瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的研究进展.pdf

./:.():./:.():.:.():.:.():.():.():.:.:.():.:.周佩瑶赵红玉杨文采.方案治疗老年难治性弥漫大 细胞淋巴瘤疗效观察.临床血液学杂志():.:.:.().():.(本文编辑:高宽)收稿日期:作者单位:山东中医药大学第一临床医学院 级硕士研究生 级硕士研究生山东 济南 山东中医药大学第二附属医院妇产科山东 济南 通信作者 :./.瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的研究进展杨 家汤欣雨张 漫张晨双邹雪梅 摘 要子宫肌瘤是女性子宫内的一种雌激素和孕激素依赖性肿瘤目前尚无标准化治疗方案手术治疗是最常见的干预手段但子宫肌瘤极少恶变且患者多为有保留生育需求的育龄期女性临床迫切需要非手术长期治疗方案 瑞卢戈利()是一种新型的口服非肽小分子促性腺激素释放激素()受体拮抗剂国外多项研究已经证实了该药物对子宫肌瘤具有良好的治疗效果然而目前该药物在国内尚未上市应用正处于期研究阶段具体的疗效及安全性有待进一步研究 本文针对瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的机制、临床应用、不良反应以及注意事项进行综述关键词 瑞卢戈利子宫肌瘤促性腺激素释放激素拮抗剂 ().().实用药物与临床 年第 卷第 期 .:引言子宫肌瘤是来源于子宫肌层的一类良性肿瘤其病因尚不明确目前普遍认为雌激素和孕激素与子宫肌瘤的发病密切相关参与子宫肌瘤的维持和增殖 子宫肌瘤的主要发病人群是育龄期女性发病率高达 超过一半的患者会出现月经量大()即月经失血量 、盆腔疼痛等症状严重损害女性健康及生活质量 目前子宫肌瘤的治疗以症状控制为主治疗方案的选择与患者依从性、年龄、症状及生育诉求等因素有关 手术治疗是临床常见的治疗选择然而保留子宫的手术有复发的风险而子宫全切术则会引起心脑血管疾病风险增加等后遗症 因此药物治疗是目前治疗领域的热点 促性腺激素释放激素激动剂()如醋酸亮丙瑞林是临床治疗子宫肌瘤最常用且有效的药物但其使用仅限于短期疗效 近年来口服活性非肽类 受体拮抗剂瑞卢戈利有望为子宫肌瘤患者提供新的治疗选择 瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的作用机制 是一种由下丘脑合成并脉冲式分泌的一种肽类激素其与垂体前叶上特定的细胞受体结合后能刺激或抑制垂体分泌黄体生成激素()和促卵泡激素()瑞卢戈利作为首个可口服的非肽类小分子 受体拮抗剂能高效、即时地竞争结合垂体腺体上的 受体阻碍内源性 发挥作用从而快速、可逆、剂量依赖性地降低 和 的浓度使女性卵巢中雌激素和孕激素的产生减少 瑞卢戈利与 相比的优势由于 与垂体受体的亲和性高于内源性 所以能诱导垂体产生大量的促性腺激素产生一过性的刺激激增称为“耀斑效应”持续或大剂量给药时 受体下调和内化使促性腺激素脱敏而降低性激素浓度 且会影响垂体功能停药 周左右后垂体功能才会恢复 属于多肽类目前尚无口服制剂需每月注射但低雌激素后遗症及额外的激素补充疗法限制了其长期使用与 相比瑞卢戈利能够直接对垂体产生抑制作用而不会产生“耀斑效应”也没有首次给药后出现药效推迟的缺点 瑞卢戈利的使用不会降低垂体反应性在停药后 下丘脑垂体性腺轴系统功能可迅速恢复因此瑞卢戈利具有更高的灵活性 另外瑞卢戈利可口服因而能避免注射所导致的不良反应如疼痛、肿胀、红斑和瘙痒等在治疗期间发生心脏不良事件的风险极低安全性得到了临床验证患者依从性更佳 瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的临床应用 年瑞卢戈利获得药品医疗器械综合管理机构()批准用于改善子宫肌瘤引起的月经过多、腰痛、下腹痛和贫血等症状并于日本上市商品名为(片剂)年 月 日包含该药的复方制剂(瑞卢戈利 、雌二醇 、醋酸炔诺酮 )经美国 批准用于治疗女性子宫肌瘤商品名为 每日口服该药 次有效治疗持续时间可长达 个月 但瑞卢戈利并未在我国上市国内的多项 期临床研究正在开展中疗效结果亟待观察 单独应用一项为期 周的随机、对照试验评估了 、瑞卢戈利对患有子宫肌瘤相关 的日本女性的有效性和安全性入组的患者月经周期正常()且在一个月经周期出现 总失血量评估表()评分至少为 分 该研究的主要疗效终点是第 周图形失血量评估表()总评分为 分的患者比例 研究显示安慰剂组和 种剂量的瑞卢戈利组达到主要疗效终点的患者比例分别为、和 并且无论基线总 评分如何 瑞卢戈利组的 评分 的患者比例都高于其他组 研究期间 组出现的不良反应类型与 组类似发生频率比安慰剂组高 以上但这些不良事件多为轻、中度停药或支持治疗即可缓解不影响后续研究因此瑞卢戈利 组在患者 改善方面效果最佳且患者耐受性良好 另外种剂量的瑞卢戈利对子宫肌瘤体积、疼痛、血红蛋实用药物与临床 年第 卷第 期 .白水平等次要终点都有益尤其是在 组中而且一些患者在研究开始后的第 周就实现了闭经瑞卢戈利 组尤为明显提示瑞卢戈利能够在短时间内很大程度上抑制激素水平 结果表明每天口服 瑞卢戈利能在极大程度上改善子宫肌瘤患者症状但由于 周是术前用药的常见持续时间所以瑞卢戈利长期用药的效果有待进一步研究疼痛是一项与健康和生活质量密切相关的症状 一项期临床研究进一步评估了瑞卢戈利在改善因子宫肌瘤见的中重度疼痛方面的疗效子宫肌瘤最常见的疼痛症状为盆腔疼痛、腹痛、腰痛以及性交痛严重影响女性生活质量 入组的日本女性数字评定量表()评分均治疗随访 个月在最终服用前 内瑞卢戈利治疗组 评分 的患者比例为 评分 的患者比例为 而安慰剂组均为 并且在 评分 的患者中治疗组与安慰剂组经历的无痛时间比例分别为 和 尽管瑞卢戈利组的不良事件发生率较高但停药后能很快缓解不会产生严重的后果 由于疼痛程度判定的主观性临床研究中很难准确地评估治疗对子宫肌瘤相关疼痛的影响 几项临床研究的结果表明瑞卢戈利在缓解子宫肌瘤患者疼痛症状方面效果显著具有很高的安全性及耐受性有助于帮助改善患者生活质量 等比较了口服瑞卢戈利与注射醋酸亮丙瑞林在减少子宫平滑肌瘤相关 方面的非劣效性 该研究持续 周共纳入 例患者瑞卢戈利组第 周 评分 的患者比例为 亮丙瑞林组为 两种治疗方法都使肌瘤和子宫体积减少了 左右但瑞卢戈利组的肌瘤和子宫体积下降更快从基线到第 周肌瘤体积中位数下降了 亮丙瑞林组下降了 两者在增加血红蛋白水平和缓解疼痛方面效果相当 另外瑞卢戈利影响月经的反应时间更早第 周的 得分 分的患者比例为 亮丙瑞林组为 且停止治疗后月经恢复得更快中位时间分别为 和 研究结果显示口服 瑞卢戈利在改善月经出血量大方面的疗效优于注射 醋酸亮丙瑞林且瑞卢戈利起效更快不会引起“耀斑效应”安全性更高 联合应用 目前的研究结果表明每天口服 瑞卢戈利能明显缓解子宫肌瘤患者的症状提高患者的生活质量但单药使用会导致雌激素水平低下出现潮热和骨密度()丢失等 因此如何在达到治疗效果的同时减少低雌激素水平带来的后遗症是当前研究的重点 雌激素阈值假说 提 出 当 血 清 雌 二 醇 浓 度 维 持 在 /时能抑制肌瘤生长并最大限度减少低雌激素反应 一项期研究报道单独使用 瑞卢戈利持续治疗 周后患者的血清中位雌二醇 浓 度 始 终 低 于 /但 同 时 给 予 雌二醇、醋酸炔诺酮治疗后血清中位雌二醇浓度则始终高于/这表明低剂量激素补充疗法能维持患者雌激素水平减少不良反应为瑞卢戈利的联合治疗及长期应用指明了方向在 项重复的期研究(和 )中研究者评估了 瑞卢戈利与 雌二醇、醋酸炔诺酮联用治疗子宫肌瘤相关 的临床疗效 两项试验招募了 岁的经超声检查确诊为子宫肌瘤且经碱性血红素法评估为 的绝经前妇女以的比例随机分配分别接受安慰剂 周、瑞卢戈利联合疗法 周或延迟瑞卢戈利联合疗法 周(即瑞卢戈利单药治疗 周后瑞卢戈利联合治疗 周)两项研究的主要疗效终点是月经出血反应的患者比例反应定义为实验参与者月经失血量 /出血和盆腔不适量表评分与对照组比较差异有统计学意义 与安慰剂组相比尽管联合治疗组子宫总体积大幅度减少()但原发性子宫肌瘤体积减少差异无统计学意义可能是因为 受体拮抗剂对肌瘤的影响有限 此外联合用药组不良事件发生率较单药组明显降低 与联合治疗组相比延迟治疗组 周的瑞卢戈利单药治疗导致患者腰椎和全髋关节 丢失量更多发生率更高虽然实用药物与临床 年第 卷第 期 .过渡到联合治疗后出现平台期但骨含量并没有出现逆转 结果显示 个月内瑞卢戈利联合雌二醇和醋酸炔诺酮是治疗子宫肌瘤相关并发症的一种有效组合与单独用药相比能显著缓解子宫肌瘤女性 等症状同时保持 水平为子宫肌瘤的治疗提供了新的途径 结果表明瑞卢戈利用药与 水平密切相关提示 水平是目前国内进行研究的监测重点研究者在为期 周的 试验基础上进行了一项扩展研究 例肌瘤患者继续接受 周的研究其中包括瑞卢戈利联合治疗组 例延迟瑞卢戈利联合治疗组 例和安慰剂组 例 在 周时 的瑞卢戈利联合治疗组患者达到疗效终点 试验中安慰剂组的女性在接受 周的联合用药后疗效获益显著 月经出血反应应答率为 月经失血量较基线降低 治疗的最后 内出现闭经的患者比例为 例基线贫血患者中有 例血红蛋白水平增加超过 /在后续长达 周的研究中瑞卢戈利都表现出极佳的疗效和安全性大多数患者可以通过口服用药改善子宫肌瘤相关症状且依从性良好 此研究结果为绝经前症状性子宫肌瘤患者长期药物治疗方案提供了有效补充 瑞卢戈利的不良反应及注意事项瑞卢戈利作为 抑制剂能抑制垂体分泌 和 使雌二醇和孕酮快速降至绝经后水平 虽然卵巢激素的持续低水平状态可防止激素依赖性对子宫内膜的增殖作用减轻子宫肌瘤引起的 和疼痛等一系列症状但也会导致雌激素低下引发潮热、丢失等症状日本子宫肌瘤女性的临床试验发现瑞卢戈利 次/单药治疗 周后患者最常见的不良反应为潮热同时观察到患者腰椎 平均降低了 另一项试验也报告了类似的结果在治疗 周和 周时患者 变化百分比中位数分别为 和 研究表明上述由瑞卢戈利导致的不良反应可以通过添加低水平的雌、孕激素得到有效缓解外源性雌二醇的添加可以减少骨吸收和由此产生的骨质丢失孕激素的使用则能防治无拮抗雌激素带来的不良影响 试验中在反向添加 雌二醇和 醋酸炔诺酮后患者潮热发生率明显降低并且患者的腰椎和全髋关节 丢失量及发生率都比单独用药更低但在研究期间并未观察到延迟治疗组患者的 恢复此外临床试验药物治疗期间患者出现头痛、上呼吸道感染、关节痛、子宫不规则出血和 等不良反应这些不良反应都是轻度或中度的在停止给药后均得到解决瑞卢戈利会影响患者激素水平从而引起闭经因此育龄期女性应用该药时需特别注意观察月经情况若治疗过程中出现停经应及时鉴别是否与治疗方案有关以免误将治疗导致的反应结果与早期妊娠相混淆 此外在严重肝功能损害、妊娠、激素敏感恶性肿瘤等特定人群中严禁应用瑞卢戈利以免造成严重不良后果 基于此国内正在进行的一系列研究也需关注不良反应的发生和处理以期给患者带来更佳疗效的同时保证其生活质量 结语和展望瑞卢戈利作为第一种口服型 受体拮抗剂具有起效快、半衰期短及停药后能快速恢复性腺轴功能等优点 目前研究结果表明瑞卢戈利能治疗和改善女性子宫肌瘤引起的、疼痛和盆腔不适等症状临床效果显著能够极大地提高患者的生活质量 但是单独用药会引起潮热、丢失等不良反应与低剂量的雌二醇和醋酸炔诺酮联用后由瑞卢戈利单药应用引起的低雌激素症状明显减轻患者用药安全性较高且耐受性良好 但就目前研究结果来看无论单独用药还是联合用药都无法使肌瘤体积显著减少而子宫肌瘤负担的减轻主要是通过子宫体积的减少实现的这也是影响治疗方案的重要因素 因此应当更加深入地研究瑞卢戈利是否能与某些减小肌瘤体积的药物联用以达到更好的治疗效果 目前瑞卢戈利的研究主要在国外开展国内的相关研究结果尚未公布该药物在国内临床应用的确切疗效尚未得到数据支撑 瑞卢戈利的应用具有深远意义有望给绝经前症状性子宫肌瘤患者提供新的药物治疗选择参考文献:.:.():.:.实用药物与临床 年第 卷第 期 .():.:.():.:.:.:.:.杨茵许佑君.瑞卢戈利.中国药物化学杂志():.:.():.王汝龙姚元庆.促性腺激素释放激素拮抗药的药学研究.中国临床药理学杂志():.():.():.():.():.:.():.:.():.:.():.:.():.:.():.:.():.:.()/.():.():.:.():.():.().:.:.():.().:./():.():.(本文编辑:张洋)实用药物与临床 年第 卷第 期 .