VLU患者存在浅静脉瓣膜功能不全和穿通支瓣膜功能不全11。1.5 深静脉阻塞与远心端疾病相比，近心端静脉阻塞VLU的患病率更高，治疗效果也更差12。如髂静脉是下肢血流的主要回流通道，髂静脉慢性闭塞可发生更严重的临床表现。与单纯回流障碍或反流相比，静脉回流障碍合并静脉反流能引起更为严重的静脉高压和临床表现，有更高的静脉溃疡发生率。1.6 遗传因素及静脉溃疡学说VLU遗传学主要涉及创面修复损伤组织的能力，基因突变可能增加VLU的发生率，降低愈合能力。如凝血因子XIII（factor XIII，F XIII）是形成覆盖伤口的纤维蛋白基质的重要因素之一，可以刺激成纤维细胞的生长和迁移。F XIII由F13A1基因编码，F XIII的缺乏与较大的溃疡形成和伤口愈合延迟有关，高浓度的F13A1基因变异，特别是Leu34和Leu564，与改善溃疡愈合有关13。静脉溃疡机制有静脉淤滞学说、动静脉瘘学说、纤维蛋白袖带学说、白细胞捕获学说等，但VLU确切的发病机制尚未明了，还需进一步深入研究。2 VLU 的治疗进展VLU治疗的总体目标包括减少水肿、缓解疼痛、促进溃疡愈合、预防复发，具体方法包括加压治疗、药物治疗、手术治疗、创面局部治疗及其他先进疗法。2.1 加压治疗加压疗法作为促进VLU愈合的主要治疗方法，通过使用弹力绷带、弹力袜、间歇加压装置来促进静脉及淋巴回流，改善微循环，减少炎症反应，当患者排除禁忌证后应立即使用加压疗法，30%75%的VLU可在6个月的加压治疗后愈合4,14-15。当VLU因疼痛或感染而无法进行加压治疗时，应该先优化镇痛，治疗创面感染，并鼓励患者定期966血管与腔内血管外科杂志2023 年 8 月 第 9 卷 第 8 期抬高腿部以减少肿胀和炎症，然后再逐渐加压。溃疡愈合后继续加压治疗可以预防VLU复发，虽然抬高患肢配合压力治疗不能促进其愈合16，但是可以预防复发17。有关研究比较了渐进阻力练习、阻力练习合并指定身体活动、单纯步行和单纯踝泵运动的效果，结果显示，阻力练习合并指定身体活动可以提高9%45%的溃疡愈合率18。2.2 药物治疗传统的药物治疗是基层医疗单位治疗VLU的基本措施之一，也是最容易获取的治疗方法，可以通过口服、肌内注射或静脉注射作用于全身，也可以直接作用于局部溃疡。如马栗树籽的提取物七叶皂苷素，主要药理作用是抗渗透作用，改善静脉的血流动力和静脉功能，使弹性和收缩性恢复正常19。舒洛地特是硫酸氨基葡萄糖类物质，具有纤溶酶原和抗血栓形成活性20。己酮可可碱具有扩张血管，降低血液黏滞度，提高红细胞变形能力，改善血液循环，提高组织供氧量的作用21。类黄酮类药物具有保护血管、提高静脉张力、增加淋巴回流、改善毛细血管通透性等功效。赵渝和刘洪22的研究显示，VLU的抗感染治疗十分重要，并提出以长效青霉素深部肌肉注射为主的治疗方案，取得了良好的临床效果。抗生素在VLU治疗中广泛使用，许多患者在没有临床症状或感染迹象的情况下接受抗生素治疗，然而研究表明全身抗生素对伤口愈合没有改善，目前尚无证据支持VLU常规使用全身性抗生素治疗23-24。2.3 手术治疗手术治疗主要原则是纠正静脉反流和梗阻，促进溃疡愈合。浅静脉反流和穿通支瓣膜功能不全治疗原则为去除曲张静脉，浅静脉反流治疗多采用腔内射频、传统大隐静脉剥脱等术式，穿通支瓣膜功能不全治疗多采用泡沫硬化剂治疗、穿通支结扎等术式。一项Cochrane数据库系统研究尚未得出瓣膜成形术在治疗深静脉瓣膜功能不全方面有效的结论25。研究表明，在腔内治疗下腔静脉或髂静脉慢性完全闭塞或狭窄中，溃疡愈合率为58%89%26。Mauck等27对手术干预与保守治疗进 了系统评价，包括7项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和4项观察性研究，结果显示，相比于单纯加压治疗VLU，手术治疗更具有优势。对于复发VLU患者的治疗，手术联合加压治疗在预防溃疡复发方面优于单独加压治疗28。2.4 创面局部治疗创面局部治疗包括清创、敷料包扎、菌群平衡等，清创的作用机制尚未清楚，但可能与去除衰老和死亡细胞、减少伤口的细菌负荷、改善微循环及去除生物膜有关29。坏死组织会阻碍创面愈合，清创将坏死组织从伤口区域清除，缩短愈合时间，可以使用手术刀器械、生物酶等进行清创，清创后可以应用其他治疗方法，如皮肤移植，促进创面愈合30。敷料包扎可以加速液体吸收，重新上皮化，保持水分，促进创面愈合并防止感染31-32。炎症会延长创面愈合时间，有临床感染征兆的VLU患者应根据菌群培养结果及症状的严重程度应用全身性抗生素或局部抗生素31。2.5 其他先进疗法其他先进疗法如电刺激疗法、超声波疗法、光疗、氧疗、负压疗法、生物制剂疗法、富血小板血浆疗法等。电刺激通过刺激丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的信号通路和增加血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）来诱导血管生成。电刺激VEGF受体的信号传导可诱导VEGF分泌和内皮细胞迁移，因此，电刺激增加了溃疡区域的血液灌注。人体细胞在伤口周围产生内源性电势，通过引导其他细胞迁移至伤口部位来加速愈合过程，表皮层破坏会引起恒定的电压对细胞造成伤害，同时还会产生40200 mV/mm的侧翼电场，这可能会在整个趋电现象中加快溃疡修复33-34。超声波治疗是常用的治疗VLU的辅助疗法，应用强超声波可以使组织温度升高到40 左右，这种热效应导致组织中的血流增加、胶原结构改变。研究表明，超声波可诱导蛋白质合成、细胞增殖、血管生成、酶促纤维蛋白溶解，超声波诱导成纤维细胞形成胶原蛋白，增强胶原蛋白沉积，并加速肉芽组织的形成，超声波还具有抗炎作用，减少组织水肿，加速创面坏死组织的清除35-36，但是，超声波对愈合组织的影响尚未完全清楚，其对体内愈合过程的影响仍有待研究。光生物调节或低强度激光治疗是光疗的一种变体，光生物调节是指通过使用低强度光疗设备实现光化学效应激活细胞，这种效应是基于细胞从光中吸收能量，从而诱导其化学和物理转化，但不会产生热量37-38。低强度光疗通过一氧化氮调节来影响细胞功能，这种细胞活动可加速组织修复、肉芽组织形成、细胞增殖、减轻疼痛、抗炎调节、细菌平衡和蛋白质合成37,39。氧疗在组织修复愈合过程中发挥作用，细胞复制、抗菌巨噬细胞作用、坏死组织去除或胶原蛋白形成均与氧气密切相关，慢性伤口组织的氧气含量较低，使缺氧组织的愈合过程受到干扰，尤其是当经皮氧分压低于40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时干扰较大40。氧疗可增加对创面的氧气输送，加速创面愈合，且不会存在相关的细胞损伤风险40-41。高压氧疗法（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）可以增加伤口的氧气供应，并使患者在特殊压缩室内使用纯氧气（100%）进行呼吸，高压氧治疗可活化纤维细胞，抗菌，增加生长因子，高氧合组织，减少炎性细胞因子，趋化967Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.9,No.8,Aug 2023性减少白细胞，生成血管，增加组织灌注，缓解水肿情况等40。局部氧疗直接应用于伤口，不需要全身处于加压室中，其并发症较少，并且可以成为高压氧疗禁忌证患者的替代方案42。临床试验证实，局部氧疗可以使溃疡面积减少，缓解患者的疼痛程度，降低溃疡复发率41-42。负压治疗装置可以产生低于大气压的压力，由一个特殊泵组成，其连接收集伤口渗出物的容器。负压治疗通过多种机制加速溃疡的愈合过程，如缓解局部水肿，降低细菌浓度，减少炎症介质及伤口渗出物，还可以诱导血管生成，促进组织灌注，刺激组织肉芽形成，进而缩小伤口面积，这些机制均可改善局部创面状态，促进溃疡的愈合过程43-45。生物制剂主要是通过阻断蛋白质或细胞受体，靶向免疫系统特定部位的单克隆抗体。研究表明，肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）在VLU发展中十分重要，诱导白细胞介素（interleukin，IL）-12、IL-23或IL-17，是治疗VLU的潜在治疗靶点46-48。VLU的持续时间与TNF-水平相关，并且其水平越高，溃疡持续的时间越长46。抗TNF-药物可降低炎症细胞因子水平及成纤维细胞凋亡，如阿达木单抗、依那西普或英夫利昔单抗。此外，生物制剂可减少细胞循环，增加创面胶原蛋白46。富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）或自体富血小板血浆是从全血中提取的血小板悬浮液49-50。PRP中的血小板浓度是血液中血小板浓度的26倍51，为了形成含有多种生长因子的液体或凝胶，PRP最常与凝血酶混合。PRP不仅提供大量生长因子，还提供信号细胞因子，这些细胞因子在新组织合成、血管生成或炎症调节中也发挥着至关重要的作用49。PRP用于各种医学领域，包括慢性伤口治疗，并以注射形式或凝胶形式局部应用49,51-52。现已证实PRP治疗在减少溃疡面积、抗菌、改善患者生活质量方面的有效性49-50,52。3 小结及展望VLU是最常见的下肢慢性溃疡，其发病机制尚未明确，其中最重要的因素是下肢静脉系统高压。VLU的治疗难度较高，与单独的加压治疗相比，联合创面局部治疗、药物治疗、手术治疗等治疗方法能加速创面的愈合，在长期VLU患者中治疗效果较为显著。目前，新的治疗技术不断进步和发展，生物技术和制药行业一直致力于改进现有疗法、开发新的创面愈合技术，以提高治疗效果及患者的生活质量。VLU新治疗的选择仍需要大型、高质量、随机临床试验来确认其临床适用性。参考文献1 Nicolaides AN.The most severe stage of chronic venous disease:an update on the management of patients with venous leg ulcersJ.Adv Ther,2020,37(1):19-24.2 Eberhardt RT,Raffetto JD.Chronic venous insufficiencyJ.Circulation,2005,111(18):2398-2409.3 Franks PJ,Barker J,Collier M,et al.Management of patients with venous leg ulcers:challenges and current best practiceJ.J Wound Care,2016,25(suppl 6):S1-S67.4 ODonnell TF,Passman MA,Marston WA,et al.Management of venous leg ulcers:clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous ForumJ.J Vasc Surg,2014,60(2):3S-59S.5 Chi Y W,Raffetto JD.Venous leg ulceration pathophysiology and evidence based treatmentJ.Vasc Med,2015,20(2):168-181.6 Raffetto JD.Inflammation in chronic venous 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