亚临床与无症状性甲状旁腺疾病现有数据的启示(-11-2).pptx

亚临床与无症状性甲状旁腺疾病:现有数据的启示 浙江大学医学院附属第一医院亚临床与无症状性甲状旁腺疾病:现有数据的启示审批号：227.702,022有效期：2015年10月23日血钙代谢的调节 n血浆钙离子浓度维持在较窄的范围内 游离钙：1.11.3 mmol/L 总 钙：2.22.6 mmol/Ln参与神经传递、肌肉收缩和骨代谢等多个生理过程n甲状旁腺激素和1,25-二羟维生素D共同参与调节体内钙平衡Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。钙敏感受体（calcium-sensing receptor,CaSR）nG蛋白偶联受体，调节细胞外钙离子平衡n在甲状旁腺主细胞、甲状腺C细胞、肾脏、肠道和骨细胞表达甲状旁腺素对钙离子浓度降低的应答反应nPTH通过三个主要机制发挥钙调节作用：增加肾脏对钙的重吸收；刺激肾脏合成1,25-二羟基维生素D，进而增加消化道对钙的重吸收；激活破骨细胞以促进骨质中钙的释放Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。CaSR基因突变的疾病n甲状旁腺主细胞表面的钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）一种钙稳定元（calciostat），钙离子浓度降低时，抑制CaSR，诱导PTH 的合成和分泌。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。CaSR失活性突变诱导PTH分泌血钙增高尿钙降低家族性高血钙性低尿钙CaSR活化突变抑制PTH分泌血钙下降尿钙增加常染色体显性遗传的低血钙性高尿钙甲状旁腺功能亢进症n原发性甲状旁腺功能亢进症 甲状旁腺腺瘤（单发/多发）甲状旁腺增生症 甲状旁腺癌n继发性甲状旁腺功能亢进症 慢性肾脏疾病：GFR低于30-60ml/min 药物：双磷酸盐，抗惊厥药，呋塞米，磷，噻嗪类利尿剂，锂剂 钙的摄入过低或重吸收异常：乳糜泻，囊性纤维化，Crohn病，胃分流术 肾性高尿钙 维生素D缺乏：血浆25-羟维生素D浓度50nmol/L 甲状旁腺素抵抗综合征：正常血钙性甲旁亢n三发性甲状旁腺功能亢进症Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。甲状旁腺激素分泌以及信号系统异常Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。原发性甲状旁腺功能亢进的临床表现n高钙血症：情绪不稳定，神经精神疾病、神经肌肉乏力、便秘、胰腺炎、消化性溃疡、肾源性尿崩症、高血压n骨骼病变：骨质疏松症、纤维囊性骨炎，骨折，骨畸形n泌尿系症状：反复多发肾结石，肾钙质沉着症，肾源性尿崩症导致感染、肾功能不全和尿毒症n其他：钙盐的异常沉积亚临床与无症状甲状旁腺疾病n亚临床或无症状甲旁亢约占甲旁亢的85%血清钙(3mmol/L以内）、磷生化改变和PTH激素水平升高，老年人中可伴有精神神经症状。n正常血钙的甲旁亢维生素D缺乏症和CaSR基因突变n轻度无症状性甲旁减随维生素D的常规检测，诊断增多。无症状性原发性甲旁亢=无症状？n部分并发症可以不表现出临床症状：骨质疏松n可能存在潜在的远期损害：心血管疾病n一些症状非特异性：如乏力、虚弱、口渴以及肌肉关节疼痛n可出现轻度的神经精神症状、认知功能异常Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。甲状旁腺切除术对各类患者的疗效症状性或有终末器官损害表现的原发性甲旁亢手术为最佳治疗手段，手术治愈率高（95%）及并发症发生率低（1%3%）.非特异性症状患者手术治疗后这些症状可能并无改善，优势并不确切。无症状的原发性甲旁亢患者手术优势也不确切。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。无症状性原发性甲旁亢患者甲状旁腺切除术指征 美国国立卫生研究院（NIH）2009年第三届国际研讨会血清钙浓度：较正常参考值高0.25 mmol/LeGFR：60 ml/min任意部位的T 分值 或Z分值（年龄小于50 岁时）等于或低于2.5，或以往任何部分发生过脆性骨折年龄50 岁患者至少具备一个或以上的手术指征Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。潜在风险1进展为恶性高血钙？未经治疗的无症状性原发性甲旁亢的自然进程n哥伦比亚大学前瞻性研究（随访15年）Rubin MR,et al.J Clin Endocrinol Metab.2008 Sep;93(9):3462-70进展为恶性高钙血症的概率小nTayside甲状旁腺流行病学及监察调查研究（Parathyroid Epidemiology and Audit Research Study，PEARS）10 年观察期内，13%的轻度原发性甲旁亢患者高钙血症进展（校正后血清钙浓度2.9mmol/L或高于基线水平0.2mmol/L以上）。最初904 例患者中，只有约1%的患者血钙水平显著升高，且持续时间大于6 个月。nScandinavian 注册研究：结果类似Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。潜在风险 2-肾脏疾病？发生进展性肾功能不全的风险似乎较低n哥伦比亚大学长达15年随访研究未接受手术治疗的无症状原发性甲旁亢患者的肾功能（血清肌酐值）可保持稳定。nPEARS 队列研究尽管发生肾结石的风险较对照组明显升高（约5 倍），超过900 例轻度原发性甲旁亢患者的肾功能也保持稳定。n既往以eGFR 为60 ml/min 作为手术切点值的观点也已受到质疑研究显示，除非eGFR 达到30 ml/min，否则原发性甲旁亢患者的PTH 分泌无变化。eGFR60 ml/min 的患者PTH 并未升高，骨密度也并未降低，但骨重塑情况变化。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。肾结石或者肾钙沉着症病史均是明确手术指征n肾结石：无症状性原发性甲旁亢患者：7%15%典型的原发性甲旁亢患者：40%60%n肾结石或者肾钙沉着症病史手术指征n24 小时尿钙排泄量增加非手术指征Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。潜在风险3骨密度和骨折风险？原发性甲旁亢对骨密度的影响n骨密度降低的好发部位皮质骨（如桡骨远端）Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。n 对骨代谢的双时相作用部分甲旁亢时患者，确诊时骨密度已经降低，但之后保持稳定。但在哥伦比亚大学的研究中，未接受手术治疗的患者，最初8年时间内骨密度可维持稳定，15年随访发现其股骨颈和桡骨远端的骨密度分别降低10%和35%。Rubin MR,et al.J Clin Endocrinol Metab.2008 Sep;93(9):3462-70.甲状旁腺切除术改善无症状性原发性甲旁亢患者骨密度Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。n哥伦比亚大学研究-患者术后（即使是轻度原发性甲旁亢），三个部位骨密度均显著增加。n 数个随机对照试验轻度甲旁亢患者早在术后第12 年就会出现1个或以上部位的骨密度增加，而未接受手术治疗骨密度不变。n无症状性原发性甲旁亢的绝经后女性的研究松质骨骨骼微结构术后改善Rubin MR,et al.J Clin Endocrinol Metab.2008 Sep;93(9):3462-70.无症状性原发性甲旁亢患者骨折风险增加nPEARS研究骨折风险增加，术后轻微降低（无统计学意义）n丹麦队列研究术前增加，术后降低30%。n意大利绝经后女性的研究椎体骨折的风险增加；无手术指征者不增加。n加州地区医院链接资料的研究手术患者无骨折生存率比仅接受临床观察的患者高9%12%；骨密度正常患者的骨折风险术后得到改善。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。双膦酸盐对轻度原发性甲旁亢患者骨密度影响双膦酸盐治疗与甲状旁腺切除术对骨密度影响的短期疗效相似；但长期用药的安全性仍存在担忧。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。钙模拟剂对轻度原发性甲旁亢患者骨密度影响西那卡塞（cinacalcet）治疗1 年后血清钙浓度有所降低，但骨密度并未改善。另一项5年扩展研究也未发现对骨密度产生影响。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。原发性甲旁亢的骨代谢异常风险小结n部分原发性甲旁亢患者，骨折风险似乎是增加的。n甲状旁腺切除术后骨密度有明显改善。n骨密度正常的患者手术治疗后，骨折风险也降低的。n然而，目前缺乏前瞻性或随机对照研究验证。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。潜在风险 4 神经精神并发症？甲状旁腺切除术的神经精神方面获益仍尚无定论SIPH研究：无症状性原发性甲旁亢患者SF-36基线时不同于对照组，手术组患者有更多的精神症状，术后2 年未获得改善。但2 年后未接受手术患者SF-36 的生理功能出现恶化。另一项病例对照研究：无症状性原发性甲旁亢患者甲状旁腺切除术后，神经精神症状指标改善。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。潜在风险 5心血管发病和死亡？原发性甲旁亢对心血管终点具有后遗效应Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。n原发性甲旁亢患者，全因死亡率以及心血管疾病的发病率和死亡率均升高，对心血管终点具有“后遗效应”。原发性甲旁亢与心血管疾病之间的相关性n在症状性和无症状性原发性甲旁亢患者中，均存在一组类似于代谢综合征的传统心血管危险因素：高血压、高脂血症、内皮细胞功能紊乱以及胰岛素抵抗。n原发性甲旁亢患者的动脉内膜厚度及血管僵硬度增加n甲状旁腺切除术或其他治疗后，尽管血钙与PTH浓度趋于正常化，其他的危险因素并未恢复正常：如高血压、左心室肥厚。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。甲状旁腺切除术对原发性甲旁亢患者预后的影响n丹麦的队列研究：术后1年患者心血管事件发病率下降n同时患有高血压病和原发性甲旁亢的患者与单纯原发性甲旁亢患者相比，接受手术治疗后的死亡率下降更快n新近的手术队列研究证实：术后死亡率改善n欧洲的一项最大的针对非手术人群的资料：无症状性原发性甲旁亢患者的心血管疾病发病率和死亡率均增加n这些证据还不足以支持推荐该类人群实施甲状旁腺切除术Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。NIH指南手术标准和血钙水平不能预测患者的临床和生化进展nNIH指南手术标准不能预测n血钙水平也不能预测一些流行病学研究表明，血钙浓度与死亡率升高相关，但其中许多研究中基线PTH浓度 并不明确。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。PTH水平可预测原发性甲旁亢不良预后nPTH可稳定预测长期心血管疾病的发病率和死亡率，而基线钙、肌酐和碱性磷酸酶水平只能预测短期内（3年）的不良结局。PEARS 队列研究，梅奥临床中心研究nPTH 能预测原发性甲旁亢患者的血管硬化度，还可独立于维生素D浓度预测未患原发性甲旁亢人群的心血管疾病死亡率。PEARS 队列研究，哥伦比亚大学研究n任何可降低PTH 浓度的干预措施，是否均能改善心血管疾病的发病率和死亡率，尚未得到证实。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。总 结n原发性甲旁亢常常表现为轻度或无症状性，发病率逐年增加（尤其在绝经后女性中），但病因尚不明确。n进展为显性（症状性）疾病的风险非常低，但远期风险仍不明确。n随机对照研究开始显示：甲状旁腺切除术对骨健康和神经精神预后的潜在益处。n手术治疗可能最终适用于大多数无症状性原发性甲旁亢患者，但仍需进一步研究观察。n一些不可逆转的并发症需要关注：如心血管疾病。n亟需大型队列研究数据明确风险，大样本、且设计良好的随机对照研究来明确手术治疗的益处。Macfarlane DP.Lancet Diabetes Endocrinol2013;1:32940；冉兴无翻译，姬秋和冉兴无翻译，姬秋和 审校；审校；柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第年第1期。期。