铜在抗菌敷料中应用研究进展.pdf

第5 9卷 第3期2 0 2 3年0 6月青 岛 大 学 学 报(医 学 版)J OUR NA LO FQ I N G D AOUN I V E R S I T Y(ME D I C A LS C I E N C E S)V o l.5 9,N o.3J u n e 2 0 2 3 收稿日期2 0 2 2-1 1-2 3;修订日期2 0 2 3-0 3-1 7 基金项目青岛市市南区科技计划项目(2 0 2 2-2-0 3 2-Y Y);山东省自然科学基金面上项目(Z R 2 0 2 2 MH 0 6 2)第一作者马丛丛(1 9 8 4-),女,主管护师。通信作者 吴广升(1 9 8 1-),男,博士,副主任医师。E-m a i l:w g s 5 0 1h t o m a i l.c o m。铜在抗菌敷料中应用研究进展马丛丛,吴广升(中国人民解放军海军青岛特勤疗养中心,山东 青岛 2 6 6 0 7 1)摘要 铜是人体必需的微量元素之一,具有广泛的抗菌性及良好的生物安全性,已成为抗菌敷料研究的热点材料。本文对铜的抗菌性、生物相容性、促血管再生性及其在抗菌伤口敷料应用方面的研究现状进行综述。关键词 铜;封闭敷料;综述 中图分类号 T G 1 4;R 6 1 8 文献标志码 A 文章编号 2 0 9 6-5 5 3 2(2 0 2 3)0 3-0 4 7 1-0 4d o i:1 0.1 1 7 1 2/j m s.2 0 9 6-5 5 3 2.2 0 2 3.5 9.0 8 4 开放科学(资源服务)标识码(O S I D)网络出版 h t t p s:/k n s.c n k i.n e t/k c m s 2/d e t a i l/3 7.1 5 1 7.R.2 0 2 3 0 7 2 6.1 0 3 4.0 0 2.h t m l;2 0 2 3-0 7-2 6 1 6:2 7:3 8R E S E A R C HP R O G R E S S I NA P P L I C A T I O NO FC O P P E RI NA N T I B A C T E R I A LWO U N DD R E S S I N G S MAC o n g c o n g,WUG u a n g-s h e n g(D e p a r t m e n to fS t o m a t o l o g y,Q i n g d a oS p e c i a lS e r v i c e m e nR e c u p e r a t i o nC e n t e ro fP L AN a v y,Q i n g d a o2 6 6 0 7 1,C h i n a)A B S T R A C T C o p p e r,a ne s s e n t i a l t r a c ee l e m e n t i nt h eh u m a nb o d y,h a sb e c o m eah o tm a t e r i a l i nt h er e s e a r c ho fw o u n dd r e s s i n g so w i n g t o i t sb r o a da n t i b a c t e r i a l p r o p e r t i e s a n dg o o db i o s a f e t y.I nt h i sp a p e r,w e r e v i e wt h e a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y,b i o c o m-p a t i b i l i t y,a n da n g i o g e n e s i s-p r o m o t i n gp r o p e r t yo f c o p p e ra sw e l l a sr e s e a r c hp r o g r e s s i nt h ea p p l i c a t i o no fc o p p e r i na n t i b a c t e r i a lw o u n dd r e s s i n g s.K E Y WO R D S c o p p e r;o c c l u s i v ed r e s s i n g s;r e v i e w 随着抗生素的大量使用甚至滥用,多重耐药细菌不断出现,迫使人们不断开发新的抗菌药物和抗菌技术1-2。铜是一种长效的抗菌材料,可以抑制或杀灭多种病原微生物,如细菌、酵母、病毒等,不仅不易产生耐药性,还具有极高安全性3-4。伤口愈合是一个复杂的过程,主要包括止血、炎症、组织修复和重塑等过程。伤口部位的细菌感染,特别是金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等细菌的感染,可导致炎症期延长,阻碍伤口正常愈合,甚至导致病人死亡5-6。具有防止创面感染、促进伤口愈合及良好生物相容性的载铜抗菌敷料是目前热点研究方向。本文对铜的抗菌性、生物相容性、促血管再生性以及在抗菌伤口敷料应用方面的研究现状进行综述。1 铜的抗菌性1.1 铜离子抗菌性铜离子不仅对革兰阳性和革兰阴性细菌有杀灭作用,高浓度铜离子对耐抗生素细菌及难以杀死的细菌孢子、真菌和病毒都有抑制和杀灭作用7。铜离子的抗菌机制主要有以下4个方面:带正电荷的铜离子通过静电作用吸附于带负电荷的细菌外膜上,扰乱细菌的正常代谢而导致其代谢紊乱、死亡;铜离子穿透细胞膜进入细菌内导致细胞质外渗而死亡;铜离子破坏呼吸链的活动,减少能量的生成,从而影响细菌基因的复制导致细菌死亡;铜离子可产生过氧化物类的活性氧(R O S),通过氧化应激反应杀灭细菌8-9。L I等1 0将二水氯化铜(C u C l22 H2O)溶解在磷酸盐缓冲液中,过滤除菌后将C u C l2溶液用生理盐水稀释至系列浓度,观察不同浓度C u2+对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抑菌效果。结果显示,C u2+浓度2 4 1m g/L对大肠杆菌没有明显的抗菌性,C u2+浓度2 4 1m g/L对大肠杆菌抑制率显著增加,并在浓度为7 2 1m g/L时抑菌率达到近1 0 0%。C u2+对金黄色葡萄球菌具更强的抑制性,C u2+为2 4 1m g/L时抑菌率约为9 0%,浓度为7 2 1m g/L时抑菌率为1 0 0%。D U等1 1的研究显示,C u2+对金黄色葡萄球菌最小抑菌浓度为4 4 8m g/L,对大肠杆菌最小抑菌浓度为2 5 6m g/L。N I NG等1 2体外实验显示,C u2+的浓度在6 56 5 0m g/L范围即可以杀死9 9%金黄色葡萄球菌和大肠杆菌,并对成纤维细胞(L 9 2 9)无细胞毒性。铜常以2种氧化态存在,其中氧化铜(C u O)可以释放出C u2+,氧化亚铜(C u2O)可以释放C u+。与C u2+相比,C u+离子对细菌可能具有更优秀的杀灭作用,分析其原理如下:氧化还原循环中C u2+到C u+可以催化生成大量的羟基自由基(OH),因而杀菌活性更强;尤其是C u+,与金属C u及C u2+比较显示出更优异的抑制真菌增殖的效果1 3-1 4。1.2 纳米铜抗菌性纳米铜是指直径在11 0 0n m大小的纳米铜粒子,具有优异的抗菌效果。纳米铜抗菌原理如下:从纳米铜中逐渐溶出的C u2+与带负电荷微生物细胞膜接触时,依靠库仑引力吸附到细胞膜上,甚至进入微生物体内,与细胞中的巯基(-S H)、氨基(-NH 2)等形成牢固的共价键,使蛋白质凝固、丧失分裂增殖能力1 5;纳米铜通过催化水或空气中的氧产生系列R O S物质,如OH、活性氧负离子(O2-)等,这些 4 7 2青 岛 大 学 学 报(医 学 版)5 9卷R O S利用其强氧化性对细胞膜造成损伤,导致膜的破裂和细菌的死亡。有研究认为,纳米铜需要先通过水解或电离成铜离子,才能发挥抗菌效果;纳米铜的抗菌性远胜于铜离子,纳米铜对大肠杆菌的最低抑菌浓度为7.8m g/L,而铜离子的最低抑菌浓度为5 0 0.0m g/L;纳米铜及铜离子对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为3.9m g/L和2 5 0.0m g/L,即纳米铜仅需要铜离子浓度的1/6 0就可以达到相同的抑菌效果。由此可见铜离子的溶出并非是纳米铜粒子杀菌的主要机制1 6。纳米材料的抗菌性能由颗粒大小、形状、表面电荷、溶解度、稳定性和表面体积比等几个关键物理化学性质所决定。纳米材料的表面电荷决定着其在细胞表面的生物分布及摄取1 7-1 8。纳米铜与金属铜粉或者铜离子相比,具有更强的催化活性、更好的抗菌和抗炎活性,并可以加快伤口愈合速度,应用于抗菌敷料中更有前景1 9。2 铜生物相容性铜是人体中含量居于第3位的必需微量元素,参与许多生理代谢过程,对人体几乎所有组织的正常功能运行均起着至关重要的作用。世界卫生组织推荐成年人每天通过膳食和饮水摄入23m g的铜。一个体质量7 0k g的健康人身体中约含1 1 0m g的铜,其中5 0%存在于骨骼和肌肉中,皮肤中为1 5%,骨髓中为1 5%,肝脏中为1 0%,大脑中为8%,铜在人体不同组织中的吸收、分布、分泌和代谢的过程是非常精确和协调的2 0。铜参与铁和能量的代谢,在许多酶的反应中消耗分子氧而发挥还原剂的作用,对于结缔组织的形成以及神经系统、心血管系统、骨骼的发育都十分重要2 1-2 2。铜离子可以促进胶原沉积及血管生成,是皮肤再生和血管生成所必需的元素,并调节多种细胞因子和生长因子的分泌,参与了伤口愈合过程的几乎所有阶段。L I等1 0探讨了不同浓度的C u2+对小鼠骨髓间充质干细胞(M S C)、小鼠成骨细胞和人脐静脉内皮细胞(HUV E C s)毒性作用及对葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌作用,结果显示,HUV E C s对铜离子的耐受性最高,C u2+在2 3.51 4 1.0m g/L浓度可以有效抑菌,又无明显的细胞毒性。B UR GHA R D T等2 3研究显示,3 2.51 9 5.0m g/L的C u2+能够促进M S C的增殖及成骨分化,同时激活碱性磷酸酶活性、提高型胶原蛋白的表达,进一步诱导M S C矿化。Z HOU等2 4研究显示,不同浓度硫化铜纳米粒(2 0 0、1 0 0、5 0、2 0m g/L)对小鼠胚胎成纤维细胞没有任何毒性,并可促进该细胞的增殖。L E E等2 5对S D大鼠经口给予10 0 0m g/k g剂量的纳米铜或C u2+,未发现明显的异常;当C u2+剂量达到50 0 0m g/k g时出现严重中毒症状,大鼠排出的粪便中铜含量极高,说明纳米铜及C u2+主要通过肝脏或粪便排出。纳米铜和所有纳米粒子一样,也具有一定的细胞毒性,由其直径、形状以及表面修饰物所决定1 6。纳米粒的 直径 越小 其 毒性 越强,一般 认 为 直 径 为2 0n m左右细胞毒性最强。但与银相比,铜能被人体很好地代谢,相同浓度的纳米铜毒性显著小于纳米银,且纳米铜无纳米银可能存在的生殖毒性、遗传毒性、神经毒性等。通过一定的材料或基团修饰或缓释铜离子或纳米铜,可以同时提高铜的生物安全性和抗菌性2 6。3 铜促进血管再生铜不仅具有广泛的抗菌活性,还具有促进血管新生以及伤口愈合的作用。铜可以通过提高低氧诱导因子-1(H I F-1)的表达而促进血管内皮生长因子分泌,进而进一步促进血管生成2 7。B OR KOW等2 8观察了应用含氧化铜伤口敷料治疗基因工程糖尿病小鼠全层皮肤伤口的愈合过程,发现含铜敷料组伤口愈合速度显著快于不含铜的伤口敷料组及含银的伤口敷料组;组织学分析显示,在表皮和真皮再生的过程中,肉芽组织及新血管大量形成,新毛囊和皮脂腺生成。A G R E N等2 9通过分析伤口组织中mR NA表达,发现含氧化铜敷料处理组小鼠与伤口愈合有关的关键蛋白较对照组显著上调,其中受伤后第1天,含氧化铜敷料处理组整合素水平增加了约6倍,胎盘生长因子增加了约2 2倍;受伤后第5天,T G F-1、T G F-2和T G F-3分别增加了3 3、1 4 1和1 1 2倍;H I F-1 在伤后第5天和第1 0天分别上调5倍和8 8倍。另一项研究也指出,在骨形成过程中,H I F-1 是血管生成和小鼠骨骼发育协调发展的一个重要信号分子,铜既可以提高M S C s的成骨分化能力,又能抑制破骨细胞活性3 0。4 铜在抗菌敷料中的应用伤口愈合是一个由细胞和多种分子递质参与调节,包括止血、炎症、增殖和组织重塑等复杂的过程,任何一个环节缺失都会影响伤口修复3 1。理想的敷料应该具备良好的伤口覆盖、防止感染、允许气体交换并保持水分、促进创伤愈合的优点3 2。铜具有良好的抗菌性、生物相容性及促进血管再生的作用,是抗菌敷料研究的一个热点材料。但大剂量的铜离子或者纳米铜快速进入组织和血管中,可能引起重金属中毒,诱发严重的毒副作用3 3。将铜与凝胶、海绵或纺丝等材料进行复合,既可以显著降低铜的释放速率及毒性作用,又具有良好的抗菌活性,同时还可以促进伤口愈合。4.1 含铜凝胶水凝胶具有良好生物相容性和保湿性,加入适当抗菌成分制备的抗菌水凝胶敷料在伤口愈合治疗中发挥着重要作用。G AO等3 4通过离子交联法制备了一种新型的C u2+抗菌水凝胶,其先将多巴胺(D A)沿着聚乙烯醇(P VA)链和螯合C u2+原位聚合形成混合物,再将离子交联剂胆碱-乙醇酸(C G L Y)加入到混合物中形成离子凝胶,通过控制C u2+在水凝胶的释放产生OH杀灭伤口中耐药细菌。此外,此凝胶还具有优异的透皮特性,其释放的C u2+可刺激细胞迁移,加速伤口愈合,在小鼠皮肤感染治疗中也显示出了良好的抗菌促愈合作用。GUO等3 5合成了一种基于C u2+配位的新型韧性抗菌复合物水凝胶,在体外具有良好的抑菌性能及生物相容性,应用于大肠杆菌感染的小鼠全层皮肤缺损修复模型中可以显著促进伤口愈合。V I L L ANU E VA等3 6研制了一种二氧化硅包覆铜纳米颗粒增强型淀粉基抗菌水凝胶,研究 3期马丛丛,等.铜在抗菌敷料中应用研究进展4 7 3显示其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有良好的杀灭作用,同时皮肤急性毒性试验评价为轻微刺激,作为伤口敷料在临床应用中具有很高的潜力。4.2 含铜海绵海绵类敷料具有较高的孔隙率、良好的亲水性、无毒性等生物学特性,同时还可吸收血液及伤口渗出液,保持伤口部位的湿润环境,作为止血材料被广泛应用3 7。但是,为了防止伤口部位的细菌感染,在伤口敷料中加入具有抑制细菌定植能力的材料是十分必要的。NUR Z YN S KA等6采用简单、廉价的方法制备了铜离子改性凝胶多糖,对其体外结构、物理化学和生物学性能进行了评价,并进一步制备了载铜离子的凝胶多糖海绵。该海绵具有多孔结构,能大量吸收模拟创面液,并对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌表现出良好的抗菌性能,含铜量8 0g/L的海绵敷料治疗感染伤口效果最佳。C U I等3 8制备了一种由C u O2和明胶海绵复合而成的酸碱响应型抗菌敷料,该敷料巧妙地利用了细菌感染后的伤口微环境呈弱酸性特点,激发敷料释放C u2+和OH,从而快速破坏细菌的细胞膜导致细胞死亡;同时刺激创面血管生成和胶原沉积,促进伤口愈合。4.3 含铜纺丝近年来,静电纺丝敷料因具有制作工艺简单、成本低廉、易于塑形,并可以模拟细胞外基质结构和功能的特点,成为一个热门的研究方向3 9。静电纺丝制备是利用一个足够强的电场来克服聚合物溶液的表面张力,产生旋转射流,将纤维沉积在收集器上形成纺丝。金属颗粒、金属氧化物/聚合物复合等材料均可以通过静电纺丝复合入静电纺丝纤维中。MUO Z-E S C O B A R等4 0制备了含氧化铜纳米粒的聚己内酯(P C L)纺丝聚合物并评价了该复合材料对6种不同细菌的最低抑菌浓度,结果显示,与革兰阴性菌相比,该电纺丝聚合物在革兰阳性菌中表现出更佳的抗菌作用,并且制备方法简单、快速、成本低廉,具有很高的实际应用价值。MANA-KHOV等4 1采用磁控溅射法将铜沉积在温度敏感的P C L纤维上,研究显示其对革兰阳性和革兰阴性细菌均有抗菌作用,该材料具有协同效应:一方面,铜离子的快速释放杀死了细菌;另一方面,铜离子激活免疫细胞刺激伤口再生,是一种非常理想的伤口敷料。采用热熔挤压和真空干燥法将P C L与锌、铜和银3种金属溶液进行混合,制备载金属的细丝,含银和铜的细丝具有较强的杀菌性能,含铜和锌的细丝可以促进伤口愈合。以金属丝为原料,通过3 D打印的方法制备不同形状的伤口敷料,该敷料以前快后慢的速率释放金属离子(前2 4h突释,2 57 2h缓释);3 D扫描和3 D打印技术具有价格和速度优势,有可能为今后生产个性化伤口敷料提供解决方案。综上所述,随着抗生素耐药性迅速增加及高传染性病毒等不断出现,迫切需要探索创新的抗菌材料和方法。本文对铜的抗菌性、生物相容性、促血管再生性及载铜凝胶、海绵、电纺丝等敷料抗菌性能的研究进展进行了综述,将纳米铜与静电纺丝材料联合使用,具有易保存、抗菌、耐氧化、吸水性强等特点,在抗菌止血敷料应用方面更具优势。参考文献1MB AIE,NWE Z E EI.A n t i m i c r o b i a lp e p t i d e st h e r a p y:a ne m e r g i n ga l t e r n a t i v ef o rt r e a t i n gd r u g-r e s i s t a n tb a c t e r i aJ.T h eY a l eJ o u r n a lo fB i o l o g ya n dM e d i c i n e,2 0 2 2,9 5(4):4 4 5-4 6 3.2 马璐璐,吴杰,吕中.纳米氧化铜与庆大霉素协同抗MR S A作用的研究J.武汉工程大学学报,2 0 1 6,3 8(3):2 2 6-2 3 0.3J A GANA THANSK,MAN IM P.E l e c t r o s p u np o l y u r e t h a n en a n o f i b r o u sc o m p o s i t ei m p r e g n a t e d w i t h m e t a l l i cc o p p e rf o rw o u n d-h e a l i n ga p p l i c a t i o nJ.3B i o t e c 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o n sJ.C a r b o h y d r a t eP o l y m e r s,2 0 0 9,7 5(3):3 8 5-3 8 9.1 2N I N GCY,WAN GXL,L ILH,e t a l.C o n c e n t r a t i o nr a n g e so f a n t i b a c t e r i a l c a t i o n s f o r s h o w i n g t h eh i g h e s t a n t i b a c t e r i a l e f-f i c a c yb u t t h e l e a s tc y t o t o x i c i t ya g a i n s tm a mm a l i a nc e l l s:i m-p l i c a t i o n s f o ran e wa n t i b a c t e r i a lm e c h a n i s mJ.C h e m i c a lR e-s e a r c h i nT o x i c o l o g y,2 0 1 5,2 8(9):1 8 1 5-1 8 2 2.1 3A B I C HT H K,GON S K I KH Y,G E R B E RSD,e ta l.N o-n e n z y m i cc o p p e rr e d u c t i o nb y m e n a q u i n o n ee n h a n c e sc o p p e rt o x i c i t y i nL a c t o c o c c u s l a c t i sI L 1 4 0 3J.M i c r o b i o l o g y,2 0 1 3,1 5 9(P t 6):1 1 9 0-1 1 9 7.1 4B O R KOW G.U s i n gc o p p e rt oi m p r o v et h ew e l l-b e i n go ft h e 4 7 4青 岛 大 学 学 报(医 学 版)5 9卷 s k i nJ.C u r r e n tC h e m i c a lB i o l o g y,2 0 1 4,8(2):8 9-1 0 2.1 5张文凤.铜纳米材料的制备及抗菌性能研究D.开封:河南大学,2 0 1 3.1 6何立伟,高珊.铜的毒性、抗菌性及促进创伤愈合功效研究进展J.毒理学杂志,2 0 1 7,3 1(6):4 2 5-4 3 0.1 7E L E RAKYNE,A L L AM A,HA S S ANSB,e t a l.N a n o m e-d i c i n e f i g h t a g a i n s t a n t i b a c t e r i a l r e s i s t a n c e:a no v e r v i e wo f t h er e c e n t p h a r m a c e u t i c a l i n n o v a t i o n sJ.P h a r m a c e u t i c s,2 0 2 0,1 2(2):1 4 2.1 8S P I R E S C U VA,C H I R C OVC,G RUME Z E S C U A M,e t a l.I n o r g a n i cn a n o p a r t i c l e sa n dc o m p o s i t ef i l m sf o ra n t i m i c r o b i a lt h e r a p i e sJ.I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo f M o l e c u l a rS c i e n c e s,2 0 2 1,2 2(9):4 5 9 5.1 9T I WA R IM,NA R AYANAN K,THAKA R M B,e ta l.B i o-s y n t h e s i sa n dw o u n dh e a l i n ga c t i v i t yo fc o p p e rn a n o p a r t i c l e sJ.I E TN a n o b i o t e c h n o l o g y,2 0 1 4,8(4):2 3 0-2 3 7.2 0S A L VOJ,S AN D OVA LC.R o l eo fc o p p e rn a n o p a r t i c l e si nw o u n dh e a l i n g f o r c h r o n i cw o u n d s:l i t e r a t u r e r e v i e wJ.B u r n s&T r a u m a,2 0 2 2,1 0:t k a b 0 4 7.2 1杨柯,任玲,于亚川.医用含铜抗菌金属:从研究走上应用J.集成技术,2 0 2 1,1 0(3):6 9-7 7.2 2S A D D I K M S,A L S HA R I FF M,E L-MOKHT A R M A,e ta l.B i o s y n t h e s i s,c h a r a c t e r i z a t i o n,a n dw o u n d-h e a l i n ga c t i v i t yo fp h e n y t o i n-l o a d e dc o p p e rn a n o p a r t i c l e sJ.AA P SP h a r m-S c i T e c h,2 0 2 0,2 1(5):1 7 5.2 3B UR GHA R D TI,L THE NF,P R I N ZC,e t a l.Ad u a l f u n c-t i o no f c o p p e r i nd e s i g n i n gr e g e n e r a t i v e i m p l a n t sJ.B i o m a t e-r i a l s,2 0 1 5,4 4:3 6-4 4.2 4Z HOU W C,Z IL,C E N Y,e ta l.C o p p e rs u l f i d en a n o p a r t i-c l e s-i n c o r p o r a t e dh y a l u r o n i ca c i di n j e c t a b l eh y d r o g e lw i t he n-h a n c e da n g i o g e n e s i s t op r o m o t ew o u n dh e a l i n gJ.F r o n t i e r s i nB i o e n g i n e e r i n ga n dB i o t e c h n o l o g y,2 0 2 0,8:4 1 7.2 5L E EIC,KOJW,P A R KSH,e ta l.C o m p a r a t i v et o x i c i t ya n db i o d i s t r i b u t i o no fc o p p e rn a n o p a r t i c l e sa n dc u p r i ci o n si nr a t sJ.I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo f N a n o m e d i c i n e,2 0 1 6,1 1:2 8 8 3-2 9 0 0.2 6P A R KJ,L I M D H,L I M HJ,e ta l.S i z ed e p e n d e n tm a c r o-p h a g er e s p o n s e sa n dt o x i c o l o g i c a le f f e c t so fA gn a n o p a r t i c l e sJ.C h e m i c a lC o mm u n i c a t i o n s,2 0 1 1,4 7(1 5):4 3 8 2-4 3 8 4.2 7WUZJ,Z HAN G WJ,KAN G YJ.C o p p e ra f f e c t st h eb i n-d i n go fH I F-1 t o t h e c r i t i c a lm o t i f s o f i t s t a r g e t g e n e sJ.M e-t a l l o m i c s:I n t e g r a t e dB i o m e t a lS c i e n c e,2 0 1 9,1 1(2):4 2 9-4 3 8.2 8B O R KOW G,GA B B AY J,D A R D I K R,e ta l.M o l e c u l a rm e c h a n i s m so fe n h a n c e dw o u n dh e a l i n gb yc o p p e ro x i d e-i m-p r e g n a t e dd r e s s i n g sJ.W o u n d R e p a i ra n d R e g e n e r a t i o n,2 0 1 0,1 8(2):2 6 6-2 7 5.2 9A G R E N M S,WE R TH N M.T h ee x t r a c e l l u l a r m a t r i xi nw o u n d h e a l i n g:a c l o s e rl o o k a tt h e r a p e u t i c sf o rc h r o n i cw o u n d sJ.T h eI n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo fL o w e rE x t r e m i t yW o u n d s,2 0 0 7,6(2):8 2-9 7.3 0MA R T I NF,L I N D E NT,KA T S C H I N S K ID M,e ta l.C o p-p e r-d e p e n d e n t a c t i v a t i o no fh y p o x i a-i n d u c i b l ef a c t o r(H I F)-1:i m p l i c a t i o n s f o r c e r u l o p l a s m i nr e g u l a t i o nJ.B l o o d,2 0 0 5,1 0 5(1 2):4 6 1 3-4 6 1 9.3 1V E L NA RT,B A I L E YT,S MR KO L JV.T h ew o u n dh e a l i n gp r o c e s s:a no v e r v i e wo f t h e c e l l u l a r a n dm o l e c u l a rm e c h a n i s m sJ.T h eJ o u r n a lo fI n t e r n a t i o n a lM e d i c a lR e s e a r c h,2 0 0 9,3 7(5):1 5 2 8-1 5 4 2.3 2MOHAN D A SA,D E E P TH IS,B I S WA SR,e ta l.C h i t o s a nb a s e dm e t a l l i cn a n o c o m p o s i t es c a f f o l d sa sa n t i m i c r o b i a lw o u n dd r e s s i n g sJ.B i o a c t i v eM a t e r i a l s,2 0 1 8,3(3):2 6 7-2 7 7.3 3S ON GL,V I J V E RM G,P E I J N E N B UR G WJ,e t a l.Ac o m-p a r a t i v ea n a l y s i so nt h e i nv i v o t o x i c i t yo f c o p p e rn a n o p a r t i c l e si nt h r e es p e c i e so ff r e s h w a t e rf i s hJ.C h e m o s p h e r e,2 0 1 5,1 3 9:1 8 1-1 8 9.3 4GA