青光眼小梁切除术后滤过泡区域血管瘢痕化防治研究进展.pdf

134综述青光眼小梁切除术后滤过泡区域血管瘢痕化防治研究进展实用防盲技术2 0 2 3年8 月第18 卷第3期姜春常珈毓陆培荣【摘要】青光眼作为不可逆性致盲性眼病，其预防和治疗已成为公众焦点。小梁切除术是治疗青光眼最常用的方法之一，手术失败的主要原因是术后滤过泡区域组织血管化以及瘢痕形成所导致的滤过泡功能失活。现今，已经采用多种治疗方法来减少青光眼手术后血管生成和瘢痕组织形成的情况，以提高滤过泡的存活率和手术成功率，并降低术后并发症的发生率。本文旨在对青光眼小梁切除术后滤过泡区域组织血管瘢痕化防治的最新研究进展进行综述，以期为临床治疗青光眼提供参考。【关键词】青光眼；小梁切除术；滤过泡；瘢痕Doi:10.3969/j.issn.1673-3835.2023.03.012青光眼是发病率全球排名第一的不可逆性致盲性眼病，预计到2 0 40 年，全球青光眼患者人数将达到1.115亿。目前，青光眼滤过性手术（g l a u c o m a f i l t r a t i o n s u r g e r y,G FS）依然是治疗青光眼最有效的方法，而小梁切除术是其最常用的术式之一2。小梁切除术失败最主要的原因是术后滤过泡周围血管化及瘢痕组织形成，使滤过泡丧失正常滤过功能，继而房水流出受阻引发眼压升高。目前，已有许多治疗方法被应用于减少青光眼术后血管生成和瘢痕组织形成，以提高术后滤过泡和手术成功率，并减少术后并发症的发生。本文就目前对青光眼小梁切除术后滤过泡区域血管瘢痕化防治的最新研究进展进行综述，以期为临床提供一定参考。一、抗代谢药物1.丝裂霉素丝裂霉素C（m it o m y c in-C,MMC）是一种针对DNA、RNA、蛋白质和脂质合成的烷基化剂，可以显著抑制成纤维细胞和内皮细胞的迁移和增殖。目前，在术中使用浸泡在MMC中的海绵在Tenon囊空间中使用MMC是GFS抗纤维化治疗的金标准。但因其存在严重的术后并发症如滤过泡渗漏、低眼压和角膜毒性等，使其在临床上广泛的应用受限。为了降抗代谢药物的毒性反应，近年来多种材料包被药物成为了新的研究热点，各种生物药剂释放膜、壳聚糖-g-MMCs共轭物被应用于青光眼滤过术中或者术后作者单位：42 150 0 6 江苏苏州苏州大学附属第一医院眼科通讯作者：陆培荣，邮箱：55-FU）是DNA嘧啶碱基的拮抗剂，能够抑制胸苷核苷酸继而干扰DNA的生物合成，并且可以干扰蛋白质的合成，同时可以有效降低动物或者人成纤维细胞的增殖和生长速度。有临床研究表明，在患者GFS术中应用5-FU可以降低术后的眼压水平，抑制滤过泡区血管瘢痕化，减少术后不良反应，从而提高手术的成功率。但因其也可导致小梁切除术后持续性低眼压、角膜毒性、滤过泡炎、滤过泡渗漏甚至眼内炎等严重并发症而限制了其在临床上的应用8。目前在动物模型中，结膜下植人载有5-FU的聚乳酸盘，可以延长药物的作用时间继而降低术后的眼压水平，提高滤过泡的生存率，最重要的是能降低5-FU的生物毒性。3.罗格列酮罗格列酮（Rosiglitazone，RSG）是一种高亲和力过氧化物酶体增殖物激活受体-激动剂，临床上已作为一种抗糖尿病药物用于治疗胰岛素抵抗患者。有研究证明RSG通过阻断p38信号通路抑制转化生长因子-1（t r a n s f o r mi n g g r o w t h f a c t o r-1,TGF-1）诱导的人Tenon成纤维细胞的增殖、迁移和肌成纤维细胞分化。研究发现在免子的GFS模型中，RSG通过促进局部成纤维细胞自噬的机制来减弱小梁切除术后结膜下纤维化，继而可以延长滤过泡的存活时间，使其具有提高GFS成功率的潜力 2 。4.吡非尼酮吡非尼酮（pirfenidone，PFD）是近一年来抗纤维化领域的研究焦点。PFD在动物2.5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,实用防盲技术2 0 2 3年8 月第18 卷第3期模型和临床试验中表现出显著的抗纤维化能力3。它可以通过下调一系列细胞因子及其下游信号转导途径蛋白的表达来发挥抗血管生成作用，其中包括转化生长因子-、结缔组织生长因子、血小板衍生生长因子以及组织坏死因子等。研究表明PFD在体外可以抑制人Tenon成纤维细胞的增殖、迁移和收缩5。也有研究在免CFS模型中，术后使用5mg/ml吡非尼酮滴眼液，结果表明PFD可以降低术后滤过泡区瘢痕化水平继而改善滤过泡生存率。5.雷帕霉素RAPA），也被称为西罗莫司，是一种具有免疫抑制和抗增殖特性的大环内酯类药物。研究证实RAPA在角膜愈合过程中，可以抑制角膜成纤维细胞的增殖和分化，进一步调节疤痕形成，减少组织新生血管形成和炎症反应8。依维莫司作为西罗莫司的衍生物，研究发现在兔子青光眼小梁切除术模型中，依维莫司可以有效抑制成纤维细胞的增殖，减缓创口的愈合速度，继而提高了滤过泡的生存率，并且显示出较MMC更佳的效果。6.洛伐他汀洛伐他汀（lovastatin）作为一种降脂药，可以通过干扰Rho信号通路阻断TGF-，使其具有抗纤维化、抗炎和免疫调节的作用(20。洛伐他汀可抑制富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein,acidic and rich in cysteine,SPARC）的mRNA和蛋白表达，其中SPARC是房水外流的关键介质，这表明他汀类药物可能增强房水外流2。体外实验也发现洛伐他汀具有显著的抗纤维化作用2 。有研究发现，在兔GFS模型中，结膜下注射0.1ml洛伐他汀相对于平衡盐溶液对照组可以显著改善滤过泡的生存率，与MMC组相比没有显著的差异3。7.安吖啶安吖啶（amsacrine，A M SA）是一种DNA拓扑异构酶2 抑制剂，可以抑制DNA的合成，继而抑制细胞的增殖和分化，临床上被用于抗肿瘤治疗2 4。研究证实，在兔GFS中AMSA组可以维持更长时间的低眼压，且该研究发现10 0 g/L规格的AMSA可能有助于提高滤过泡存活率，浓度为10 g/L的AMSA可能是GFS术后早期降低眼压的安全选择2 。二、抗炎药物135:1.曲安奈德曲安奈德（triamcinoloneacetonide，T A）是一种皮质类固醇，对人Tenon纤维成纤维细胞的组织培养研究和动物研究表明，皮质类固醇可以抑制细胞附着和增殖，并延长滤泡的功能2 。在免GFS模型中，同时应用TA和MMC具有协同效应，相较于单一给药，协同用药在小梁切除术后可以具有更弥散、更广泛的滤过泡，以及更少的炎性浸润和血管增殖2 7。在随后的研究中发现在非感染性葡萄膜炎继发性青光眼患者中，术前结膜下注射TA可以有效的控制眼内炎雷帕霉素（Rapamycin，症，并且能够维持GFS后滤过泡的功能。2.乐德木单抗乐德木单抗（Lerdelimumab,CAT-152）是通过噬菌体抗体展示技术在体外分离和开发的一种新的人单克隆抗体，对TGF-活性形式表现出高亲和力和特异性。体外研究已经证明CAT-152可以抑制TGF-2诱导人Tenon成纤维细胞迁移和增殖。有体内GFS模型研究表明在青光眼手术期间或者术后立即在结膜下注射CAT-152可以成功改善手术效果，减少结膜下纤维化，并且安全性和耐受性均可以保证2 9。但也有研究发现，与安慰剂相比CAT-152并没有提高青光眼小梁切除术的术后成功率30 。3.英夫利昔单抗英夫利昔单抗（Infliximab）是一种抗肿瘤坏死因子单克隆抗体。研究表明在兔CFS模型术后局部施用规格为10 g/L英夫利昔单抗，可以显著抑制成纤维细胞增殖和迁移，减少术后滤过泡的瘢痕化水平3。也有研究发现英夫利昔单抗在实验性GFS术后使用效果不佳，相较于对照组和MMC组，其滤过泡存活率更低，瘢痕形成也较多32 三、抗血管生成药物1.贝伐单抗贝伐单抗（bevacizumab，BV Z）是一种针对血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，V EG F）-A 所有异构体的全长人源化单克隆抗体，已被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌。研究发现在实验性青光眼滤过术后，VEGF浓度上升，这种术后发生的上调可以通过术中或者术后加用抗VEGF抗体BVZ抑制34，同时BVZ可以减少伤口部位血管VEGF的逸出，显著抑制伤口愈合时的瘢痕形成3。在一项前瞻性研究中发现，在青光眼患者接受伴有MMC的136GFS后，结膜下注射BVZ并未在术后的眼压水平、滤过泡的形态等方面与对照组存在显著的差异3。2.雷珠单抗雷珠单抗（Ranibizumab,RNZ）是一种人源化的单克隆抗体片段，分子量相对较低，所以具有良好的组织穿透性，且该抗体可以使VECF-A的所有亚型失活。有研究报道，在小梁切除手术时玻璃体内注射RNZ联合外用MMC，比单独使用MMC组在术后半年有更多弥漫性和更少的血管泡37。但也有研究显示，当GFS术后单独使用RNZ并不能达到MMC相类似的效果，RNZ组在术后1个月时平均眼压显著升高；在术后第3个月，RNZ组患者需要更多的降压药物；在第6个月时，RNZ组的水泡范围明显较小38 。3.帕唑帕尼帕唑帕尼（pazopanib，PA）是一种小分子多酪氨酸激酶抑制剂，是一种抑制VEGF通路和血小板衍生生长因子受体的药物，因此可能是一种极好的候选抗血管生成药物，在理论上也有诱导血管退缩的潜力39。有研究证明，局部应用或者玻璃体腔内注射PA可抑制视网膜和脉络膜新生血管形成40 。在青光眼动物实验中发现，在GFS术后局部使用PA可以有效抑制滤过泡区血管瘢痕化的水平，功能类似于BVZ的PA可能是延缓青光眼手术伤口愈合的较好替代药物4。四、基因疗法1.丙戊酸丙戊酸（valproicacid，VPA）是一种临床上用于治疗神经疾病的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(42 。研究表明VPA通过上调Smad6在体内的表达而有效地减少了小鼠结膜瘢痕模型中胶原的产生43。在兔微创青光眼手术中，VPA可以增强术后滤过泡形态，减少瘢痕组织的形成4。VPA在青光眼模型中具有维持滤过泡功能的潜力，没有明显的细胞毒性，因此可以成为未来抗代谢药物的潜在替代品。2.siRNA纳米复合物小干扰RNA（s m a llinterfering，s i RNA s）可以特异性降解mRNA靶蛋白调控基因的表达，从而使相关基因失活45。心肌素相关转录因子（myosin related transcription factor，MRTF）/血清反应因子通路在肌成纤维细胞活化中起关键作用，并与组织纤维化有关。有研究显示，在兔GFS模型结膜下注射含有MRTF-BsiRNA的靶向脂质-肽-siRNA纳米颗粒，使MRTF-实用防盲技术2 0 2 3年8 月第18 卷第3期B基因沉默，术后可以显著提高滤过泡的存活率，结膜下瘢痕组织明显减少，并且未引起任何不良反应。五、其他纳米银是一种银颗粒的形式，可以抑制成纤维细胞的增殖和减少细胞因子的产生，继而可以减少创口处的瘢痕形成47。研究显示，在兔GFS模型中使用纳米银，术后随访六周发现相较于MMC组，纳米银组眼压更低、持续时间更长，并且滤过泡区胶原沉积更少，滤过泡的存活率更高4。O l o g e n T M 植人物由可降解的糖胺聚糖和 I 型胶原蛋白组成。在GFS术中，OlogenTM植人物可用来机械分离结膜下组织和巩膜外组织，以防止纤维化，也有助于抑制结膜下瘢痕形成49。光敏羟乙基壳聚糖（hydroxyethylchitosan，H ECT S）水凝胶拥有良好的药物载体功能5；有动物实验研究表明，将装载肝素的HECTS水凝胶药物递送系统植入到巩膜下，可以有效维持滤过泡的功能和眼压低水平4周以上，并且没有观察到明显的炎症反应和术后不良反应5。羊膜具有抗炎、抗纤维化、抗血管等特性，使其成为GFS术后重建滤过泡渗漏的重要替代品。研究表明羊膜可以降低滤过泡周围组织的纤维化、渗漏和新生血管生成程度等52 。原位滤过泡再通术对于解除GFS术后滤过泡区血管瘢痕化有一定作用，分离结膜组织并解剖原巩膜瓣，合并使用MMC重新开放滤过道53。但此手术方式耗时耗力并且容易损伤眼表结构，近期有研究表明微创再通术可以达到更好的效果，通过微小切口使结膜下粘连组织和巩膜瓣分离，达到滤过道再通。综上所述，目前对于青光眼小梁切除术后滤过泡瘢痕化的防治方法有很多，包括药物治疗和手术治疗。这些方法可单独使用，也可联合使用，如抗代谢药物和抗血管生成药物的联合应用，可以达到更加满意的临床治疗效果。这种联合治疗模式可能是未来的一个重要研究方向。不足的是，目前大多数方法尚处于动物实验阶段或者少量的临床研究中，且治疗效果存在争议，距离临床大面积推广应用还有相当大的距离。尽管目前我们在青光眼小梁切除术后滤过泡区域血管瘢痕化防治研究方面已经取得了一定进展，但未实用防盲技术2 0 2 3年5月第18 卷第3期来仍需不断探索，开辟新的研究方向，以造福更多青光眼患者。参考文献1 THAMI Y C,LI X,WONG T Y,et al.Global prevalence ofglaucoma and projections of glaucoma burden through 2040:a systematic review and meta-analysisJ.Ophthalmology,2014,121（11):2 0 8 1-2 0 90.2 NAGAR A M,MAGHSOUDLOU P,WORMALD R,et al.Differences in the surgical outcomes of glaucoma surgery inpatients of African Caribbean descentJ.Current EyeResearch,2022,47(12):1567-1577.3 PARKJ H,YOO C,KIM Y Y.Effect of lovastatin on wound-healing modulation after glaucoma filtration surgery in arabbit modelJ.Investigative Ophthalmology&VisualScience,2016,57（4):18 7 1-18 7 7.4 CARRE C,BAUDIN 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