桃核承气汤治疗脑出血疗效及安全性的Meta分析.pdf

基金项目：中国博士后科学基金项目（）作者简介：刘芹（），女，硕士研究生在读，研究方向：中西医结合防治脑血管病变，：通信作者：刘建仁（），男，博士，主任医师，研究方向：中西医结合防治脑血管病变，：文献研究桃核承气汤治疗脑出血疗效及安全性的 分析刘芹邹傲霜邓敏贞刘建仁（广州中医药大学，广州，；广东省中医院，广州，；广州中医药大学第一附属医院，广州，）摘要目的：系统评价了桃核承气汤治疗脑出血的疗效及安全性。方法：检索 个中英文数据库，纳入桃核承气汤联合西医常规治疗与单用西医药物比较治疗脑出血性疾病的随机对照试验（）。结果：篇 （）的荟萃分析的结果显示，桃核承气汤联合西医常规观察组的有效率高于对照组（，为 ，）；与对照组比较，观察组能显著减少脑出血量（，为 ，），改善脑出血症状评分（，为 ，）及血清 反应蛋白和降钙素原水平（，为 ，；，为 ，），且未增加不良反应。结论：桃核承气汤治疗脑出血能提高有效率，改善脑出血量、脑出血症状评分、血清 反应蛋白和降钙素原，且不良反应发生率未增加。关键词桃核承气汤；脑出血；中西医结合治疗；有效率；症状评分；不良反应；系统评价；分析 ：，（，；，；，）：（）：（）（，），（，）（，）（）（，）（）（，）：，；中图分类号：；文献标识码：脑出血属于一种原发性非外伤性脑实质内出血，其特征是闭合颅腔内血量过多，病死率高，的脑出血患者死于急性期，即使患者在脑出血发作中幸存，脑实质内产生的血肿也会引发一系列不良事件，导致继发性损伤和严重的神经功能缺损，给患者造成身体及精神上的巨大痛苦和沉重的经济负担 。脑出血后继发损害的主要原因是脑组织水肿，可使病情恶化，严重者可致死 。要尽快地恢复神经功能，缓解脑组织的受压情况，就必须加快血肿的吸收。目前脑出血单用西药的治疗效果有限。研究表明，桃核承气汤联合西药能更有效地治疗脑出血。目前针对桃核承气汤联合西医常规治疗脑出血性疾病的疗效开展了多项随机对照试验（，），不足的是，单个研究的样本量有限，且不同研究之间结果存在不一致性。因此，本 分析收集了桃核承气汤治疗脑出血的 ，旨在探讨桃核承气汤对于治疗脑出血性疾病的疗效和安全性，为桃核承气汤的临床使用提供循证医学证据。世界中医药 年 月第 卷第 期 资料与方法 文献检索检索了 个英文数据库包括 （）、（）、，个中文数据库包括国家知识基础设施数据库（，）、中国学术期刊数据库（，）、中文科技期刊数据库（，）、中国生物医学文献数据库（，）等；检索自建库至 年 月 日的相关文献。中文检索关键词包括“桃核承气汤”和“脑出血”“脑出血性疾病”“出血性脑血管意外”“出血性脑病”“脑溢血”；英文检索关键词为 、。此外，在 上检索未发表的试验；在纳入的研究中继续检索其引用的参考文献。纳入标准 研究类型 ，不限制干预时间及研究的样本量。研究对象符合全国第 届脑血管疾病会议制定对于脑出血的诊断标准 。干预措施观察组为桃核承气汤联合西医常规治疗；对照组予以西医常规治疗。质量评价标准以 系统评价手册 版本的评价标准为参考 ，个评估者独立按照手册的标准对 个条目依进行“低风险”“不清楚”“高风险”归类。结局评价指标有效率、脑出血量、脑出血症状评分、炎症指标 反应蛋白（，）和降钙素原（，）水平 和不良反应。排除标准）诊断不符合；）除桃核承气汤加减口服及西医常规治疗外，还包括其他干预措施的文献；）内容或数据不全；）重复发表。诊断标准全国第 届脑血管疾病会议的诊断标准 。资料提取文献数据提取内容包括以下方面：）文献的一般资料及研究特征；）结局指标，包括有效率、脑出血量、脑出血症状评分、炎症指标和不良反应。资料不全时通过电子邮箱联系作者，并在 搜索相关信息。统计分析采用 软件进行数据统计分析，加权均方差（，）用于脑出血量、脑出血症状评分、和 水平等连续型变量数据，相对危险度（，）用于二分类变量数据；计算 置信区间（，）和 值，为差异有显著意义。用纳入研究间的异质性进行异质性评估（统计量和 值），并根据 选择合适的效应模型对效应量进行合并。结果 文献筛选结果初步筛选文献共获得了 项研究，其中重复的研究有 项且已经被剔除；复筛 项研究，排除其中 项研究，排除文献包括 项属于综述的研究，项研究内容不符的文献，项研究设计不符的研究，项研究干预措施不符的文献和 项未报告结局指标的研究。项 研究被最终纳入本荟萃分析 。见图 。图 纳入文献筛选流程 纳入研究表最终纳入了 项 （）；各研究样本量在 例之间，随访时间在 至周；平均年龄在 岁；平均血肿体积 。见表 。质量评估）随机序列的产生：项研究被划分为“高风险”，因为这 项研究均未描述随机分组的情况；项研究被划分为“低风险”；其余 项研究被归为“不清楚”。）项研究均未描述施盲情况，且 组给药方式不同破盲可能性大，因此关于分配隐藏、实施者和参与者施盲、结局评估中的盲法这 个条目均评估为“高风险”。）不全结局数据均为“低风险”。）选择性报道：项研究被归类为“不 ，清楚”，因为这 项研究的具体研究方案均无法获得。）关于其他偏倚：本荟萃分析最终纳入的 项研究均无明显的其他偏倚来源，因此被归类为“低风险”。见表 。分析结果 主要结局指标）治疗有效率的 分析：对 项研究进行了异质性检验（；），项研究间异质性较小运用固定效应模型合并后发现桃核承气汤联合西医常规观察组对于治疗脑出血的有效率高于单纯使用西医治疗的对照组，差异有统计学意义（，为 ，）。见图 。表 纳入研究的基本情况纳入研究组别例数（例）干预措施用法疗程年龄（珋 ，岁）血肿体积（珋 ，）陈宗凤 观察组 桃核承气汤结合甘露醇水煎服，次，次 周 对照组 甘露醇按规定使用 丁桃英 观察组 桃核承气汤加减 对照组西医治疗水煎服，每日 剂，次 对照组 西医常规治疗按规定使用 黄育驰等 观察组 桃核承气汤合水蛭 对照组西医治疗水煎服，每日 剂，次 对照组 西医常规治疗按规定使用 焦波涛 观察组 桃核承气汤 对照组西医治疗水煎服，每日 剂，次 对照组 西医常规治疗按规定使用李敏捷等 观察组 桃核承气汤 对照组西医治疗水煎服，空腹时温服 ，次 对照组 西医常规治疗按规定使用 施伟国 观察组 桃核承气汤 对照组西医治疗 分早、中、晚空腹口服，神志不清者鼻饲 对照组 西医常规治疗按规定使用 王立辉 观察组 桃核承气汤合水蛭 对照组西医治疗水煎服，每日 剂，次分服周 对照组 西医常规治疗按规定使用 王延文等 观察组 桃核承气汤 对照组西医治疗每日 剂，早晚 次服，昏迷者鼻饲，合并上消化道出血者凉服 对照组 西医常规治疗按规定使用 张雷和黄伟 观察组 桃核承气汤合犀角地黄汤 对照组西医治疗早晚 次口服，昏迷者鼻饲 对照组 西医常规治疗按规定使用 张宇等 观察组 桃核承气汤 对照组西医治疗水煎服，每日 剂，早晚分服，口服为主，昏迷者鼻饲 对照组 西医常规治疗按规定使用 周绵成等 观察组 桃核承气汤加味 对照组西医治疗每日 剂，早晚 次服，昏迷者鼻饲，合并上消化道出血者凉服 对照组 西医常规治疗按规定使用 表 纳入研究的质量评估结果作者（年）随机分配方法分配方案隐藏结果测量盲法的使用研究对象及研究者盲法的使用结果数据是否完整是否选择性报道结果其他偏倚陈宗凤 丁桃英 黄育驰等 焦波涛 李敏捷等 施伟国 王立辉 王延文等 张雷和黄伟 张宇等 周绵成等 注：为高风险；为低风险；为不清楚世界中医药 年 月第 卷第 期图 桃核承气汤治疗脑出血有效率的森林图）脑出血量的变化：对 项研究进行异质性检验（；），研究间异质性大运用随机效应模型的结果表明 项研究合并，发现桃核承气汤组降低脑出血量的作用优于对照组，差异有统计学意义（，为 ，）。见图 。图 桃核承气汤治疗脑出血对患者脑出血量影响的森林图 次要结局指标）脑出血症状评分：项研究报道了症状平均评分 ，项研究报道了 评分 ，其中有 项研究报道了中风症状积分 。对 项研究异质性检验的结果提示，纳入的这 项研究间的异质性大（；），。合并结果发现桃核承气汤组降低脑出血症状评分的作用优于对照组，差异有统计学意义（，为 ，）。见图 。）炎症指标：项研究报道了试验前后炎症指标的变化情况 ，因此选用固定效应模型进行 分析。桃核承气汤组较对照组而言能显著降低血清 和 水平，差异有统计学意义（为 ，为 ，；为 ，为 ，）。见图 。图 桃核承气汤治疗脑出血对患者脑出血症状评分影响的森林图图 桃核承气汤治疗脑出血对患者炎症指标影响的森林图）不良反应：仅有 项研究报道了不良反应发生率 ，桃核承气汤组未增加不良反应发生率。发表偏倚分析对治疗有效率进行了发表偏倚分析，检验（）和 检验（），检验结果表明有效率结局指标的荟萃分析结果稳健，存在发表偏倚的可能性小。见图 。图 桃核承气汤治疗脑出血有效率的发表偏倚 讨论本 分析结果表明，桃核承气汤治疗脑出血 ，能显著提高治疗有效率，减少脑出血量、脑出血症状评分、血清 和 值，且未增加不良反应发生率。脑出血性疾病占所有脑卒中的 ，脑出血性疾病的病死率及致残率高，而其治疗方案及临床疗效却相对有限 。目前临床上西医治疗主要采取的治疗方案包括超早期止血处理、控制血压及颅内高压、采用脑室内组织型纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗以及进行颅脑微创手术等 ；然而，目前西医内科治疗脑出血性疾病的疗效有限，而外科手术治疗需要严格把控手术指征且有手术风险，在临床上使用均有一定的局限性 。脑出血性疾病属于中医的中风范畴。中风发病的病机多为气机逆乱，上冲犯脑。桃核承气汤属于经方，临床上常用于治疗中风。桃核承气汤组方严明精简，全方由桃仁、大黄、芒硝、桂枝、甘草等 味药物组成，属于理血剂，有解热逐瘀之效 。本 分析汇总了 项有关桃核承气汤治疗脑出血性疾病的 ，结果表明桃核承气汤治疗脑出血能提高治疗有效率，减少脑出血量、脑出血症状评分，降低血清 和 水平。脑出血时，颅脑正常解剖结构被破坏且出血局部压力增大，血肿进一步扩大则主要是与脑出血肿块相关的机械损伤的结果。继发性损伤在很大程度上归因于脑出血，并且可能取决于初始血肿体积、脑室体积或患者年龄。血肿的细胞毒性、氧化应激等病理因素均可以不可逆转地损害神经血管脑组织，可产生血 脑屏障损害、脑水肿以及脑细胞死亡等一系列病理过程 。可见，桃核承气汤可以减少出血量、减少脑水肿，有利于减少有害的病理过程，从而实现更快和更有效的脑功能恢复。此外，炎症反应也是脑出血疾病中的重要病理机制。大脑中含有大量的吞噬细胞以及数量非常丰富占总胶质细胞的 的小胶质细胞，这些细胞在脑出血后几分钟内被激活。脑出血后激活的小胶质细胞可以产生大量的趋化因子和炎症介质，炎症信号转导涉及不同分子和细胞类型，主核因子 协调，这有助于将血源性炎症细胞募集到脑出血损伤部位 。本研究表明桃核承气汤可以改善炎症反应，降低血清 和 等炎症指标水平，有利于改善病情。既往研究也表明，桃核承气汤能降低血糖、血脂及纤维蛋白原水平，可抗血小板聚积，利于脑血流速度的维持，避免脑血栓进一步扩大，可以起到保护脑组织、促进神经功能恢复的作用；此外桃核承气汤可以提高抗凋亡基因的表达，进而保护继发性的神经元损伤 。本研究局限性包括纳入的 数量有限且其质量普遍偏低，干预周期较短，远期疗效及安全性数据缺乏；此外，部分结局指标如脑出血量的变化和脑出血症状评分的异质性较高，这可能与不同研究中受试者的年龄、脑出血严重程度、症状评分量表不同有关，且脑出血症状评分评估过程中可能受主观因素影响，因此对异质性较大的研究结果应谨慎，有望更高质量的 进一步探讨论证。此外，仅有李敏捷等 对脑出血性疾病的死亡率进行了报道，未来更多的研究应当增加死亡率作为结局指标。最后，仅施伟国 的研究报道了桃核承气汤治疗脑出血的不良反应，期待今后的研究能进一步探讨中药（桃核承气汤）治疗脑出血的安全性问题。综上所述，本 分析结果表明，桃核承气汤治疗脑出血能显著提高治疗有效率，减少脑出血量、脑出血症状评分，降低血清 和 水平，且未增加不良反应发生率；上述结论有待更多高质量的 进行验证。利益冲突声明：无。参考文献 齐大河，马桦，陈媛媛，等 大黄及其组方配伍治疗脑出血研究进展 中国实验方剂学杂志，（）：符黄德，黄海能，邓元央，等 老年高血压急性脑出血患者炎症因子水平与周围脑组织水肿的相关性 中国老年学杂志，（）：全国第 届脑血管病学术会议 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准 中华神经科杂志，（）：，（）：陈宗凤 桃核承气汤结合甘露醇治疗高血压性脑出血急性期脑水肿的临床研究 中西医结合心血管病（连续型电子期刊），（）：，丁桃英 中西医结合治疗急性脑出血 例 湖南中医杂志，（）：黄育驰，张书陆，黄海榆 加减桃核承气汤合水蛭对出血性脑卒中血肿吸收速度的临床研究 北方药学，（）：焦波涛 桃核承气汤治疗急性脑出血 例临床观察 天津中医学院学报，（）：李敏捷，吕钊，张鹏 桃核承气汤结合甘露醇治疗高血压性脑出血急性期脑水肿的临床研究 实用老年医学，（）：施伟国 桃核承气汤治疗急性脑出血伴便秘患者的疗效观察 中国中医药科技，（）：（下接第 页）世界中医药 年 月第 卷第 期 ，（）：刘倩，廉永红，李玉婷，等 当归生姜羊肉汤治疗寒凝型原发性痛经的临床观察 中国民间疗法，（）：王依娜 少腹逐瘀汤加减联合热敏灸治疗寒凝血瘀型原发性痛经临床疗效观察 福州：福建中医药大学，朱英，姬乐，苗芙蕊 隔药灸治疗原发性痛经临床观察 针灸临床杂志，（）：岳红，陈红梅，杨丽平，等 任脉火龙灸治疗原发性痛经临床观察 光明中医，（）：李成，马新建，魏小丽 艾灸治疗寒凝湿滞型原发性痛经的临床研究 针灸临床杂志，（）：施凌佳，张健铖 百笑灸治疗原发性痛经疗效观察 上海针灸杂志，（）：姜梅，丁丽萍，李庆霞，等 长蛇灸干预寒凝血瘀型原发性痛经的对照研究 江西医药，（）：，刘翠萍，闫海龙 铺灸疗法治疗寒湿凝滞型原发性痛经 例 云南中医中药杂志，（）：张星 督灸治疗寒凝血瘀型原发性痛经的临床研究 济南：山东中医药大学，陈日兰，姬乐，苗芙蕊，等 隔药灸治疗原发性痛经疗效及对 的影响 辽宁中医药大学学报，（）：韩善明 蕲春大灸法治疗寒凝血滞型痛经的临床观察 中国民间疗法，（）：韦美，安婷婷，秦山艳，等 艾灸疗法治疗原发性痛经的效果分析 当代医药论丛，（）：刘承，张海燕 艾灸治疗寒湿凝滞型原发性痛经疗效观察（英文），（）：林文敏，吴际生，林丽霞 温针灸治疗原发性痛经的效果观察 中外医学研究，（）：王敏，王海梁，蔡莹莹，等 隔姜药物铺灸治疗寒凝血瘀型原发性痛经 例临床观察 浙江中医杂志，（）：黄奏琴，田甜，蔡勤华，等 多功能艾灸仪隔药灸治疗原发性痛经疗效观察 上海针灸杂志，（）：余思奕，张镭潇，杨明晓，等 艾灸治疗原发性痛经的临床与机理研究进展 成都中医药大学学报，（）：朱英，姬乐，苗芙蕊 隔药灸神阙穴对原发性痛经患者经期血液流变学的影响 辽宁中医杂志，（）：周金山，晋志高，陶之理 关元一级感觉神经元在脊神经节的节段分布 上海针灸杂志，（）：林驰，张露芬，马良宵，等 三阴交穴 原发性痛经的即刻镇痛效应特点 中国科学：生命科学，（）：于菲菲 原发性痛经易感体质与证型相关性的临床研究 济南：山东中医药大学，（收稿本文编辑：杨觉雄）（上接第 页）王立辉 桃核承气汤合水蛭对出血性脑卒中血肿吸收情况及神经功能的影响 中国冶金工业医学杂志，（）：王延文，贺景宏，田勇 桃核承气汤治疗急性脑出血 例疗效观察 中西医结合临床实用急救，（）：张雷，黄伟 桃核承气汤联合犀角地黄汤治疗急性出血性中风的临床效果 实用临床医药杂志，（）：张宇，吴宇焕，叶仁群 桃核承气汤加味对高血压性脑出血术后发热的效果观察 中国医学创新，（）：周绵成，刘素贞，贺景宏 桃核承气汤治疗急性脑出血 例疗效观察 实用中西医结合杂志，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：廖传明，刘艳萍，冷建春 中医治疗脑出血（出血中风）急性期研究现状 四川中医，（）：许帅 基于 加味桃核承气汤防治 大血管病变大鼠的实验研究 广州：广州中医药大学，：，（）：范学政，林超群，魏川江，等 脑出血大鼠模型中 基因相关 的筛查 山西医科大学学报，（）：苏文理，张丽梅，纪家镛，等 加减桃核承气汤对腑证缺血性中风侧支循环的影响 光明中医，（）：（收稿本文编辑：杨燕），