同型半胱氨酸代谢与疾病.pdf

综 述同型半胱氨酸代谢与疾病*闫 晗1,向 瑞2,杨吉春2,迟毓婧3,(1浙江大学医学院附属第二医院内分泌科糖尿病研究室,杭州 3 1 0 0 5 8;2北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系,北京 1 0 0 1 9 1;3北京大学人民医院中心实验室和临床分子生物学研究所,北京 1 0 0 0 4 4)摘要 由于基因突变或维生素/叶酸缺乏、高热量饮食、肾损伤等因素引起的多组织(肝脏、肾脏等)同型半胱氨酸(h o m o c y s t e i n e,H c y)代谢紊乱,可诱发血浆同型半胱氨酸水平的升高,造成高同型半胱氨酸血症。而高同型半胱氨酸血症与多种疾病的发生发展密切相关,但具体机制复杂且需深入研究。本文旨在综述同型半胱氨酸代谢和相关疾病的最新研究进展与机制,以及目前高同型半胱氨酸血症治疗现状,从而为高同型半胱氨酸血症及相关疾病的治疗提供可能的干预策略。关键词 同型半胱氨酸;高同型半胱氨酸血症;发病机制中图分类号 R 5 8 9H o m o c y s t e i n e M e t a b o l i s m a n d A s s o c i a t e d D i s e a s e s*YAN H a n1,X I ANG R u i2,YANG J i-C h u n2,CH I Y u-J i n g3,(1D i a b e t e s I n s t i t u t e,D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y,T h e S e c o n d A f f i l-i a t e d H o s p i t a l,S c h o o l o f M e d i c i n e,Z h e j i a n g U n i v e r s i t y,H a n g z h o u 3 1 0 0 5 8,C h i n a;2D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y a n d P a t h o p h y s i o l o g y,S c h o o l o f B a s i c M e d i c a l S c i e n c e s,P e k i n g U n i v e r s i t y,B e i j i n g 1 0 0 1 9 1,C h i n a;3 D e p a r t m e n t o f C e n t r a l L a b o r a t o r y a n d I n s t i t u t e o f C l i n i c a l M o l e c u l a r B i-o l o g y,P e k i n g U n i v e r s i t y P e o p l es H o s p i t a l,B e i j i n g 1 0 0 0 4 4.C h i n a)A b s t r a c t G e n e t i c m u t a t i o n,v i t a m i n a n d f o l a t e d e f i c i e n c i e s,d i e t h i g h-c a l o r i e a n d r e n a l i m p a i r-m e n t c o u l d i n d u c e h o m o c y s t e i n e(H c y)-a s s o c i a t e d m e t a b o l i c d i s o r d e r s i n m u l t i p l e t i s s u e s(l i v e r,k i d n e y,e t c.)a n d l e a d t o i n c r e a s e d p l a s m a H c y l e v e l s,f i n a l l y r e s u l t i n g i n h y p e r h o m o c y s t e i n e m i a(HH c y).HH c y i s c l o s e l y r e l a t e d t o t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f v a r i o u s d i s e a s e s.H o w e v-e r,t h e u n d e r l y i n g m e c h a n i s m s a r e c o m p l e x a n d p o o r l y u n d e r s t o o d.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e l a-t i o n s h i p b e t w e e n H c y m e t a b o l i s m a n d r e l a t e d d i s e a s e s,d i s c u s s e s t h e l a t e s t a d v a n c e s i n t h e m e c h-a n i s m u n d e r l y i n g t h e d i s o r d e r s o f H c y m e t a b o l i s m,a s w e l l a s t h e c u r r e n t s t a t e o f d i s e a s e t r e a t-m e n t,f u r t h e r p r o v i d i n g p o s s i b l e i n t e r v e n t i o n s t r a t e g i e s f o r t h e t r e a t m e n t o f HH c y-a s s o c i a t e d a n d d i s e a s e s.K e y w o r d s h o m o c y s t e i n e;h y p e r h o m o c y s t e i n e m i a;p a t h o g e n e t i c m e c h a n i s m引用格式:闫晗,向瑞,杨吉春,迟毓婧.同型半胱氨酸代谢与疾病.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(4)2 9 02 9 6YAN H a n,X I AN G R u i,YAN G J i-C h u n,CH I Y u-J i n g.H o m o c y s t e i n e M e t a b o l i s m a n d A s s o c i a t e d D i s e a-s e s.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(4)2 9 02 9 6.D O I 1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 3.0 2.1 0 4 2 正常情况下,人体血浆中同型半胱氨酸(h o m o-c y s t e i n e,H c y)水平维持在51 5 m o l/L,而病理状况下血浆H c y水平的升高可引起高同型半胱氨酸 血 症(h y p e r h o m o c y s t e i n e m i a,HH c y)。一 项2 0 2 1年的报道指出,目前国内HH c y的发病率高达3 7.2%,相较于2 0 1 2年报道的2 7.5%的发病率显著升高1,2。由此可见,HH c y的发展形式相当严峻。随着体内H c y含量的升高,将会极大增加病人罹患心脑血管疾病、精神疾病、慢性肾病、骨组织损收稿 日 期:2 0 2 2-0 4-2 0;修 回 日 期:2 0 2 2-0 9-0 2;接 受 日 期:2 0 2 2-0 9-1 5*国家自然科学基金(8 2 0 7 0 8 4 4;8 1 8 7 0 5 5 1;8 2 0 2 5 0 0 8),北京自然科学基金(7 2 1 2 1 2 3)资助课题 通信作者 c h i y u j i n g b j m u.e d u.c n;y a n g j b j m u.e d u.c n092生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)2 9 02 9 6伤、胃肠道疾病、肿瘤、糖尿病和脂肪肝等风险3。以往研究表明,人体血浆H c y水平每增加5 m o l/L,全因死亡率将升高3 3.6%4。同时,HH c y合并代谢综合征时会进一步提高全因死亡率和心血管病致死率5。因此,全面充分了解H c y代谢与疾病的关系、挖掘其作用机制并寻找可能的治疗靶点,对相关疾病的治疗和预后有重要意义。一、同型半胱氨酸简介H c y是一种含硫非必需氨基酸,也是一种非蛋白合成氨基酸。H c y是胱氨酸(c y s t e i n e,C y s)、甲硫氨酸(m e t h i o n e,M e t)代谢过程的中间产物。H c y可在多种组织中合成3。J a k u b o w s k i(2 0 0 8)指出血浆中的H c y以游离型、蛋白结合型(N-链接型,S-链接型)、氧化型、硫内酯等多种形式存在;正常生理状况下,血浆中游 离型H c y不 超过总H c y的1%,1 0%2 0%的H c y以氧化型存在,其余大部分与-球蛋白和血浆白蛋白结合。虽然H c y不直接参与蛋白质合成,但却能与其他蛋白质的赖氨酸残基、胱氨酸残基以及蛋白质肽链之间形成化学键,与所结合蛋白质的翻译后修饰调控密切相关,即蛋白质的同型半胱氨酸化,从而对该蛋白质的结构和功能产生影响。一碳单位代谢(叶酸代谢和甲硫氨酸代谢)通路中的基因缺陷和营养缺乏,将导致N型H c y结合蛋白的聚集,造成细胞毒性、自身免疫、炎症反应以及血栓和动脉粥样硬化的形成,促进心血管和神经退行性病变等疾病的发生发展6。二、同型半胱氨酸代谢饮食来源的甲硫氨酸(m e t h i o n e,M e t)经过S-腺苷甲硫氨酸合成酶、甲基转移酶、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的催化形成H c y。这是H c y在人体合成的唯一通路3,6。而后H c y主要在肝脏、肾脏中通过以下途径进行代谢7(图1):(1)叶酸依赖的再甲基化过程:由甲硫氨酸合成酶或5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶催化形成甲硫氨酸和四氢叶酸,进而在维生素B 6、B 2和B 1 2的辅助下维持叶图1 同型半胱氨酸代谢过程3,7,8(1)叶酸依赖性再甲基化途径:MT R,5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶;M S,甲硫氨酸合成酶;V B 1 2,维生素B 1 2;F H 4,四氢叶酸;V B 6,维生素B 6;MTH F D,亚甲基四氢叶酸脱氢酶;V B 2,维生素B 2;MTH F R,亚甲基四氢叶酸还原酶;(2)叶酸非依赖性再甲基化途径:B HMT 1,甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶;MA T,高甲硫氨酸饮食氨酸-S-腺苷转移酶;S AM,S-腺苷甲硫氨酸;MT,甲基转移酶;GNMT,甘氨酸-N-甲基转移酶;P EMT,磷脂酰乙醇胺-N-甲基转移酶;S AH,S-腺苷同型半胱氨酸;S AAH,S-腺苷同型半胱氨酸水解酶;(3)转硫化途径:C B S,胱硫醚合成酶;C S E,胱硫醚-裂解酶;(4)HT L途径:AA R S,氨酰-t R NA合成酶;S-H c y-p r o,S型同型半胱氨酸结合蛋白;N-H c y-p r o,N型同型半胱氨酸结合蛋白192生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)2 9 02 9 6酸循环的正常运行;(2)非叶酸依赖的再甲基化过程:以胆碱的氧化产物甜菜碱作为甲基供体,在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶1(b e t a i n e-h o m o-c y s t e i n e S-m e t h y l t r a n s f e r a s e 1,B HMT 1)的催化下形成甲硫氨酸和二甲基甘氨酸,进入甲硫氨酸和叶酸循环;(3)转硫化过程:由胱硫醚合成酶(c y s t a-t h i o n i n e b e t a-s y n t h a s e,C B S)催化形成胱硫醚,进而在胱 硫 醚裂 解 酶(c y s t a t h i o n i n e g a mm a-l y a s e,C S E)的作用下形成半胱氨酸,此过程需要维生素B 6的辅助,进而形成牛磺酸、硫酸盐或谷胱甘肽,介导一系列生物学反应;(4)同型半胱氨酸硫代内酯(h o m o c y s t e i n e t h i o l a c t o n e,HT L)途径:H c y还可由 氨 酰t R NA合 成 酶(a m i n o a c y l-t R NA s y n-t h e t a s e,AA R S)催化形成H c y硫内酯(N型同型半胱氨酸);或通过二硫键与其他含巯基蛋白结合,形成S型同型半胱氨酸修饰蛋白,从而改变蛋白质功能,产生细胞毒性3。研究指出,H c y向M e t的再甲基化过程在全身多个器官中均可发生,而由C B S和C S E介导的转硫化一般只发生于肝脏、肾脏和大脑中6。由于S u d e n等(1 9 9 7)提出中枢神经系统缺乏B HMT 1,有学者认为大脑中H c y的再甲基化只能依赖于叶酸/维生素B 1 2通路,因此H c y浓度的升高更容易对大脑产生损害3。高甲硫氨酸饮食、维生素(B 6、B 1 2)和叶酸缺乏、同型半胱氨酸代谢相关的酶缺乏与HH c y的发生发展密切相关。三、同型半胱氨酸代谢与疾病(一)H c y与 非 酒 精 性 脂 肪 肝 K a l h a n等(2 0 1 1)发现与正常和病毒性肝炎人群相比,非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患者血浆中H c y水平明显升高。HH c y患者血浆甘油三酯、游离脂肪酸与H c y的水平均呈正相关9。B e r s t a d等(2 0 1 1)发现4 14 9岁和7 17 4岁人群中饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的摄入量与血浆H c y浓度呈正相关,而多不饱和脂肪酸的摄入和H c y水平的正相关性仅限于年轻组(4 14 9岁),其可能与年龄有关的肝肾代谢功能差异有关。在酵母菌上构建的HH c y模型发现,H c y可明显上调细胞内脂肪酸和甘油三酯的含量1 0。由高甲硫氨酸饮食或H c y饮水构建的HH c y小鼠模型结果显示,与正常饮食组相比,HH c y组血浆甘油三酯含量明显增多,肝脏脂质沉积加重,而胆固醇无明显变化9,1 1;机制研究发现,H c y可刺激肝细胞花生四烯酸代谢产物脂氧素A 4与芳香烃受体的结合,进而激活脂肪酸转运蛋白C D 3 6(c l u s t e r o f d i f f e r e n t i a t i o n 3 6)的转录,促进脂肪酸的摄入从而加重肝脏脂肪变性。另一项研究发现,HH c y引起的肝脏脂肪酸摄入增多依赖于脂肪组织脂肪分解作用的增强:H c y可作用于脂肪细胞的缺氧诱导因子1,进而激活内质网氧化还原酶1,促进氧化应激,增强脂肪分解,导致过多的脂肪酸进入血液循环,经C D 3 6介导由肝脏摄取,引起脂肪肝的发生9。因此,H c y代谢紊乱引起的HH c y对肝细胞的结构和功能具有重要影响,而非酒精性脂肪肝患者的肝脏糖脂代谢紊乱也可引起血浆H c y水平的变化。(二)H c y与糖尿病 一系列研究表明,H c y水平和胰岛素抵抗、糖尿病的发生也存在一定联系。据报道,与正常人群相比,2型糖尿病患者血浆中H c y明显升高,与胰岛素抵抗程度和糖化血红蛋白水平呈正相关1 2。S o i n i o 等(2 0 0 4)指出H c y是糖尿病群体发生冠脉疾病的独立危险因子。2型糖尿病伴有肾功能障碍患者的血浆表现出较高的H c y水平,而糖尿病伴有HH c y的患者比单独糖尿病发病人群的糖脂代谢紊乱更严重;该项研究同样指出,糖尿病人群血浆H c y水平与胰岛细胞分泌能力呈负相关1 3。在高血压患者中H c y转硫化作用减弱,H c y水平升高,同时胰岛素介导的葡萄糖利用降低1 4。L i等(2 0 1 3)指出H c y作为一种炎性因子,可 通 过 抑 制 蛋 白 激 酶B(p r o t e i n k i n a s e B,A k t),激活c-J u n氨基末端激酶后诱导前炎症因子的产生,同时可促进巨噬细胞浸润,造成脂肪组织发生内质网应激和炎症反应。而磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B信号通路的抑制可引起磷酸二酯酶3 B活化减少,其对环磷酸腺苷和激素敏感性脂肪酶的抑制作用减弱,脂肪组织脂解作用增强,流入外周组织(肝脏、胰腺、肌肉等)的脂肪酸增加造成脂毒性进而引起细胞内线粒体、内质网、溶酶体功能紊乱,长期的炎症和氧化应激损害胰岛素通路,从而引发全身胰岛素抵抗1 5,1 6。由此可见,H c y介入了细胞糖代谢过程,H c y与糖尿病的发病联系可能与H c y诱导的细胞毒性、炎性反应或脂代谢紊乱有关。(三)H c y 与心血管疾病 H c y 是心血管疾病的独立危险因素。U n d a s等(2 0 0 4)指出心肌缺血、中风患者血清中 H c y(N-链接型)水平比正常人高 5 0%,B o u s h e y等(1 9 9 5)也曾报道血清 H c y 水平每增加 5 m o l/L,心血管疾病发病率就增加至原来的 1.61.8倍。A b r a h a m等(2 0 1 0)的研究揭示心血管疾病的发生与 H c y 升高诱导的血管平滑肌细胞292生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)2 9 02 9 6增殖增多、内皮细胞增殖减少和内皮介导的舒张受损有关,也与高密度脂蛋白的合成减少有关;H c y 也可引起免疫反应增强,炎症细胞聚集增多。近年来,尿液中的H c y硫代内酯HT L含量被认为是急性心梗的新型预测指标1 7。H c y 被广泛报道可诱导心肌细胞的氧化应激,通过促进活性氧的生成,激活氧化系统、并抑制抗氧化系统1 8。H c y 还可通过激活 T o l l 样受体4促进血管炎症的发生,从而诱发细胞凋亡;而将 T L R-4 突变后可减轻 HH c y 小鼠的血管炎症反应和线粒体功能紊乱1 9。M u n j a l等(2 0 1 1)在 C B S 缺陷的 HH c y 模型小鼠中发现,体内升高的 H c y 可通过激活血管基质金属酶9(m a t r i x m e t a l l o p e p t i d a s e 9,MMP 9),降低二甲基精氨酸-二甲胺水解酶2(d i m e-t h y l a r g i n i n e d i m e t h y l a m i n o h y d r o x y l a s e 2,D D AH-2)和内皮型一氧化氮合酶(e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e,e NO S)的表达,从而减少一氧化氮合成,增加血管收缩反应,引发高血压。此外,H c y 可与载脂蛋白B结合,引起低密度脂蛋白的聚集,导致泡沫细胞和血管粥样斑块的形成,推动了动脉粥样硬化的进展2 0。D i M i n n o等(2 0 1 0)发现,在 HH c y 病人中,H c y 介导的氧化应激可激活血小板,促进血栓的形成。其他研究指出,通过补充叶酸、B 族维生素可降低血浆 H c y 水平,进而降低中风、心血管疾病的发生风险2 1,2 2。由此可见,H c y 代谢紊乱与心血管疾病的的发生具有密切联系,降低 H c y 水平或干预下游分子的表达,将在一定程度上减轻由 HH c y 引起的心脑血管结构或功能损伤。然而由于D i M i n n o 等(2 0 1 0)提出维生素的治疗效果较有限,同时 H e n r y等(2 0 1 7)认为过度的叶酸补充会增加患癌风险,因此选择叶酸作为干预手段时需要注意根据病人基因型而选择合适的用量和时间,以改善 H c y 代谢,进而更好地预防和治疗心血管疾病。(四)H c y与精神疾病 研究发现,在高同型半胱氨酸血症动物的大脑中有多处线粒体电子传递链明显受到抑制,与呼吸有关的酶复合体(I-V)活性均受到不同程度的损害,线粒体膜电位升高,R O S增多2 3。另有研究指出,H c y可上调小鼠大脑内皮细胞线粒体融合相关蛋白(如动力相关蛋白1,线粒体融合蛋白2)和自噬标记物L C-3的表达2 4,由此提示H c y可影响线粒体的功能,并与中枢神经系统的自噬有 关。G u等(2 0 1 2)的 研 究 数 据 显 示,血 清H c y水平升高将增加2 6%的抑郁症患病风险。帕金森患者体内血浆H c y水平高于正常人,而叶酸和维 生 素B 1 2水 平 降 低2 5。P a c h e c o-Q u i n t o 等(2 0 0 6)指出H c y还可通过提高分泌酶的活性,促进淀粉样蛋白的堆积和t a u蛋白的高磷酸化,促进阿尔茨海默病的发生发展。同型磺基丙氨酸(h o-m o c y s t e i c a c i d,HC A)是H c y的一种氧化型代谢产物,T o h r u等(2 0 1 3)发现H c y处理会引起HC A水平的升高,而在阿尔茨海默病模型小鼠(3 T g-A D)的下丘脑和大脑皮质中可明显检测到HC A含量增多。因此有研究认为,利用“补充维生素等降低H c y水平”的干预手段可在一定程度上减缓老年人群的大脑萎缩和认知障碍2 6。(五)H c y与慢性肾病 慢性肾病是一种具有高发病率和高致死率、且严重危害全球公共健康的疾病,该患病人群发生终末期肾病和心血管疾病的风险加大。美国肾病学会联合国际肾脏病协会等多个组织曾报道,全球有超过8.5亿人群患有慢性肾病(h t t p s:/www.a s n-o n l i n e.o r g/n e w s/2 0 1 8/0 6 2 6-J o i n t_H i d d e n_E p i d e m.p d f)。肾脏作为代谢H c y的重要器官之一,多项研究表明,H c y的升高可增加慢性肾病的发病风险2 7;血浆H c y水平高于1 5 m o l/L的人群中肾小球滤过率(g l o m e r u l a r f i l t r a t i o n r a t e,G F R)下降(G F R 1 0 m o l/L)可上调胞内活性氧浓度,增强破骨细胞的活性,抑制骨质形成,增强骨吸收,进而诱发骨矿物质密度降低,增加骨折风险。T h a l e r 等(2 0 1 0)、V a c e k等(2 0 1 3)指出H c y可下调与胶原交联和稳定性有关的关键基因L o x(编码产物为赖氨酰氧化酶),上调基质金属酶表达,破坏胶原成分,进而激活破骨细胞,此现象为H c y引起骨损伤的研究提供了一定支持。同样H e r r m a n n等(2 0 0 9)证明HH c y大鼠模型骨组织中的H c y聚集可影响骨强度,与“海绵骨”的形成有一定联系。此外,K i m等(2 0 0 6)证明人的骨髓基质细胞可被高水平的H c y诱导凋亡,最终引起 骨损伤。T y a g i等(2 0 1 0)提出叶酸、维生素B 6和B 1 2缺乏引起 的H c y水平升高可促进自由基和氧化应激的形成,导致内皮细胞损伤,进而减少骨血流量、造成骨质疏松。由此可见,H c y可通过影响骨质转化、骨密度、骨血流、骨强度而影响骨健康。升高的血浆H c y浓度也被V a n M e u r s等(2 0 0 4)列为骨质疏松性骨折的独立危险因素。此外,HH c y还可引起儿童骨骼肌畸形、生长发育延滞3 1。(七)H c y与胃肠道紊乱 H c y被报道与多种胃肠道疾病有关,包括便秘、炎症性肠病、慢性萎缩性胃炎等。HH c y可通过增加活性氧的生成,引起胃肠道的炎症性重塑,增加肠道通透性,破坏肠上皮屏障3 2。早期C a o等(2 0 0 8)发现HH c y可通过增强MMP 9介导的肠道重塑,使肠动力减弱,从而引发便秘。G i v v i m a n i等(2 0 1 2)曾报道,由于5,1 0-亚甲基四 氢 叶 酸 还 原 酶(m e t h y l e n e t e t r a h y d r o f o l a t e r e d u c t a s e,MTH F R)C 6 7 7 T突变引起的H c y水平升高是结肠癌发生的危险因素。M u n j a l等(2 0 1 1)提出H c y可通过激活MMP 9和连接蛋白4 0,下调D D AH-2和e NO S的表达,引起肠系膜血管重塑和缩窄,导致血流流速减慢、血压升高等心血管不良反应发生,同时也会引起急腹症等一系列消化道症状。有研究指出,慢性萎缩性胃炎发生时维生素B 1 2重吸收障碍,导致H c y再甲基化通路受损,有可能是造成血浆H c y升高的因素之一3 3。升高的H c y可继续诱导小肠粘膜固有层C D 4+T细胞向T h 1 7细胞的分化,从而引起自身免疫,诱导炎症性肠病的发生3 4。(八)H c y与肿瘤 H c y的水平与多种肿瘤的发生密切相关,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、胰腺癌和鳞癌患者血浆中H c y水平均有升高,分析可能由于H c y再甲基化能力减弱,导致H c y的聚集。肿瘤细胞由于增殖速率高而需要大量的甲硫氨酸进行蛋白质合成,因此一些如肾癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌或膀胱癌等癌细 胞的生长均 依 赖 于 胞 内 甲 硫 氨酸3。W a r n e c k e等(2 0 0 0)指出当肿瘤发生时,这些甲硫氨酸依赖细胞中的S AM/S AH水平明显下降,从而导致抑癌基因C p G岛胞嘧啶甲基化减弱,抑癌基因受到抑制,促癌基因被激活。有研究表明,高脂诱导的H c y修饰蛋白增多及D NA损伤修复减少,可促进肠癌的发生发展;同时肠癌组织中甲硫氨酰-t R NA-合成酶(M e t R S)和高半胱氨酰化蛋白相比于周围正常组织表达明显升高8。此外,高水平的H c y将干扰叶酸循环从而影响核酸代谢,尿嘧啶D NA糖基化酶不能对D NA损伤进行修复清除,之后导致染色体异常和细胞癌变;而低水平叶酸引起的甲硫氨酸合成酶活性降低及S AM甲基化供体减少,可 使D NA低 甲 基 化,可 进 一 步 诱 发 肿 瘤 生成7。A k o g l u等(2 0 0 4)关于C a c o-2细胞系(人结直肠腺癌细胞)的研究表明,H c y水平的增高可促进细胞增殖,而叶酸或其代谢产物5-甲基四氢叶酸的补充可翻转H c y的作用。四、H H c y治疗现状除此之外,H c y还与唐氏综合症、先天性心脏病、癫痫等疾病的发生密切相关3。虽然H c y代谢紊乱可显著增加其他疾病的患病风险,严重影响公众的生活质量,但目前对于HH c y的治疗药物仍局限在叶酸和B族维生素类药物。维生素的补充是临床上降低H c y水平的常见治疗手段。研究发现,将维生素作为预防性干预用药后,可明显降低心肌缺血患者体内H c y水平,早期B族维生素/叶酸的补充可减轻血管内皮功能紊乱;另有研究认为低剂量的叶酸(0.8 m g/天)能降低高血压病人初次脑卒中的概率,但过多的叶酸补充则对机体有害3 0,3 5。一系列追踪性研究发现,短期和长期维生素干预对中风发作、心梗发生的影响仍充满争论,干预后血管功能指标、心梗发作、动脉炎症和血管再生的指标随干预时间及干预个体而变动,且变化差异极大,W i l l i a m s等(2 0 1 0)曾对此问题进行了综述。除维生素类药物外,系列研究发现,甜菜碱或胆碱的补充可激活B HMT 1介导的H c y再甲基化过492生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)2 9 02 9 6程,从而降低H c y水平,此途径不依赖于叶酸和B族维生素3 6。此外,奈必洛尔作为一种选择性受体阻断剂,临床上常用于高血压的治疗;已往研究指出,其可促进NO生成,减轻HH c y大鼠多个组织中的氧化应激反应,降低血浆中H c y水平3 7。N-乙酰半胱氨酸(N-A c e t y l-L-c y s t e i n e,NA C)作为一种治疗慢性阻塞性肺疾病以及祛痰药物,可增加体内抗氧化分子谷胱甘肽的水平;研究发现,NA C可降低血浆中H c y水平,减少氧化应激、对肝肾具有保护作用3 8。虽然此类研究指出了HH c y的可能治疗方案,但其疗效和潜在的副作用仍缺乏足够的动物实验和临床数据支撑。五、结语与展望H c y代谢与叶酸循环、甲硫氨酸循环以及半胱氨酸代谢相互配合又互相影响。H c y代谢的紊乱与代谢环路的酶表达和活性情况,以及叶酸、维生素水平有着密不可分的关系,由于各种因素引起的血浆或组织内H c y水平升高,将对胰腺、肾脏、血管、肝脏、骨骼与肌肉、肠道、中枢神经系统、心脏与脂肪等器官或组织产生不同程度的损伤,增加罹患疾病的风险,总结如图2。本文系统回顾了H c y代谢紊乱与多种疾病发生的机制联系,为降低HH c y并发症风险提供可能的干预靶点;同时阐明了目前针对HH c y的治疗手段,揭示对不同人群、不同病症的治疗效果差异性,为深入挖掘HH c y的发病机制、探索 新的不完全依赖于叶酸循环的治疗策略带 来提示。图2 同型半胱氨酸代谢紊乱与疾病参考文献1 Y a n g B,F a n S,Z h i X,e t a l.P r e v a l e n c e o f h y p e r h o m o-c y s t e i n e m i a i n C h i n a:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l-y s i s.N u t r i e n t s,2 0 1 4,77 49 0.2 Z e n g Y,L i F F,Y u a n S Q,e t a l.P r e v a l e n c e o f h y p e r h o-m o c y s t e i n e m i a i n C h i n a:A n U p d a t e d M e t a-A n a l y s i s.B i-o l o g y(B a s e l),2 0 2 1,1 09 5 99 7 0.3 k o v i e r o v H,V i d o m a n o v E,M a h m o o d S,e t a l.T h e m o l e c u l a r a n d c e l l u l a r e f f e c t o f h o m o c y s t e i n e m e t a b o l i s m i m b a l a n c e o n h u m a n h e a l t h.I n t J M o l S c i,2 0 1 6,1 71 7 3 31 7 5 0.4 F a n R,Z h a n g A,Z h o n g F.A s s o c i a t i o n b e t w e e n h o m o-c y s t e i n e l e v e l s a n d a l l-c a u s e m o r t a l i t y:a d o s e-r e s p o n s e m e t a-a n a l y s i s o f p r o s p e c t i v e s t u d i e s.S c i R e p,2 0 1 7,74 7 6 9.5 L i u C,L i u L,W a n g Y,e t a l.H y p e r h o m o c y s t e i n e m i a i n-c r e a s e s r i s k o f m e t a b o l i c s y n d r o m e a n d c a r d i o v a s c u l a r d e a t h i n a n e l d e r l y c h i n e s e c o mm u n i t y p o p u l a t i o n o f a 7-y e a r f o l l o w-u p s t u d y.F r o n t C a r d i o v a s c M e d,2 0 2 1,88 1 1 6 7 0.6 J a k u b o w s k i H.H o m o c y s t e i n e m o d i f i c a t i o n i n p r o t e i n s t r u c t u r e/f u n c t i o n a n d h u m a n d i s e a s e.P h y s i o l R e v,2 0 1 9,9 95 5 56 0 4.7 H a s a n T,A r o r a R,B a n s a l AK,e t a l.D i s t u r b e d h o m o-c y s t e i n e m e t a b o l i s m i s a s s o c i a t e d w i t h c a n c e r.E x p M o l M e d,2 0 1 9,5 111 3.8 J a k u b o w s k i H.P r o t e i n N-h o m o c y s t e i n y l a t i o n a n d c o l o r-e c t a l c a n c e r.T r e n d s C a n c e r,2 0 1 9,571 0.9 Y a n Y,Wu X,W a n g P,e t a l.H o m o c y s t e i n e p r o m o t e s h e p a t i c s t e a t o s i s b y a c t i v a t i n g t h e a d i p o c y t e l i p o l y s i s i n a H I F 1 -E R O 1 -d e p e n d e n t o x i d a t i v e s t r e s s m a n n e r.R e d-o x B i o l,2 0 2 0,3 71 0 1 7 4 2.1 0 V i s r a m M,R a d u l o v i c M,S t e i n e r S,e t a l.H o m o c y s-t e i n e r e g u l a t e s f a t t y a c i d a n d l i p i d m e t a b o l i s m i n y e a s t.J B i o l C h e m,2 0 1 8,2