轻链沉积性肾病患者的临床表现及病理学特征.pdf

短篇论著轻链沉积性肾病患者的临床表现及病理学特征胡阳阳1柯琳2李月强2韩敏2邓元俊21华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫内科,武汉430030；2华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科,武汉430030通信作者：邓元俊，Email：开放科学（资源服务）标识码（OSID）【摘要】目的总结轻链沉积性肾病患者的临床及病理特征，提高该疾病的早期诊断水平。方法本研究共纳入轻链沉积性肾病患者 5 例。总结该疾病的临床表现、生化检查、肾脏病理及骨髓浆细胞比例特点。结果纳入患者中，100%存在不同程度的贫血，4 例（80%）出现严重的肾功能损害，3 例出现血清异常/（比值1.65）。光镜下 100%患者出现肾小动脉病变（硬化或玻璃样变），3 例出现重度小管萎缩病变及肾间质纤维化。肾脏病理结果提示患者均为 轻链沉积，有 2例患者出现典型的肾小球系膜区结节样增生。电镜提示电子致密物多沉积在肾小球基底膜内侧和/或肾小管基底膜外侧。结论轻链沉积性肾病患者主要临床表现为贫血、肾功能不全以及血清异常/比值。轻链在肾小球基底膜内侧和/或肾小管基底膜外侧沉积为其主要的病理表现及诊断依据。【关键词】轻链沉积病；肾脏损害；临床研究；病理学基金项目：国家自然科学基金（82000656）DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.08.009Clinicopathological features of light chain deposition disease with renal injuryHu yang-yang1,Ke Lin2,Li Yue-qiang2,Han Min2,Deng Yuan-jun21Department of Rheumatology&Immunology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong Uni-versity of Science and Technology,Wuhan 430030,China;2Department of Nephrology,Affiliated TongjiHospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science&Technology,Wuhan 430030,ChinaCorresponding author：Deng Yuan-jun,Email:【Key words】Lightchaindepositiondisease；Renalimpairment；Clinicalstudy；PathologyFund program：NationalNaturalScienceFoundationofChina(82000656)DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.08.009单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonalimmunoglobu-lindepositiondisease，MIDD）是临床上较为罕见的一种 B细胞-浆细胞过度增殖性疾病，可分为轻链沉积病（lightchaindepositiondisease，LCDD）、重链沉积病（heavychaindepositiondisease，HCDD）以及轻重链沉积病（lightheavychaindepositiondisease，LHCDD）,LCDD 是 MIDD 中最为常见的一种，占比 75%1。这些异常增加的球蛋白可在多个器官沉积，最常累及肾脏1。其主要特点是以单克隆免疫球蛋白（90%是 轻链）沉积于肾小球或肾小管基底膜。近些年来，对于恶性浆细胞增殖与 MIDD 的关系仍是大家关注的重点。Mohan 等2研究显示，继发于多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的 LCDD 患者可出现病理形式重叠。在 69 例继发于 MM 的 LCDD 患者中，合并管型肾病占 13，合并淀粉样变性占 17。在临床诊断方面，多数研究表明血清游离轻链（freelightchain，FLC）对于该疾病的诊断具有重要价值。在 Kourelis 等3报道的 88 例MIDD 患者中 99的患者 FLC 比值异常，而免疫固定电泳的阳性率为64。在另一项中国的研究中，48例LCDD患者里血 FLC 比值异常患者比例为 85%，而血免疫固定电泳阳性率仅为 25%4。由于 MIDD 是一种罕见的浆细胞病，不是继发于恶性浆细胞增值的病情常常较为隐匿，在临床工作中很容易漏诊甚至误诊，等到确诊时绝大部分患者已出现肾功能不全。因此，现报告 5 例轻链沉积性肾病患者，总结该疾病的临床、病理特点，梳理该疾病的基本要点，从而提高对疾病的早期认知和诊断水平。670临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8 资料与方法一、研究对象选择2019年1月1日至2020年12月31日于华中科技大学同济医学院附属同济医院通过肾活检和/或临床症状确诊为轻链沉积性肾病患者共5 例，年龄范围 4768 岁，年龄（57.48.5）岁，男女比例 1.51。收集其临床及病理资料以及确诊 1 年以内的预后情况。LCDD诊断标准：（1）或 轻链在肾小球基底膜（glomerularbasementmem-brane,GBM）和/或肾小管基底膜（tubularbasementmem-brane,TBM）线性沉积，免疫荧光下显示无重链沉积；（2）电子致密物沉积于肾小球基底膜内侧和/或肾小管基底膜外侧（电镜）；（3）刚果红染色阴性；（4）排除合并骨髓瘤管型肾病及肾淀粉样变性者，本研究符合 1975 年赫尔辛基宣言；并取得患者的知情同意。二、方法1.临床资料收集包括性别、年龄、临床特征（包括起病时间，首发症状，肾脏受累表现，其他器官受累症状）。2.检查包括血常规、尿液常规、24h 尿蛋白定量、肝、肾功能、电解质以及血清、尿游离轻链检测。5例患者均行肾活检光镜染色（HE、PAS、Masson、PASM-Masson）、电镜及免疫荧光检查（、IgA、IgM、IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、C3、C4、C1q、FRA）。所有患者均接受骨髓穿刺病理及流式分析（BDFACSCalibur,美国）。结果一、患者的临床表现及实验室结果5 例患者平均年龄 57.4 岁，男女比例 1.51。1 例患者因严重双下肢水肿就诊，另 4 例患者因乏力、肾功能不全就诊。入院后实验室检查，5 例患者均出现不同程度贫血，但平均血红蛋白下降多为轻度（91.2g/L）。出现 24h 尿蛋白定量大于 3.5g 的蛋白尿患者有 2 例，高血压 2 例。初诊时 1 例患者肾功能正常，4 例患者存在不同程度的肾功能不全。血清及尿游离轻链定量显著升高，且血清游离/比值提示，异常（/1.65）3 例，显著异常（/8）1 例，尿游离/比值（2）占 4 例。骨髓活检提示继发于 MM的 LCDD 患者 3 例。（表 1、2）二、肾脏病理光镜检查结果显示 LCDD 患者肾小球病变：系膜区可正常，也可出现不同程度的系膜增宽。2 例出现肾小球结节样改变（图 1A、B）。肾小球硬化比例为 15%70%。肾小管及间质病变：重度肾小管萎缩及间质纤维化（纤维化程度50%）患者有 3 例。间质血管病变：所有患者肾小动脉存在不同程度病变，含有硬化 1 例或玻璃样变 4 例。免疫荧光检查：轻链在 GBM 和/或 TBM 呈点状或颗粒状沉积（图 2），无 轻链沉积。1 例患者 轻链在 GBM、TBM 及肾小球系膜区均有沉积。电镜检查：电子致密物多沉积在 GBM 内侧（图 1C、D）和/或 TBM 外侧。1 例患者 GBM、TBM 和肾小球系膜区均有电子致密物沉积。另有 1 例患者在上述部位均无电子致密物沉积。（表 3）三、治疗及预后所有患者在明确诊断后均转血液内科继续接受化疗。5 例患者共计采用了 3 种化疗方案：其中 1 例使用硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松，即 VCD 方案，3 例采用硼替佐米+地塞米松（VD 方案），还有 1 例患者将 VCD 中环磷酰胺用来那度胺代替，即 VRD 方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）。随访 6 个月后，发现患者肾脏存活率与患者基线肾功表 1患者的一般资料、临床表现及实验室检查病例性别年龄（岁）临床表现高血压24h 尿蛋白定量（g）镜下血尿血肌酐（mol/L）eGFRmLmin-1（1.73m2）1血红蛋白（g/L）1男47蛋白尿否0.18有28921.3972男64蛋白尿是0.73无27420.6863女55NS否4.25无52103.61064男68NS是4.30有5328.81065女53蛋白尿否0.13有5189.661注：NS 为肾病综合征，eGFR 为估算肾小球滤过率。表 2纳入患者血清、尿游离轻链定量及其比值和骨髓活检异常浆细胞比例指标例 1例 2例 3例 4例 5血清游离轻链（mg/L）36.832.6262.814.193.5血清游离轻链（mg/L）44.714.55.818.928.5血清/0.8232.24845.310.7463.281血清异常/（1.65）否是是否是血清显著异常/（8）否否是否否尿/（2）是（6.381）是（2.991）是，数倍否（1.82）是（50.978）骨髓浆细胞比例029%65.5%9%12%临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8671能密切相关。1 例患者肾功能正常（P3，基线肾功能正常），2 例 肾 功 能 较 为 稳 定（P1,基 线 为 CKD4 期；P5,基 线CKD5 期），另有 2 例进入维持性血液净化阶段（P2,基线为CKD4 期；P4，基线为 CKD5 期）。讨论本病例研究与国外报道LCDD患者比较，临床特点相似，平均发病年龄为57.4岁，男性略多见（男女=1.51）。高血压、蛋白尿（3.5g/d）发生率相似（40%），所有患者均存在不同程度贫血。4 例患者肾活检时存在肾功能不全，且肾功能损伤严重（表 1）。血清游离轻链（/1.65）3 例，尿游离/比值异常（2）4 例，5 例患者均为单克隆 轻链沉积。LCDD患者常见的临床表现有蛋白尿、肾功能不全及高血压。Ronco 等5研究表明肾病综合征范围内的蛋白尿发生率为 36%，初诊时血肌酐大于 130mol/L 的患者占比93%，高血压发生率约 53%。本研究中，2 例发生肾病综合征范围的蛋白尿，初诊时 4 例患者出现肾功能不全，高血压 2 例，与 Ronco5等研究结论基本一致。除肾脏外，血液系统是 LCDD 患者另一个显著受累的系统。患者存在较高的的贫血发生率（本研究达 100%），且多以轻度贫血为主，严重贫血少见（本研究中，平均血红蛋白为 91.2g/L，Nasr等6研究为102g/L）。继发于 MM 的 LCDD 患者比例为60%（3 例）与国外研究一致（58%65%）。血清游离/比值异常（/1.65）3 例，显著异常（/8）1 例，这一结果表明 LCDD 患者不同于 MGUS，已存在较重程度浆细胞增生。尿游离轻链对该疾病的诊断价值低于血清，Dispenzieri等7研究表明尿游离轻链与血游离轻链不存在显著相关性，然而在本研究中,尿游离/比值异常（2）的患者占 4/5，鉴于尿液标本留取方便，因此我们认为不应忽略尿游离轻链的初步诊断和提示作用。LCDD 的典型病理表现为结节样肾小球病，免疫荧光及电镜显示在肾小球和/或肾小管基底膜，轻链呈线性沉积，90%的轻链沉积为 轻链8。本研究中有 2 例患者出现了肾小球结节样变，稍低于国外文献报道（51%100%）9。系膜增宽。系膜增宽较为常见。5 例患者全部为 轻链沉积，4 例患者在 GBM、TBM 均有沉积，1 例的 轻链在GBM、TBM 及系膜区三个部位同时沉积。LCDD患者确诊依赖电镜。其典型的电镜表现为电子致密物沉积于GBM 内侧和/或 TBM 外侧。部分患者可在系膜区沉积。但是我们也发现，本研究中 1 例患者无任何电子致密物沉积。轻链中某些氨基酸突变引起的结构及糖基化异常与LCDD 的发病密切相关。这些突变后的氨基酸可与系膜细胞结合，不易被清除。随着疾病进展，逐渐累积的异常轻链在系膜区聚集，引起系膜结节样改变10，最终造成小球硬化。除此之外，沉积的轻链还可以直接刺激系膜细胞或肾脏固有细胞分泌大量细胞外基质，引起小管萎缩和间质纤维化11。针对 LCDD 患者应实施个性化治疗。肾功能正常或者仅有轻度蛋白尿的患者，可对症治疗并密切随访12。然而，大部分 LCDD患者（约 90%）在初诊时已出现肾功能不全，有的甚至需要进行肾脏替代治疗（16%20%）13。对急性肾损伤患者，可采用免疫吸附等血液净化治疗14，对进展至终末期的患者，积极治疗可减少对其他靶器官的损害。在原发病治疗方面，为了提高血液学反应，可采用大剂量马法兰化疗联合周围血干细胞移植，此方案同时可减少LCDD患者治疗相关病死率15-18。本研究 5 例患者采用了3 种化疗方案：随访 6 个月，患者肾功能正常者 1 例（P3，VRD 方案，基线肾功能正常）；2 例肾功能较为稳定（P1，VCD 方案，基线为 CKD4 期；P5,VD 方案，基线 CKD5 期），另有 2例 VD 方案患者进入维持性血液净化阶段（P2，基线为 CKD4 期；P4，基线为 CKD5 期）。但由于随访时间较短1A1B1C1DP2P4P2P4注：图中黑色箭头所示的是肾小球基底膜内侧的电子致密物沉积。图 1患者肾组织病理表现患者 2（1A）与患者 4（1B）均出现典型的肾小球结节样病（HE，400）；患者 2（1C）与患者 4（1D）在电镜下肾小球基底膜内侧可见电子致密物沉积（2500）2A2B2C2D2E图 25 例患者肾组织病理图（荧光染色，200）2A.患者 1 肾小管基底膜阳性；2B.患者 2 肾小球基底膜、肾小管基底膜阳性；2C.患者 3 肾小管基底膜阳性；2D.患者 4 肾小球基底膜阳性；2E.患者 5 肾小管基底膜阳性672临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8（6 个月），病例数较少，尚不能对上述 3 种治疗方案的优越性进行判定，其对预后的影响尚需更多样本、更长的随访来观察。已往研究发现肾活检时肌酐水平是LCDD患者肾脏预后的独立危险因素，因此基线肾功能水平与患者肾脏存活率密切相关。本研究存在一定的局限性：（1）样本量小及随访时间较短，导致结果可能出现偏差，后续我们还需要长时间及大样本的研究；（2）患者确诊后转入血液科继续治疗，增加随访的不确定性，同时治疗方案不统一，对预后的判断存在局限性。因此，在今后的临床工作中需收集更多相关病例，与血液科密切配合，在诊断和治疗方面进行系统性的研究。总之，LCDD患者临床表现不典型，应重点排查血液系统及肾脏指标是否存在异常，比如贫血、蛋白尿、肾功能不全及血、血尿游离轻链等。LCDD 确诊依赖组织活检，其主要病理表现为轻链在 GBM 和/或 TBM 沉积。该病预后较差，目前尚无有效治疗方案，需进行更大样本量研究。利益冲突所有作者均声明没有利益冲突参考文献BridouxF，LeungN，HutchisonCA，etal.Diagnosisofmonoclon-algammopathyofrenalsignificanceJ.KidneyInt，2015，87（4）：698-711.DOI：10.1038/ki.2014.408.1MohanM，BurosA，MathurP，etal.Clinicalcharacteristicsandprognosticfactorsinmultiplemyelomapatientswithlightchainde-positiondiseaseJ.AmJHematol，2017，92（8）：739-745.DOI：10.21002/ajh.24756.KourelisTV，NasrSH，DispenzieriA，etal.OutcomesofpatientswithrenalmonoclonalimmunoglobulindepositiondiseaseJ.AmJHematol，2016，91（11）：1123-1128.DOI：10.1002/ajh.24528.3LiXM，RuiHC，LiangDD，etal.Clinicopathologicalcharacteris-ticsandoutcomesoflightchaindepositiondisease:ananalysisof48 patients in a single Chinese centerJ.Ann Hematol，2016，95（6）：901-909.DOI：10.1007/s00277-016-2659-1.4RoncoP，PlaisierE，MougenotBAA，etal.Immunoglobulinlight(heavy)-chaindepositiondiseaseJ.ClinJAmSocNephrol，2006，1（6）：1342-1350.DOI：10.2215/cjn.01730506.5Nasr SH，Valeri AM，Cornell LD，et al.Renal monoclonal 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轻链沉积否否否否否轻链沉积部位-肾小球基底膜是是否是否轻链沉积部位-肾小管基底膜是是是是是轻链沉积部位-系膜区否是否否否轻链沉积部位-鲍曼氏囊壁是是否是否电镜-电子致密物沉积部位无电镜资料肾小球基底膜内侧内侧否内侧肾小管基底膜外侧中内否外侧肾小球系膜区否是否否注：TA/IF 为肾小管萎缩及间质纤维化。临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8673ofrenaldamageinatransgenicmodelofacquiredFanconisyn-dromeJ.Blood，2006，108（2）：536-543.DOI：10.1182/blood-2005-11-4419.TengJM，Turbat-HerreraEA，HerreraGA.Ananimalmodelofglomerularlight-chain-associatedamyloidogenesisdepictsthecru-cialroleoflysosomesJ.KidneyInt，2014，86（4）：738-746.DOI：10.1038/ki.2014.122.11GerthJ，BuschM，OttU，etal.Evolutionoflightchaindepositiondiseaseover8yearsJ.ClinNephrol，2009，72（11）：397-401.DOI：10.5414/cnp72397.12李晓梅，谌达程，梁丹丹，等.轻链沉积病患者临床病理特征J.肾脏病与透析肾移植杂志，2016，25（1）：1-7.DOI：10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.01.001.LiXM，ChenDC，LiangDD，etal.Clinico-pathologicfeaturesinChinese patients with light chain deposition diseaseJ.Chin 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