铁死亡在器官移植缺血-再灌注损伤中的作用与展望.pdf

移植前沿铁死亡在器官移植缺血-再灌注损伤中的作用与展望李佳蔚许红阳【摘要】铁死亡是近年来新发现的一种程序性细胞死亡方式，被定义为由脂质过氧化损伤介导而引起的铁依赖性的程序性坏死。铁死亡作为一种保守性程序，在包括植物和动物界在内的各种生物的发展和疾病中起着至关重要的作用。自从 2012 年铁死亡被首次报道以来，人们对铁死亡的过程及其在疾病治疗中的作用产生较大兴趣。缺血-再灌注损伤是一种在器官移植中常见的病理过程，而铁死亡被认为是引起缺血-再灌注损伤的重要方式之一，因此，本文就铁死亡的定义、调控机制，以及其在肾、肝、心脏、肺移植术后缺血-再灌注损伤中的作用机制等进行综述，以期为器官移植缺血-再灌注损伤的预防与治疗提供理论基础。【关键词】铁死亡；器官移植；缺血-再灌注损伤；器官保护；氧化损伤；铁代谢；谷胱甘肽；谷胱甘肽过氧化物酶 4【中图分类号】R617,R329.2【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）05-0005-07DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023058基金项目：国家自然科学基金（82070059）作者单位：214000江苏无锡，南京医科大学附属无锡人民医院重症医学科作者简介：李佳蔚（ORCID：0009-0008-9291-4235），医学硕士研究生，研究方向为肺移植原发性移植物功能障碍，Email：通信作者：许红阳（ORCID：0009-0003-8847-3506），医学博士，主任医师，研究方向为重症医学及肺移植术后监护，Email：第 14 卷第 5 期器官移植Vol.14No.52023 年 9 月Organ TransplantationSep.2023Role and prospect of ferroptosis in ischemia-reperfusion injury during organ transplantation Li Jiawei,Xu Hongyang.Department of Intensive Care Medicine,Wuxi Peoples Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi 214000,ChinaCorresponding author:Xu Hongyang,Email:【Abstract】Ferroptosisisanewly-emergedpatternofprogrammedcelldeathdiscoveredinrecentyears,whichisdefinedasiron-dependentprogrammednecrosismediatedbylipidperoxidationdamage.Asaconservativeprocedure,ferroptosisplaysavitalroleinthedevelopmentanddiseasesofmultipleorganismsincludingplantsandanimals.Sinceferroptosiswasfirstreportedin2012,growinginterestshavebeendivertedtotheprocessofferroptosisanditsroleindisease treatment.Ischemia-reperfusion injury is a common pathological process during organ transplantation,andferroptosisisconsideredasoneofthemainpatternsinducingischemia-reperfusioninjury.Consequently,thedefinition,regulatorymechanismandthemechanismsofferroptosisinischemia-reperfusioninjuryafterkidney,liver,heartandlungtransplantations were reviewed,aiming to provide theoretical basis for the prevention and treatment of ischemia-reperfusioninjuryinorgantransplantation.【Key words】Ferroptosis;Organ transplantation;Ischemia-reperfusion injury;Organ protection;Oxidativedamage;Ironmetabolism;Glutathione;Glutathioneperoxidase4铁死亡（ferroptosis）是一种程序性细胞死亡的形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累，直到其达到细胞致死水平1。在一些退行性疾病（如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病）、肿瘤、脑梗死、脑出血、缺血-再灌注损伤等过程中，都有铁死亡参与2-5。目前也有一些研究表明，诱导细胞铁死亡可用于癌症治疗6-7。许多生化过程都与铁死亡的发生紧密相连，如氨基酸、铁和多不饱和脂肪酸的代谢，以及谷胱甘肽（glutathione，GSH）、磷脂、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）和辅酶 Q10（coenzymeQ10，CoQ10）的生物合成等。缺血-再灌注损伤是一种在器官移植中常见的病理过程。器官在冷保存和移植手术过程中经历了血流再次灌注和缺氧-复氧过程，这些过程常导致再灌注损伤。文献报道缺血-再灌注损伤的发生机制与多种程 序 性 细 胞 死 亡 方 式 相 关，包 括 坏 死 性 凋 亡（necroptosis）、凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）、铁死亡等8-9。在多种器官中（如心脏、肺脏、肾脏、肝脏），通过抑制程序性细胞死亡可以缓解缺血-再灌注损伤10-12。铁死亡被认为是引起缺血-再灌注损伤的程序性细胞死亡方式之一，研究如何抑制细胞铁死亡能够为器官移植缺血-再灌注损伤的治疗提供新的方案。1铁死亡的定义铁死亡是一种由脂质过氧化反应引起的程序性细胞死亡。仅由铁死亡引起的细胞死亡与脂质过氧化物的积累相关，可以被铁螯合剂、脂质过氧化抑制剂、亲脂性抗氧化剂和消耗多不饱和脂肪酸的方式所抑制3。铁死亡与凋亡、坏死及自噬等细胞死亡类型在形态学及发生机制方面有较大的差异，其细胞形态在电子显微镜下主要表现为线粒体体积缩小、线粒体膜密度增高、线粒体嵴减少甚至消失等，而细胞核依然保持完整性13。细胞内的 GSH、谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathioneperoxidase4，GPX4）等抗氧化物质的过度消耗、脂质过氧化物以及铁元素的异常积累、脂质过氧化物代谢障碍等都是导致铁死亡的关键要素14。铁死亡作为一种适应性和程序化的细胞死亡形式（如在发育过程中），其正常生理功能尚未确定，目前比较确定的是其与病理性细胞死亡相关3。大量研究表明铁死亡与退行性病变相关，诱导癌细胞铁死亡可以治疗某些癌症，但很少有研究探索铁死亡的自然生理功能。在发育或正常的稳态组织转换过程中，谷氨 酸、铁 或 多 不 饱 和 脂 肪 酸-磷 脂 酰 乙 醇 胺（polyunsaturatedfattyacids-phosphatidylethanolamine，PUFA-PE）的积累或内源性抗氧化酶抑制剂的消耗可能会触发铁死亡。铁死亡究竟是根据基因程序发生的，还是主要由细胞病理改变导致的细胞脆弱性增加而发生尚未可知。研究铁死亡的发生机制将是未来的一个重要研究方向。2铁死亡的调节机制目前，铁死亡的发生机制主要集中在氧化损伤和铁代谢方面。脂质过氧化作用和铁代谢这两大信号通第 5 期李佳蔚等铁死亡在器官移植缺血-再灌注损伤中的作用与展望663 路被认为是铁死亡的中心介质15。胱氨酸/谷氨酸反向转运体（cystine/glutamateantiportersystem，systemXc）是一种重要的转运蛋白，由 SLC7A11 和SLC3A2L 两个亚基组成，可将胱氨酸转移到细胞中，并将谷氨酸排出细胞。胱氨酸和谷氨酸被 systemXc以 1:1 的比例交换。胱氨酸进入细胞后被 systemXc还原为半胱氨酸，参与 GSH 的合成16；然后在GPX4 的作用下，GSH 被转化为氧化型谷胱甘肽（oxidizedglutathione，GSSG）17。抑制 systemXc可导致细胞内 GSH 水平快速下降，可引起铁死亡17。研究发现，当 GPX4 基因被敲除后，肾小管细胞中发生了大量的铁死亡18。也有研究报道，肿瘤抑制因子 p53 可以通过抑制 SLC7A11 来抑制胱氨酸的摄取，从而诱发铁死亡等19。最近的证据表明，铁死亡抑制蛋白 1（ferroptosissuppressorprotein1，FSP1）-CoQ10-NADPH 通路也能够与 GPX4 和 GSH 协同抑制脂质过氧化物的积累20。多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFA）作为合成脂质信号介质的底物，其数量和位置与细胞中脂质过氧化的程度相关。在体内，最常见的 PUFA 是花生四烯酸，它存在于所有组织中21。有研究表明，过氧化的含花生四烯酸的磷脂酰乙醇胺（arachidonicacid-containingphosphatidylethanolamine，AA-PE）是诱导铁死亡的关键性磷脂22。AA-PE 的生成需要 3 种酶：花生四烯酸脂氧合酶（arachidonatelipoxygenase，ALOX）、酰基辅酶 A 合成酶长链家族 4（acyl-CoAsynthetaselong-chainfamily4，ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3（lysophosphatidylcholineacyltransferase3，LPCAT3）。当过氧化的 AA-PE 水平超过还原体系的极限时，会引起铁死亡5。因此，ACSL4 的上调被认为会促进铁死亡，ACSL4 也被认为是铁死亡的生物标志物。三价铁（Fe3+）通过与转铁蛋白结合的形式参与体内铁元素的循环。Fe3+通过膜蛋白转铁蛋白受体1（transferrinreceptor1，TFR1）进入细胞，然后定位于内涵体。在内涵体中，还原酶会将 Fe3+还原为亚铁离子（Fe2+）。二价金属转运体会将 Fe2+从内涵体搬运到细胞质中，形成不稳定铁池。铁吸收增加或铁储存减少等都会导致细胞内的铁积累，过量的 Fe2+可发生芬顿反应从而产生活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS），最终导致铁死亡23。3铁死亡在多种损伤因素中的作用3.1 铁死亡在冷缺血-再灌注损伤中的作用既往研究认为，在缺血-再灌注损伤过程中，铁死亡发生在再灌注期，而不是缺血期24。缺血-再灌注后清除 ROS 的内源性机制受到损伤，不能有效清除 ROS。有证据表明，缺血-再灌注损伤过程伴随着细胞内多种事件发生，例如再灌注相关的 ROS 过度生成，伴有脂质过氧化和细胞内铁浓度的增加25。脂质过氧化作用和 ROS 引发的氧化损伤作用会导致细胞损伤和死亡，这些事件与铁死亡的表现一致。同时铁离子可以通过芬顿反应加速人体不饱和脂肪酸的脂质过氧化作用，而细胞中的线粒体则是产生 ROS 的主要场所，这也解释了铁死亡细胞发生线粒体形态改变的原因26。临床上常规的缺血-再灌注损伤多见于急性梗死，受到损伤的组织器官一直处于正常人体温度下。与之不同的是，在进行器官移植前往往需要对器官进行 4 左右冷保存。长期以来，降温一直被用作移植器官保存的常规程序，是一种减缓代谢的方法。然而，有研究提示低温治疗会随着时间的延长而导致细胞活力的明显丧失27。20 世纪就有相关研究发现，用于输血的红细胞在冷保存后出现脂质过氧化的现象，从而导致细胞老化死亡28。有研究发现在低温处理人类细胞系后，细胞产生了铁死亡或类似于铁死亡的现象29。因此，目前的证据支持铁死亡参与了器官移植损伤，是介导细胞及器官损伤和细胞死亡的重要机制。3.2 铁死亡在肾移植中的作用在肾脏方面，铁死亡的研究主要集中在其导致缺血性或中毒性损伤后的急性肾小管坏死的有害作用中30。事实上，在缺血-再灌注损伤和草酸晶体诱导的急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）模型中，已证实铁死亡会导致肾小管同步坏死31。肾脏对缺血-再灌注损伤高度易感，肾脏在缺血和随后的再灌注过程中均有损伤，导致肾小管细胞死亡、AKI，并可能导致随后的进行性慢性肾损伤32。越来越多的证据表明，细胞程序性坏死特别是铁死亡在肾缺血-再灌注损伤中发挥了重要作用 3 3-3 4。铁死亡抑制剂ferrostatin-1 及其他类似物质均可预防严重肾缺血-再灌注损伤小鼠的 AKI 发生，减少肾小管损伤，改善肾功能31。Linkermann 等31开发了一种新型的第三代铁死亡抑制剂，当其与 necrostatin-1 这一细胞坏死664器官移植第 14 卷抑制剂联用时可显著减轻肾缺血-再灌注损伤，且具有抑制白细胞吸附聚集并形成炎症反应的功效。在细胞实验中，Mller 等35发现在小鼠和人类细胞中敲除 ACSL4 可以保护细胞免受 erastin 和 RSL3 诱导的铁死亡。铁死亡诱导剂的治疗性开发在癌症领域受到极大关注，但其在细胞衰老中的潜在作用很少有人研究。最近的研究表明，衰老的人晶状体上皮细胞和真皮成纤维细胞对铁死亡的易感性增加，表明使用铁死亡诱导剂来选择性去除衰老细胞的可能性36-37。在肾脏方面，铁死亡的研究主要集中在其有害作用上，然而Liao 等38发现肾移植术后肾小管细胞会发生细胞衰老，而衰老细胞对铁死亡的敏感性会增强，提出细胞衰老为 AKI、肾脏同种异体移植物功能恶化的重要因素。通过诱导肾小管衰老细胞铁死亡，可以消除移植肾的衰老细胞从而减轻移植肾负担。靶向诱导铁死亡可能会成为减轻肾移植术后肾损伤的一种新兴治疗方案。3.3 铁死亡在肝移植中的作用在肝移植中，严重的肝缺血-再灌注损伤可能导致移植肝原发性功能丧失，甚至导致患者需要紧急再次移植39。肝缺血-再灌注损伤诱导炎症和免疫反应，导致急性或慢性排斥反应，并影响移植肝和受者的短期和长期预后40。Yamada 等41通过分析儿童活体供肝移植的临床数据，发现供者中高血清铁蛋白水平是活体供肝移植后肝损伤的独立危险因素，并且通过小鼠肝缺血-再灌注模型模拟肝移植状态，证明了铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 可以减轻小鼠肝损伤。在一定的时间内，ROS 的适度增加可能会引起细胞通过保护反应调节细胞基因表达，从而保护器官免受接下来的有害影响42。在供肝中诱导轻度氧化应激是抗缺血-再灌注损伤的一种预处理策略，可以减轻移植后的肝损伤43。在铁死亡这一细胞死亡方式被发现之前，Galleano 等44就已证明小剂量给予大鼠腹腔注射含铁的生理盐水后能够引起肝脏短暂的氧化应激反应，从而保护接下来的肝缺血-再灌注损伤。在给药后，肝脏中会诱导短暂的氧化应激，这一作用与铁在信号传导过程中的调节和保护作用有关，从而预防与缺血-再灌注相关的肝损伤。这也意味着铁死亡参与肝缺血-再灌注损伤过程，甚至可以成为一柄双刃剑，通过术前给予铁剂的预处理来减轻肝移植术后肝损伤。3.4 铁死亡在心脏移植中的作用有研究表明，抑制谷氨酰胺分解可抑制铁死亡，从而在体外循环导致的缺血-再灌注损伤中，改善心脏功能45。Li 等46证明，铁死亡介导心脏移植术后以及冠状动脉短暂闭塞后的心肌缺血-再灌注损伤，且心肌内的细胞对铁死亡有不同的反应，心肌细胞和成纤维细胞最容易发生铁死亡。心脏移植术后缺血-再灌注损伤是临床上一种无菌性炎症形式，目前有研究发现心脏移植术后的炎症反应是由细胞中的铁死亡和 Toll 样受体 4（Toll-likereceptor，TLR4）/-干扰素 TIR 受体结构域衔接蛋白（TIRdomain-containingadaptor-inducinginterferon-beta，TRIF）依赖的信号通路介导的，该通路促进中性粒细胞与冠状动脉内皮细胞的黏附，从而引发炎症反应46。表明移植前在供心中使用铁死亡抑制剂可以减少缺血性损伤。Chan 等47发现，对心肌梗死患者行经皮冠状动脉介入治疗再灌注前给予去铁胺（deferoxamine，DFO）这一应用最广泛的无毒铁螯合剂可迅速改善氧化应激，但不能限制梗死面积。目前针对心肌细胞的铁死亡研究多数着重于心肌梗死这一疾病的缺血-再灌注过程，而对于心脏移植的研究较少。3.5 铁死亡在肺移植中的作用目前铁死亡与肺损伤之间的联系已经被多篇文章报道，如 Yoshida 等48在研究吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病中发现在香烟烟雾暴露期间，铁积累和脂质过氧化增强，从而导致炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍，最终通过铁死亡引起肺损伤，这一过程受GPX4 活性的负调控。Xu 等49通过小鼠肺门夹闭模型和细胞缺氧-复氧模型来诱导肺缺血-再灌注损伤，证明了铁死亡在肺损伤过程中扮演重要作用，抑制ACSL4 水平能够减轻损伤程度。然而，与其他器官移植方式不同，供肺在移植前通常用 50%的氧气充气保存。20 世纪就有研究报道在低温诱导肝细胞损伤期间，高氧环境可加重肝细胞低温损伤，缺氧可抑制低温损伤。长时间的高氧暴露可导致 ROS 的产生，也可能会导致铁死亡发生。高氧机械通气可造成明显的肺损伤和肺表面活性蛋白含量降低。沙小兰等50研究发现，对大鼠进行高氧通气时注射 DFO 可增加肺表面活性蛋白含量、减轻肺损伤，且其机制与增强肺组织谷胱甘肽还原酶和降低黄嘌呤氧化酶活性有关。由此我们可以推断，铁死亡在肺移植缺血-再灌注损伤中可能主要发生于冷缺血期间。第 5 期李佳蔚等铁死亡在器官移植缺血-再灌注损伤中的作用与展望665 4小结与展望实体器官移植是治疗终末期器官疾病的最佳手段，但由于器官移植的技术性质，缺血-再灌注损伤是一个不可避免的问题。然而，现有的关于铁死亡的研究大多集中在动物和细胞水平上，对其临床疗效的评价却很少。随着研究的深入探索，抑制铁死亡可能是治疗移植器官缺血-再灌注损伤相关疾病的有效策略。铁死亡抑制剂的研究和发展有望为器官移植术后移植物功能丧失、无菌性炎症、排斥反应等相关疾病的治疗提供新的思路。参考文献：TANG D,CHEN X,KANG R,et al.Ferroptosis:molecularmechanismsandhealthimplicationsJ.CellRes,2021,31(2):107-125.DOI:10.1038/s41422-020-00441-1.1刘岩,雷立芳.铁死亡与神经退行性疾病J.中华老年医学杂志,2021,40(4):428-432.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2021.04.005.LIUY,LEILF.Theroleofferroptosisinneurodegenerative diseaseJ.Chin J Geriatr,2021,40(4):428-432.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2021.04.005.2JIANGX,STOCKWELLBR,CONRADM.Ferroptosis:mechanisms,biologyandroleindiseaseJ.NatRevMolCellBiol,2021,22(4):266-282.DOI:10.1038/s41580-020-00324-8.3易欣,刘畅,周易,等.铁死亡与缺血再灌注损伤关系的研究进展J.广西医学,2021,43(7):858-862.DOI:10.11675/j.issn.0253-4304.2021.07.16.YIX,LIUC,ZHOUY,etal.Researchprogressontherelationshipbetweenferroptosisandischemia-reperfusioninjuryJ.GuangxiMedJ,2021,43(7):858-862.DOI:10.11675/j.issn.0253-4304.2021.07.16.4LI X,MA 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