铜死亡与铜复合物抗肿瘤治疗研究进展.pdf

Modern Oncology 2023,31(18):3502-35073502刘铜死亡与铜复合物抗肿瘤治疗研究进展炜，等铜死亡与铜复合物抗肿瘤治疗研究进展刘炜，张杨秋蓉，李莉，曹俊宇，陈锡华？，杨昆宪1云南省第一人民医院乳腺甲状腺外科，云南昆明6 50 0 34；牟定县人民医院普外科，云南楚雄6 7 550 0【指示性摘要】铜在各种生理过程中发挥着重要的作用，铜的稳态受到严格调控以限制氧化应激的产生和毒性，血清和组织中升高的铜含量与肿瘤的发生、进展、转移相关。针对铜的靶向治疗已成为一种抗肿瘤的新策略。铜死亡是一种全新的、不同于已知的调节性细胞死亡（regulatory celldeath,RCD）的、铜依赖性的细胞死亡方式，为铜稳态与线粒体代谢之间的联系提供了新的视角。本文对铜死亡与铜复合物抗肿瘤治疗的研究现状进行简要综述。【关键词】铜死亡；铜复合物；铜稳态；细胞死亡；抗肿瘤治疗【中图分类号】R730.5【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.18.032【文章编号】16 7 2-4992（2 0 2 3)18-350 2-0 6Research advances oftOSISandinantitumortherapyLIU Wei,ZHANG Yangqiurong,LI Li,CAO Junyu,CHEN Xihua,YANG KunxianDepartment of Breast and Thyroid Surgery,the First Peoples Hospital of Yunnan Province,Yunnan Kunming 650034,China;Departmentof General Surgery,the Peoples Hospital of Mouding County,Yunnan Chuxiong 675500,China.Abstract)Copper(Cu)is critical for various physiological processes,and copper homeostasis is tightly regulated tolimit oxidative stress production and toxicity.Elevated Cu content in serum and tumor tissues is correlated with tumori-genesis,cancer progression and metastasis.Hence,targeting copper therapy has emerged as a new strategy in antitumortherapy.Cuproptosis is a novel,distinct from all other known regulatory cell death(RCD),copper-dependent celldeath modality,which provides a novel perspective for the connection between copper homeostasis and mitochondrialmetabolism.This article reviews the research progress of cuproptosis and copper complexes in antitumor therapy.Key words cuproptosis,copper complexes,copper homeostasis,cell death,antitumor therapy铜是几乎所有生物体的基本元素，铜不仅是许多关键酶的关键组分或催化辅助因子，而且是细胞信号传导途径的关键调节因子。但当机体内铜的水平过高时会产生细胞毒性，因此铜稳态的保持对生物体自身稳定发挥重要作用2 1钅铜和肿瘤的关系研究发现多种类型的肿瘤患者血清和组织中铜的含量显著高于正常人群,并与肿瘤分期或进展有关3。关于铜离子导致细胞死亡的确切机制，人们提出了几种机制4，包括铜可以通过活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）的产生诱导氧化应激，抑制泛素蛋白酶体系统（ubiquitinp r o t e a-some system,UPS）和抗血管生成等机制诱导包括调亡、自噬、副调亡、焦亡、铁死亡等在内的多种形式的细胞程序性死亡。【收稿日期】2022-12-26【修回日期】2 0 2 3-0 2-2 3【基金项目】国家自然科学基金青年项目（编号：8 2 0 0 2 8 12）；昆明医科大学应用基础研究联合专项（编号：202101AY070001-239)【作者简介】刘炜（1995一），男，山东人，在读硕士研究生，主要从事乳腺肿瘤研究。E-mail：18 36 96 12 2 32 16 3.c o m【通信作者】杨昆宪（196 3一），男，云南人，主任医师，教授，博士生导师，主要从事乳腺甲状腺肿瘤的基础与临床研究。E-mail:具体来说，第一，氧化应激：铜介导的芬顿反应或抗氧化分子耗竭导致活性氧水平升高，进而导致线粒体功能障碍并加速细胞凋亡。第二，蛋白酶体抑制：蛋白酶体是执行蛋白降解的工具，铜与蛋白酶体亚基结合，会导致泛素化蛋白积累。第三,抗血管生成：铜缺失会抑制新血管的形成,进一步切断肿瘤组织的营养供应2铜死亡的调节机制TSVETKOV等人在2 0 19年5 发现线粒体代谢和蛋白酶体抑制剂敏感性之间存在关联，当细胞被迫使用氧化磷酸化而不是糖酵解时，它们变得对蛋白酶体抑制剂具有耐药性，但对伊利司莫(Elesclomol,ES）敏感性增强，它与铜的复合物靶向作用于铁氧化还原蛋白1（ferredoxin1,FDX1）并导致细胞死亡，抑制细胞调亡或铁死亡的下游效应因子后也不受影响，是一种独特形式的铜依赖细胞死亡方式。2 0 2 2 年3月的文章中6 ,TSVETKOV等人将这种通过铜离子与三羧酸循环（t r i c a r b o x y l i c a c i d c y c l e,T CA c y c l e）途径中的硫辛酰化成分结合，刺激硫辛酰化蛋白的聚集，促使铁硫簇蛋白降解进而导致蛋白毒性反应使细胞死亡的方式命名为“铜死亡”（图1）。研究者通过实验验证了铜离子载体的细胞毒性依赖于铜本身，诱导的细胞死亡主要依赖于细胞内铜的积累且是一种独特形式的受调节的细胞死亡。在铜离子载体诱导细胞死亡的实验过程中，研究者观察到依赖线粒体呼吸的细胞3503.MODERNONCO31.No.182023年0 9 月现代肿瘤医学第31卷第18 期在铜离子载体作用下产生的细胞毒性是依赖糖酵解细胞的10 0 0 倍；同时，用线粒体抗氧化剂、脂肪酸、线粒体功能抑制剂处理ES与用铁死亡抑制剂处理相比更能明显影响细胞对铜离子载体的敏感性。这些实验结果提示线粒体呼吸调节铜离子载体诱导的细胞死亡。通过全基因组CRISPR/Cas9功能缺失筛选明确了介导铜死亡的特定代谢途径，FDX1和蛋白质硫辛酰化在铜离子载体诱导细胞死亡中发挥关键调控作用,FDX1可编码还原酶将Cu?+还原为更具毒性的Cu*,并且是ES的直接靶点。蛋白质硫辛酰化是一种高度保守的赖氨酸翻译后修饰，主要发生在调节三羧酸循环的四种酶上,FDX1是蛋白质硫辛酰化的上游调节因子，敲除可以导致蛋白质硫辛酰化丢失，Cu2+与脂酰化的蛋白直接结合,导致脂酰化二氢硫辛酰胺S乙酰转移酶（dihydroli-poamideS-acetyltransferase,DLAT）发生寡聚化，铁硫蛋白是参与电子传递链（electrontransportchain，ET C）和其他生化过程的酶的必要辅助因子，线粒体酶的聚集可能会破坏这些铁-硫簇蛋白。研究表明伊利司莫的发挥作用与FDX1水平、线粒体呼吸速率升高有关，并取决于铜的数量。硫辛酰化蛋白与多种人类肿瘤相关,高度表达硫辛酰化蛋白的细胞系对铜诱导的细胞死亡敏感，提示伊利司莫可用于这些肿瘤的治疗。伊利司莫诱导的细胞死亡不是简单的由FDX1与伊利司莫的相互作用引起的，而是由FDX1与伊利司莫-Cu?+复合物引起的。提示FDX1与伊利司莫-Cu2+复合物结合导致FDX1完全氧化，从而抑制铁硫簇生物合成。重要的是，伊利司莫和Cu?+都不能单独氧化FDX1,从而证实了Cu*复合物在伊利司莫及其类似物的抗癌活性中的作用7 ES-Cu2CCTR1CellmembraneATP7A/BCuFe-ScuproptosisFe-Sdestabilization2CuFDX1DLATaggregationofipoylatedproteinsDLATDLATTACcycleLIASSproteinlipoylation图1铜死亡机制示意图Fig.1Mechanisms of cuproptosis3铜复合物在肿瘤治疗中的应用金属作为促进肿瘤生长和转移的许多金属酶/蛋白质的辅助因子，靶向金属使这些途径失效已成为一种潜在的抗癌治疗策略。铜已被证实在促进癌细胞生长、转移、血管生成中发挥重要作用，因此铜金属复合物在治疗癌症方面具有巨大潜力。铜死亡这一新型细胞死亡方式也提示我们利用铜离子金属载体抑制线粒体呼吸杀伤肿瘤细胞可能成为新的治疗方法。与铜结合的化合物包括不同类别的铜配体，如铜螯合剂和铜离子载体，两者作用机制不同，铜螯合剂抑制铜质增生，降低细胞内铜浓度，已经用于多种癌症靶向机制，包括血管生成、脂氧合酶活性、活化B细胞的核因子kappa轻链增强子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of ac-tivatedBcells,NF-kB)转录因子、抑制自噬激酶ULK1/2,有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号通路和线粒体呼吸8-9；而铜离子载体增加细胞内（特别是线粒体内）铜水平诱导铜死亡的发生。金属复合物旨在保护自身并提高溶解性等生物特性，使其可口服、亲脂性、氧化还原稳定性、癌细胞靶向性和细胞摄取；利用金属配合物作为简单载体，在肿瘤部位传递和释放活性物质；利用金属复合物携带附加药物，从而提高整体药物效价和疗效10 。值得注意的是，目前大部分铜复合物采用全身给药方式，导致全身性的铜消耗，长期使用可能会扰乱基本的金属稳态，因此会对接受治疗的患者造成一定的副作用，如贫血、白细胞减少、转氨酶升高、视神经炎、红斑等3.1铜离子载体许多铜离子载体在临床中被用于治疗其他不相关的疾病，但自从发现它们的抗增殖活性后被重新用于抗癌治疗。经典的一些载体包括：伊利司莫、双硫仑、氯喹诺酮等（见表1）。长期以来，伊利司莫的抗肿瘤机制一直被解释为是一种氧化应激的诱导剂,与Cu+按1:1形成复合物随后被运输到线粒体内，在那里破坏电子传递链，Cu?+从复合物中解离下来并氧化还原为Cu*诱导线粒体ROS的过量产生，ES则流出细胞但它会继续将更多的细胞外Cu?+输送到细胞内（循环进出细胞）最终导致细胞凋亡。伊利司莫对多种类型的癌细胞具有选择性毒性，与这些细胞线粒体代谢上调有关，提示伊利司莫与化疗药物联用，迫使癌细胞改变其代谢模式,转向对线粒体代谢的依赖，同时高线粒体代谢细胞对伊利司莫敏感，可有助于防止癌细胞产生耐药12 。一项随机、双盲、对照的III期实验13 发现在乳酸脱氢酶（lactatede-hydrogenase,LDH)水平正常的人黑色素瘤异种移植模型中可以增强紫杉醇疗效，提示伊利司莫靶向代谢活跃的线粒体并在氧合良好的细胞中发挥作用,其可能依赖于氧化磷酸化而不是糖酵解过程发挥抗肿瘤活性，提示在临床实验中，基于血清LDH水平或其他缺氧标志物筛选伊利司莫敏感的患者进行精准治疗更有利于获得理想的实验结果。“铜死亡”的发生也与线粒体代谢相关，这一概念的提出让伊利司莫的3504：铜死亡与铜复合物抗肿瘤治疗研究进展炜，等刘抗癌机制有了新的解释。双硫仑已被证明可以作为铜离子载体提高细胞内铜水平,具有两种主要的抗癌药理活性14抑制泛素一蛋白酶体系统，使蛋白酶体的活性降低，造成泛素化蛋白和重要蛋白质的具有细胞毒性的蛋白聚集体的积累，导致细胞周期阻滞和随后的调亡，单独作用时对蛋白酶体活性抑制作用很小,说明抑制蛋白酶体系统的是Cu2+；其次是增加ROS的产生，抑制抗调亡因子，激活调亡相关通路，介导氧化应激和DNA损伤，诱导细胞调亡和自噬；并可通过多种途径如超氧化物歧化酶1（superoxidedimutese1，SOD1）、RO S、血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor，VEG F）和基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs)阻碍血管生成,其抗癌活性完全依赖于铜。乙醛脱氢酶（acetaldehyde dehydrogenase，A LD H）在肿瘤干细胞中高度表达,其活性与体内致瘤性增强和化疗耐药性有关，双硫仑具有阻断ALDH活性的能力,在体内迅速还原为二乙基二硫代氨基甲酸酯（diethyl dithiocarbamate,DDC）,D D C甲基化和氧化后形成的MeDTC-SO被认为是ALDH的最终抑制剂,通过化学修饰酶活性位点的半胱氨酸，对肿瘤治疗有作用153.2铜螯合剂铜螯合剂的抗肿瘤活性已在多种肿瘤类型中被证实，包括皮下鳞状细胞癌、肺癌、乳腺癌等16 ，代表性的铜螯合剂有四硫代钼酸盐（tetrathiomolybdate，T M）、四乙烯五胺（tetra-ethylenepentamine,TEPA）等（见表1）。如TM可通过多种途径发挥抗肿瘤作用：一些报道17-2 1 将顺铂化疗耐药性的出现与铜转运体（coppertransporter1,CTR1）的下调和铜转运三磷酸腺苷酶B链（ATPasecoppertransportingbetapolypep-tide,ATP7B）蛋白的上调及铜伴侣蛋白（antioxidant1copperchaperone,ATOX1）的减少联系起来。TM可影响铜稳态调节过程在铂类药物的治疗中发挥重要作用，通过诱导ATP7B二聚2 2 ,减少ATP7B的表达，导致铜外排转运蛋白功能丧失，减少铂类药物外流，从而增强顺铂在肿瘤细胞中的积累和调亡作用并防止耐药。铜是促进血管生成的关键元素，可以调节促血管生成介质的合成和分泌,还能与血管生成素结合刺激血管形成,或直接刺激内皮细胞的迁移和增殖以及纤维连接蛋白的合成。TM通过直接捕获细胞中的铜或抑制铜转运体或铜伴侣,关闭“血管生成开关”，抑制病变的血管化可以延缓癌症转移2 3。铜鳌合物与化疗药物联合使用可增强化疗药物的敏感性,具有良好的协同作用2 4。SUN等2 5构建了一种基于两亲性聚多肽的肿瘤靶向胶束系统,同负载阿霉素化疗药物和铜螯合剂X并通过环形多肽介导靶向至三阴性乳腺癌肿瘤新生血管处,达到联合治疗效果且系统毒性降低。RAMCHANDANI等人2 6 使用铜螯合剂TM靶向作用于高转移性肿瘤细胞的线粒体呼吸通路的铜，损伤电子传递链导致生物能量应激，继而激活下游AMPK和抑制mTOR通路，原发肿瘤虽然继续生长但癌细胞的转移能力大大降低，延长了高风险三阴性乳腺癌患者癌症复发和扩散或转移的时间。BRAFV600E磷酸化并激活丝裂原活化的细胞外信号调节激酶 1/2(mitogen-activated extracellular signal-regula-tedkinase1/2,MEK1/2），刺激丝裂原激活蛋白激酶通路以促进癌症发展。铜被证实可以调控BRAF/MEK/ERK信号通路，通过Cu与MEK的相互作用促进下游信号通路的磷酸化。因此，使用铜螯合剂TM可以抑制MEK1/2激酶活性用于治疗含有BRAFV60OE突变的癌症定2 7-2 9。除此之外,TM 也可以通过抑制核因子(NF-kB）转录因子的表达,导致促血管生成因子和细胞因子的减少，下调HIF-1，降低促血管生成基因的表达，抑制铜锌超氧化物歧化酶1的活性，靶向抑制铜伴侣蛋白ATOX1和铜转运三磷酸腺苷酶A链（ATPasecopper transporting alpha polypeptide，A T P7 A），抑制铜向丙氨酸氧化酶等铜原酶的传递等机制抑制肿瘤的发生发展30-36 。程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)的过表达是癌细胞用来保护自己免受抗肿瘤免疫反应的一种机制,与受体1(PD-1)的结合可以负调控T细胞效应功能，导致细胞因子的产生和对靶细胞（包括肿瘤细胞)的细胞毒活性降低。阻断PD-1/PD-L1 途径的治疗性检查点抗体介导的免疫疗法改善了癌症的临床终点37 。研究表明细胞内铜的水平影响癌细胞中PD-L1的表达导致肿瘤免疫逃逸，铜含量的增加增强了PD-L1在癌细胞中的mRNA和蛋白水平的表达。铜螯合剂TEPA通过抑制癌细胞对促炎细胞因子的反应降低了PD-L1的表达,癌细胞中的铜耗竭会下调磷酸化水平，从而抑制PD-L1的转录并促进了泛素介导的降解,同时增加了肿瘤浸润性CD8*T和自然杀伤细胞的数量,减缓了肿瘤的生长38 3.3铜基复合物及纳肿瘤中的应用不才基于芬顿反应，已经开发了用于基于铁死亡的各种纳米材料39。同样的，铜基复合物及纳米材料（见表1)因其具有增强渗透性和保留率效应，能够选择性地靶向恶性组织，优异的生物相容性以及在制备过程中更容易控制和调整结构、组成、形态和尺寸等优势使其在肿瘤成像和肿瘤的单药及联合治疗中应用广泛，如化学动力学治疗、光动力治疗、声动力学治疗、光热治疗和光声成像，负载不同的化疗药物进行肿瘤化疗，调节肿瘤微环境以增强癌症治疗等40 。如ZHANG等人【41 基于利用中空介孔有机硅纳米颗粒将超微光热CuS粒子集成到有机二氧化硅表面，并将分子药物DSF集成到中孔和中空内部，有效实现了协同原位抗癌效果。CHEN等人42 利用多聚赖氨酸/葡萄糖氧化酶/透明质酸壳包裹硫化铜纳米颗粒构建了CuS-pghNMs,LIU等人43 构建了DNAzyme和Cu+组成的杂化纳米结构，这些结构中的铜可以介导芬顿样反应转化为剧毒的羟基自由基，增强协同饥饿和化学动力学抑瘤效应。CUI等人【44 开发了一种安全的、针对线粒体的、耗铜的纳米颗粒并对三阴性乳腺癌进行了测试，减少耗氧量和氧化磷酸化，引起代谢转换为糖酵解，减少ATP产生，这种能力缺乏以及线粒体膜电位受损和氧化应激升高导致细胞调亡，同时细胞内铜结合后，铜消耗部分的荧光信号减弱，从而提供了螯合的实时反馈。YANG等人45 报道了一种纳米螯合剂（Imi-OSi)通过铜的消耗，抑制肿瘤血管的再生同时通过磷酸盐/Cu+反应聚合,形成次级颗粒,堵塞血管。XU等人46 开发了一种葡萄糖氧化酶（G O x）工程化的无孔铜配位纳米材料GOxCu（t z）作为基于铜死亡的癌细胞饥饿治疗与光动力协同治疗的方法。GOx在癌细胞中发挥催化活性高效的消耗葡萄糖,阻断肿瘤细胞的能量供应，实现癌细胞的饥饿治疗，同时葡萄糖与谷胱甘肽的消耗使癌细胞对GOxCu（t z）介导的铜死亡更加敏感产生硫辛酰化线粒体蛋白的聚集致使癌细胞发生铜死亡;另外，产生的过氧化氢激活COxCu（t z）I型光动力反应，实现高效的基于铜死亡的联合整治疗,其在患有膀胱3505MODERNONCO31,No.18第31卷第18 期现代肿瘤医学2023年0 9 月肿瘤的无胸腺小鼠中抑制92.4%肿瘤生长,其产生的全身毒性极低。CHANG等人47 设计了一种纳米电机由铂介孔二氧化硅芯组成，表面有酰基硫脲基团（铜螯合剂）共轭聚乙二醇,孔中有氯化e6（光敏剂）,作用过程中酰基硫脲基团会捕捉肿瘤细胞中过表达的铜导致肿瘤铜含量的减少,与其他作用机制一起抑制肿瘤细胞的迁移，增强对肿瘤微环境的控制,用于肿瘤的协同治疗。当然，铜基纳米材料也有它本身的局限性，我们需要解决它在生理条件下的不稳定性和易氧化特性，提高它的生物安全性48 表1常见的铜复合物及其作用机制Tab.1Several common copper complexes and the mechanisms of actionCompoundsActionBiomolecular mechanism of actionSuppress the activity of NFB,which in tun decreases expression of VEGF,FGF,IL-la,IL-6,and IL8Delaytheonset of theangiogenicswitch,downregulate HFlathereby reducing theexpresionof proangiogenicgenes?Inhibite SODI activity.Suppress the copper chaperone ATOXI.Tetrathiomolybdate(TM)ChelatorUpregulation of CTR1,reduce the expression of the ATP7A copper transporter.Make cancer cells sensitive to chemo-therapies as a chemosensitizer.D e c r e a s e t u mo r v a s c u l a r i z a t i o n a n d i n t e r c e l l u l a r a d h e s i o n mo l e c u l e (ICA M)/CD 54 e x p r e s s i o n.In h i b i t LO X a c t i v i t y,i mp a i r c o l l a g e n c r o s s l i n k i n g a n d r e d u c e VEG F e x p r e s s i o n.D-penicillamine(D-Pen)ChelatorD o w n r e g u l a t e A T P7 A e x p r e s s i o n t o i mp r o v e e f f i c a c y o f p l a t i n u m d r u g s.Cu-mediated oxidative stress and ROS formation.D i mi n i s h CD 31 e x p r e s s i o n a n d d e c r e a s e e n d o t h e l i a l c e l l p r o l i f e r a t i o n.Trientine(TETA)ChelatorD e c r e a s e PD LI e x p r e s s i o n(T EPA).In h i b i t a n g i o g e n e s i s(r e d u c e IL-8 p r o d u c t i o n).In h i b i t Cu/Zn s u p e r o x i d e d i s mu t a s e.In h i b i t t e l o me r a s e.A c t i v a t i o n o f M A PK p a t h w a y.Ca u s e i n t r a c e l l u l a r R O S p r o d u c t i o n a n d i n h i b i t p r o t e a s o ma l a c t i v i t y.Elesclomol(ES)lonophoreMitochondrial damage,interference with cell metabolism,inhibition ofFDX1mediated FeS cluster biosynthesis.In t e r f e r e n c e w i t h mi t o c h o n d r i a l e l e c t r o n t r a n s p o r t.Cause intracllular ROS production and inhibit proteasomal activity.Suppression of nuclear factor-kB.Disulfuram(DSF)lonophoreA c t i v a t i o n o f t h e M A PK p a t h w a y.In h i b i t i o n o f s u p e r o x i d e d i s mu t a s e a c t i v i t y.Alteration in non-protein thiols and chemosensitization.lreversible inhibition of ALDH.Ca u s e i n t r a c e l l u l a r R O S p r o d u c t i o n a n d i n h i b i t p r o t e a s o ma l a c t i v i t y.In d u c e n u c l e a r t r a n s l o c a t i o n o f t h e X-l i n k e d i n h i b i t o r o f a p o p t o s i s p r o t e i n.Clioquinol(CQ)lonophore?Suppresion of androgen receptor and reduction of angiogenesis.A c t i v a t i o n o f M A PK p a t h w a y a n d c e l l c y c l e p e r t u r b a t i o n s.R a d i s t o p e CuCopper-basedContrast agent in vivo tumour imaging.Co mb i n a t i o n o f SPIO Ns a n d Cu (II)i o n scompoundOHMONsCopper-basedChemotherapeutic drug delivery system.T h e r mo -r e s p o n s i v e c o p p e r s u l f i d e(Cu s)compoundCopper-basedSchiff base copper(II)complexActivation of extrinsic or intrinsic apoptotic poundCopper-basedThiosemicarbazones copper(II)complexTopoisomerase poundCo p p e r c h a l c o g e n i d e sCopper-basedPhotothermal therapy(PTT),chemodynamic therapy(CDT),cancer ablation,NIR-triggered.Alloyed CuAg orCuAuNMscompoundChemotherapy,photoacoustic(PA)imaging,regulate the tumor microenvironment(TME).W t-Cu NM sCopper-basedDNA damage.Fe r r o c e n y l t e r p y r i d i n e c o p p e r c o mp l e x e scompoundCopper-basedPEG-Cu CuS NMsCombination of photothermal therapy and radiotherapy.nanomaterialOCuFe204NMsCopper-basedOxidation stresresponse,production of ROS,photodynamic therapy(PDT).Fe-d o p e d Cu o NM snanomaterial4问题和展望金属离子在正常生理活动和肿瘤或非肿瘤疾病中扮演重要角色，金属离子的平衡异常在病理上导致众多疾病，包括肿瘤的发生发展，既往已发现以铁死亡为代表的铁代谢紊乱对肿瘤行为学有重要作用。无独有偶，铜代谢紊乱也与肿瘤密切相关，铜死亡这一新型细胞死亡方式的发现有助于更3506.铜死亡与铜复物抗肿瘤治疗研究进展刘炜，等深人地探讨铜代谢相关疾病及其具体作用机制或信号通路以及基于铜死亡的针对肿瘤的潜在的治疗作用位点，开启了研究肿瘤和正常细胞中线粒体生物学功能的新方向。通过铜损耗或铜过载干扰铜稳态是一种很有前途的癌症治疗策略。下一步，寻找铜死亡的特异性生物标志物，筛选对铜复合物治疗敏感的肿瘤特征及肿瘤类型;探索铜死亡与已知细胞死亡途径之间的相互关系，是否有其他代谢途径参与铜死亡；明确铜死亡对肿瘤发生发展微环境，肿瘤的转移以及耐药的影响；结合单细胞测序等高通量技术从基因、细胞、组织、系统层面详细描述脂酰化蛋白质的聚集是如何触发铜依赖的级联信号反应诱导细胞死亡的调控机制49；在治疗方面，寻找存在于特定类型癌细胞中能被特定受体识别的选择性铜复合物靶向单元，完善针对铜稳态相关靶向药物的临床前研究,控制毒副作用加强临床转化都将是未来铜死亡与铜复合物在肿瘤治疗领域的研究方向。【参考文献】1RUIZ LM,LIBEDINSKY A,ELORZA AA.Role of copper on mito-chondrial function and metabolism J.Front Mol Biosci,2021,8:711227.2LI Y.Copper homeostasis:Emerging target for cancer treatmentJ.IUBMB Life,2020,72(9):1900-1908.3GE EJ,BUSH AI,CASINI A,et al.Connecting copper and cancer:from transition metal signalling to metalloplasia J.Nat Rev Canc-er,2022,22(2):102-113.4LI SR,BU LL,CAI L.Cuproptosis:lipoylated TCA cycle proteins-mediated novel cell death pathway J.Signal Transduct Target T-her,2022,7(1):158.5TSVETKOV P,DETAPPE A,CAI K,et al.Mitochondrial metabo-lism promotes adaptation to proteotoxic stress J.Nat Chem Biol,2019,15(7):681-689.6TSVETKOV P,COY S,PETROVA B,et al.Copper induces celldeath by targeting lipoylated TCA cycle proteins J.Science,2022,18(6586):1254-1261.7BABAK MV,AHN D.Mdulation of intracellular copper levels asthe mechanism of action of anticancer copper complexes:clinicalrelevanceJ.Biomedicines,2021,9(8):852.8MICHNIEWICZ F,SALETTA F,ROUAEN JRC,et al.Copper:anintracellular achilles heel allowing the targeting of epigenetics,ki-nase pathways,and cell metabolism in cancer therapeutics J.Chem Med Chem,2021,16(15):2315-2329.9TSANG T,POSIMO JM,GUDIEL AA,et al.Copper is an essentialregulator of the autophagic kinases ULK1/2 to drive lung adenocar-cinomaJ.Nat Cell Biol,2020,22(4):412-424.10PHILLIPS AMF,POMBEIRO AJL.Transition metal-based pro-drugs for anticancer drug delivery J.Curr Med 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microenvironment:a phase II study of copper depletionusing tetrathiomolybdate in patients with breast cancer at highrisk for recurrence and in preclinical models of lung metastases J.