肾移植受者新型冠状病毒肺炎的流行病学特征：单中心回顾性研究.pdf

论著肾移植受者新型冠状病毒肺炎的流行病学特征：单中心回顾性研究卫芬李宁王明君郭晓红【摘要】目的探讨肾移植受者新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）的流行病学特征，分析新型冠状病毒（新冠病毒）感染重型/危重型的危险因素及保护因素。方法回顾性分析感染新冠病毒的 468 例肾移植受者的临床资料，按感染严重程度分为新冠病毒感染轻型受者（439 例）和新冠肺炎组（29 例）。将 439 例新冠病毒感染轻型受者按性别、年龄、移植时间与新冠肺炎组以 31 进行随机配比的 87 例受者分为新冠病毒感染轻型组。将29 例新冠肺炎组受者分为新冠肺炎中型组（21 例）及新冠肺炎重型/危重型组（8 例）。收集受者一般资料，分析肾移植受者新冠病毒感染的危险因素及保护因素。结果新冠肺炎组受者合并症种类 23 种的比例高于新冠病毒感染轻型组，新冠肺炎组受者采用他克莫司（Tac）+咪唑立宾+糖皮质激素免疫抑制方案的比例低于新冠病毒感染轻型组，差异均有统计学意义（均为 P0.05）。29 例新冠肺炎组肾移植受者患新冠肺炎后白细胞、淋巴细胞绝对值、嗜酸性粒细胞绝对值、总 T 细胞绝对值、CD4+T 细胞绝对值、CD8+T 细胞绝对值及血尿酸较患新冠肺炎前明显下降，铁蛋白水平升高，差异均有统计学意义（均为 P0.05）。与新冠肺炎中型组比较，重型/危重型组受者低氧血症的比例更高，采用 Tac/环孢素（CsA）+霉酚酸酯+糖皮质激素免疫抑制方案的受者比例更高，接种 23 针新型冠状病毒疫苗（新冠疫苗）者比例更少，差异均有统计学意义（均为 P0.05）。结论肾移植受者合并症多、使用含霉酚酸酯的免疫抑制方案是新冠病毒感染的危险因素，接种新冠疫苗、使用含咪唑立宾的免疫抑制方案可能是降低新冠病毒感染率的保护因素，炎症因子水平与新冠肺炎的严重程度相关。【关键词】新型冠状病毒肺炎；肾移植；白细胞；淋巴细胞；熊去氧胆酸；咪唑立宾；霉酚酸酯；西罗莫司；炎症因子；低氧血症【中图分类号】R617,R373.1【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）05-0010-08Epidemiological characteristics of SARS-CoV-2 pneumonia in kidney transplant recipients:a single-center retrospectivestudy Wei Fen,Li Ning,Wang Mingjun,Guo Xiaohong.Department of Kidney Transplantation,the Second Peoples Hospital ofShanxi Province,Taiyuan 030012,ChinaCorresponding author:Li Ning,Email:SXTYL【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheepidemiologicalcharacteristicsofSARS-CoV-2pneumoniainkidneytransplantrecipientsandanalyzetheriskandprotectivefactorsofsevere/criticalinfectionwithSARS-CoV-2.MethodsClinicaldataof468kidneytransplantrecipientsinfectedwithSARS-CoV-2wereretrospectivelyanalyzed.Accordingtothe severity of infection,they were divided into mild SARS-CoV-2 infection recipients(n=439)and SARS-CoV-2pneumonia group(n=29).Among the 439 mild SARS-CoV-2 infection recipients,87 recipients who were randomlyDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023098基金项目：山西省卫生健康委科研课题（2023XG036）作者单位：030012太原，山西省第二人民医院肾移植中心作者简介：卫芬（ORCID：0009-0008-7389-7273），医学硕士，主治医师，研究方向为移植免疫抑制剂使用、移植感染，Email：通信作者：李宁（ORCID：0009-0002-8414-9664），主任医师，研究方向为移植免疫抑制剂使用、移植感染、移植后代谢性疾病，Email：SXTYL第 14 卷第 5 期器官移植Vol.14No.52023 年 9 月Organ TransplantationSep.2023matchedwiththeircounterpartsintheSARS-CoV-2pneumoniagroupaccordingtosex,ageandtransplantationtimeataratioof31wereallocatedintothemildSARS-CoV-2infectiongroup.Twenty-ninerecipientsintheSARS-CoV-2pneumoniagroupweredividedintothemoderateSARS-CoV-2pneumoniagroup(n=21)andsevere/criticalSARS-CoV-2pneumoniagroup(n=8).Baselinedataofallrecipientswerecollected.TheriskandprotectivefactorsofSARS-CoV-2infectioninkidneytransplantrecipientswereidentified.ResultsTheproportionofrecipientscomplicatedwith2-3typesofcomplicationsintheSARS-CoV-2pneumoniagroupwashigherthanthatinthemildSARS-CoV-2infectiongroup,andtheproportionofrecipientstreatedwithtacrolimus(Tac)+mizoribine+glucocorticoidimmunosuppressionregimenintheSARS-CoV-2pneumoniagroupwaslowerthanthatinthemildSARS-CoV-2infectiongroup,andsignificantdifferenceswere observed(both P0.05).In 29 kidney transplant recipients with SARS-CoV-2 pneumonia in the SARS-CoV-2pneumoniagroup,whitebloodcells,theabsolutevaluesoflymphocytes,eosinophils,totalTcells,CD4+TcellsandCD8+Tcells,andserumuricacidlevelsweresignificantlylower,whereasferritinlevelsweresignificantlyhigherthanthevaluespriortoSARS-CoV-2pneumonia,andsignificantdifferenceswereobserved(allP0.05).ComparedwiththemoderateSARS-CoV-2pneumoniagroup,theproportionofrecipientswithhypoxemiawashigher,theproportionofrecipientstreatedwithTac/ciclosporin(CsA)+mycophenolatemofetil+glucocorticoidimmunosuppressionregimenwashigher,andtheproportionofrecipientsadministeredwith2-3dosesofSARS-CoV-2vaccinewaslowerinthesevere/criticalSARS-CoV-2pneumoniagroup,andsignificantdifferenceswereobserved(allP0.05）。将 29 例新冠肺炎组受者分为新冠肺炎中型组（21 例）及新冠肺炎重型/危重型组（8 例）。新冠肺炎中型组中，男 10 例，女 11 例，年龄（4811）岁；新冠肺炎重型/危重型组中，男 5 例，女 3 例，年龄（5610）岁，两组受者术前合并症种类、吸烟史、糖尿病史、高血压史及移植时间差异均无统计学意义（均为 P0.05）。第 5 期卫芬等肾移植受者新型冠状病毒肺炎的流行病学特征：单中心回顾性研究701 本研究经山西省第二人民医院伦理委员会批准（批准号：202304），参加调研的肾移植受者均知情同意。1.2 观察指标通过“问卷星”收集新冠病毒感染轻型受者的一般资料，包括姓名、性别、年龄、吸烟史（戒烟 2 年以上归为未吸烟组）、合并症数量、移植时间、是否服用熊去氧胆酸及服用时间、免疫抑制方案、新型冠状病毒疫苗（以下简称“新冠疫苗”）接种情况，同时通过电话随访和线下就诊结合的方式诊断，新冠病毒感染诊断均行抗原或核酸检测明确。通过问诊及查阅病例资料等方法收集新冠肺炎受者数据，包括上述一般情况、初次就诊时症状（发热：定义为体温37.3；消化道症状：包括腹泻、腹痛、恶心及呕吐；呼吸道症状：包括咳嗽及咳痰；低氧血症：吸空气时血氧饱和度93%）及患新冠肺炎前 210 个月内白细胞、淋巴细胞绝对值、嗜酸性粒细胞绝对值、总 T 细胞绝对值、CD4+T 细胞绝对值、C D 8+T 细 胞 绝 对 值、血 清 肌 酐（s e r u mcreatinine，Scr）、血尿酸、估算肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）、铁蛋白；患新冠肺炎时白细胞、淋巴细胞绝对值、嗜酸性粒细胞绝对值、总 T 细胞绝对值、CD4+T 细胞绝对值、CD8+T 细胞绝对值、Scr、血尿酸、eGFR、铁蛋白、C-反应蛋白、降钙素原、红细胞沉降率、白细胞介素（interleukin，IL）-6、D-二聚体。数据收集日期截止至 2023 年 3 月。1.3 新冠病毒感染诊疗标准临床分型按照新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）8。轻型：以上呼吸道感染为主要表现，包括咽干、咽痛、咳嗽、发热等。中型：持续高热3d 和（或）咳嗽、气促等，但呼吸频率93%。影像学可见特征性新冠肺炎表现。重型：成人符合下列任何一条且不能以新冠病毒感染以外其他原因解释，（1）气促，呼吸频率30 次/分；（2）静息状态下，吸空气时血氧饱和度93%；（3）动脉血氧分压（partialarterialpressureofoxygen，PaO2）/吸入氧浓度（fractionofinspirationO2，FiO2）300mmHg（1mmHg=0.133kPa），高海拔（海拔超过1000m）地区应根据以下公式对 PaO2/FiO2进行校正：PaO2/FiO2760/大气压（mmHg）；（4）临床症状进行性加重，肺部影像学显示 2448h 内病灶明显进展50%。危重型：符合以下情况之一者，（1）出现呼吸衰竭且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其他器官功能衰竭需重症监护治疗。1.4 统计学方法采用 SPSS23.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数标准差表示，独立样本间比较用两独立样本 t 检验，成对定量数据采用配对t 检验；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，比较用秩和检验；计数资料以率表示，组间比较采用 2检验。P0.05）。新冠肺炎组受者合并症种类 23 种的比例高于新冠病毒感染轻型组，差异有统计学意义（P0.05）。新冠肺炎组受者采用他克莫司（tacrolimus，Tac）+咪唑立宾+糖皮质激素免疫抑制方案的比例低于新冠病毒感染轻型组（17%比46%，P=0.008）。2.2 患新冠肺炎前后各指标变化29 例肾移植受者患新冠肺炎前后各指标变化见表 2。患新冠肺炎后白细胞、淋巴细胞绝对值、嗜酸性粒细胞绝对值、总 T 细胞绝对值、CD4+T 细胞绝对值、CD8+T 细胞绝对值及血尿酸较患新冠肺炎前下降，铁蛋白水平升高，差异均有统计学意义（均为P0.05）。与中型组比较，重型/危重型组受者低氧血症的比例更高（0 比 7/8，P0.01），采用 Tac/环孢素（ciclosporin，CsA）+霉酚酸酯+糖皮质激素免疫抑制方案的受者比例更高（52%比 8/8，P=0.01）。与中型组比较，重型/危重型组接种 23 针新冠疫苗者比例更少（67%比 1/4，P0.01）。与中型组比较，702器官移植第 14 卷表 1 两组受者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between recipients of two groups变量新冠病毒感染轻型组（n=87）新冠肺炎组（n=29）2/t/Z值P值术前吸烟史n（%）0.590.440否66（76）24（83）是21（24）5（17）合并症数量n（%）8.900.030无24（28）5（17）1种37（43）9（31）23种26（30）15（52）免疫抑制方案n（%）Tac+霉酚酸酯+糖皮质激素35（40）17（59）2.970.130Tac+咪唑立宾+糖皮质激素40（46）5（17）7.560.008Tac+霉酚酸酯+西罗莫司3（3）2（7）0.070.790Tac+咪唑立宾+西罗莫司3（3）2（7）0.070.790西罗莫司+咪唑立宾1（1）1（3）01.000环孢素+霉酚酸酯5（6）2（7）01.000感染前服用熊去氧胆酸史n（%）44（51）12（41）0.740.520感染时熊去氧胆酸服用时间M（P25,P75），d0（0，6.5）0（0，12.0）1.060.290疫苗接种n（%）01针31（36）13（45）0.860.35023针56（64）16（55）01.000注：合并症包括糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性肿瘤史及肺部其他疾病。表 2 肾移植受者患新冠肺炎前后各指标变化Table 2 Changes of indicators of kidney transplant recipients before and after SARS-CoV-2 pneumonia变量发病前（n=29）发病后（n=29）t/Z值P值 x白细胞（s，109/L）7.72.35.72.43.2360.002淋巴细胞绝对值M（P25,P75），109/L2.2（1.6，2.9）0.7（0.4，1.1）5.6690.001嗜酸性粒细胞绝对值M（P25,P75），109/L0.05（0.03，0.08）0（0，0.01）5.5030.001总T细胞绝对值M（P25,P75），/L1406（967，1934）391（245，569）5.8580.001CD4+T细胞绝对值M（P25,P75），/L737（373，1063）160（94，291）5.6510.001CD8+T细胞绝对值M（P25,P75），/L577（432，905）229（160，276）5.0360.001铁蛋白M（P25,P75），g/L208（121，228）609（474，961）4.8710.05）。3讨论SOT 受者为新冠肺炎易感人群，并且临床表现、治疗选择和预后与一般人群不同。对肾移植受者进行精确监测及早发现感染至关重要。本研究主要关注影响新冠病毒感染发生的危险因素、保护因素及感染后炎症相关因子的变化。SOT 受者新冠病毒感染的症状与一般人群相似，主要表现为发热、乏力和肌痛，还有一些表现为咽痛、咳嗽、呼吸短促、腹痛、腹泻等症状1。在本研究中，在进展为新冠肺炎时，主要症状以体温超表 3 新冠肺炎中型组与重型/危重型组受者各指标比较Table 3 Comparison of indicators of recipients between the moderate and the severe/critical SARS-CoV-2 pneumonia group变量中型组（n=21）重型/危重型组（n=8）2/t/Z值P值高热n（%）14（67）8（8/8）1.930.16呼吸道症状n（%）16（76）6（3/4）01.00低氧血症n（%）07（7/8）19.700.01消化道症状n（%）4（19）2（1/4）01.00感染至出现肺炎的时间M（P25,P75），d10（8，13）10（8，15）0.470.64服用免疫抑制剂类型n（%）Tac/CsA+霉酚酸酯+糖皮质激素11（52）8（8/8）9.190.01Tac+咪唑立宾+糖皮质激素5（24）00.940.33Tac+霉酚酸酯+西罗莫司2（10）00.010.93Tac+咪唑立宾+西罗莫司2（10）00.010.93西罗莫司+咪唑立宾+糖皮质激素1（5）001.00Tac+西罗莫司+糖皮质激素0001.00服用熊去氧胆酸n（%）10（48）2（1/4）0.470.49疫苗接种n（%）8.510.0101针7（33）6（3/4）23针14（67）2（1/4）白细胞M（P25,P75），109/L8（7，9）7（5，9）1.220.22淋巴细胞绝对值M（P25,P75），109/L2.2（1.7，2.9）2.1（0.9，3.2）0.510.61总T细胞绝对值M（P25,P75），/L1426（1093，2100）994（620，1628）1.460.15CD4+T细胞绝对值M（P25,P75），/L822（453，1107）404（283，857）1.670.09CD8+T细胞绝对值M（P25,P75），/L618（467，992）513（304，567）1.780.07铁蛋白M（P25,P75），g/L179（110，240）220（108，266）0.270.79C-反应蛋白M（P25,P75），mg/L18（15，51）23（8，41）0.540.59降钙素原M（P25,P75），ng/L4（4，5）5（4，11）0.980.33红细胞沉降率M（P25,P75），mm/h52（25，63）58（35，76）0.880.33IL-6M（P25,P75），ng/L3.3（2.3，4.5）3.8（2.3，6.2）0.320.75D-二聚体M（P25,P75），mg/L0.30（0.23，0.54）0.41（0.27，0.64）1.120.26704器官移植第 14 卷过 38、咳嗽、咳痰、低氧血症为主。在大多数研究中，年龄和移植时间是新冠肺炎病死率高的一个重要的风险因素9-10。多项研究提示，SOT 受者合并症情况与新冠肺炎的严重程度有关，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、慢性肺部疾病等11-15，且多种合并症受者死亡风险及重症率均升高11-12,15-16。本研究经校正年龄、性别、移植时间后，显示合并症多是新冠肺炎发生的危险因素。SOT 受者因长期接受免疫抑制治疗而被确定为新冠肺炎的高风险人群。相比之下，尚不清楚这些药物是否可以通过降低细胞因子风暴的严重程度和（或）减少病毒复制而有益17-18。研究提示钙调磷酸酶抑制剂联合霉酚酸酯的免疫抑制方案与 90d 内较高的死亡风险独立相关19，而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂方案与病死率降低相关15,20。本研究中，新冠肺炎组采用 Tac+咪唑立宾+糖皮质激素方案的受者比例低于新冠病毒感染轻型组，新冠肺炎重型/危重型组受者均采用 Tac/CsA+霉酚酸酯+糖皮质激素方案，新冠病毒感染受者均未采用 Tac+西罗莫司+糖皮质激素方案，这提示含有咪唑立宾和西罗莫司的免疫抑制方案可能对于新冠肺炎有保护作用。SOT 受者接种新冠疫苗是目前防控和阻断新冠病毒蔓延的重要手段21，可降低其感染新冠病毒重症化的风险。在肝移植受者中灭活疫苗对奥密克戎感染的保护率为 2.59%22，接种新冠疫苗可降低肾移植受者的住院率、缩短住院时间以及降低长新冠的发生风险23-24。由于肾移植受者较健康个体免疫力低下，疫苗应答率较低，且灭活疫苗在功效上与信使核糖核酸（messengerRNA，mRNA）疫苗有一定差距，因此，本研究观察到疫苗接种对肾移植受者新冠病毒感染的保护作用弱。然而新冠肺炎重型/危重型组接种23 针疫苗受者的比例低于中型组，提示疫苗接种可能降低新冠肺炎重症化的风险。2022 年发表于Nature的研究提示熊去氧胆酸通过降低血管紧张素转换酶 2 的表达来预防新冠病毒感染25，可作为疫苗接种的补充手段。在新冠疫情全面开放后，笔者所在中心预防性地给予未感染的肾移植受者口服熊去氧胆酸胶囊预防新冠病毒感染，使用本预防方案的比例接近 50%，结果提示，新冠病毒感染轻型组与新冠肺炎组或新冠肺炎中型组与重型/危重型组服用该药受者的比例差异并无统计学意义，受限于用药时间短，本研究并不能明确熊去氧胆酸是否可预防新冠病毒感染，有待于进一步研究以明确。很多研究指出炎症反应与新冠病毒感染的严重程度相关，新冠病毒感染的严重程度与细胞因子和趋化因子水平升高直接相关，如 IL-6、IL-2R、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-等26-29，且 IL-6 水平升高和 CD8+T 细胞减少在重型/危重型患者中更为明显27,30。在本研究中，新冠肺炎肾移植受者的总 T 细胞绝对值、CD4+T 细胞绝对值、CD8+T 细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、嗜酸性粒细胞绝对值和白细胞较感染前明显下降，铁蛋白明显升高，在亚组分析中也观察得到这种趋势，提示这些指标的改变与病情的严重程度和预后相关，需给予更有效的治疗措施。肾脏是受新冠病毒感染严重影响的器官之一。来自于我国的 2 项研究显示，75.4%的新冠病毒感染患者有肾脏受累，伴有蛋白尿、血尿或急性肾损伤，且入院时 Scr、血尿素氮升高，eGFR 下降31-32。在不同的研究中，结果均显示新冠病毒感染重型/危重型患者发生急性肾损伤的风险更高33-35。本研究结果显示，新冠肺炎肾移植受者 Scr 水平有升高趋势，感染后血尿酸明显下降，这在既往的研究中并未提及，考虑可能为感染后饮食受限所致。综上所述，肾移植受者合并症多、含霉酚酸酯的免疫抑制方案是新冠病毒感染的危险因素，而疫苗接种、含咪唑立宾或西罗莫司的免疫抑制方案可能是降低新冠病毒感染率的保护因素，炎症因子水平与新冠病毒感染的严重程度相关。本研究的不足之处在于新冠肺炎的样本例数偏少，试验的受试对象均为移植肾功能长期稳定的肾移植受者，因此，本研究结果不适用于肾移植早期受者。同样，本研究按性别、年龄进行配比，无法判断年龄、性别对于新冠肺炎的影响。随着多中心数据的不断收集，可以得出一个更为全面的结果。参考文献：国家传染病医学中心,中华医学会器官移植学分会,中国康复医学会器官移植康复专业委员会,等.实体器官移植受者新型冠状病毒感染诊疗专家共识（2023 年版）J.器官移植,2023,14(2):163-182.DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.02.001.NationalMedicalCenterforInfectiousDiseases,BranchofOrganTransplantationofChineseMedicalAssociation,OrganTransplantRehabilitationCommittee1第 5 期卫芬等肾移植受者新型冠状病毒肺炎的流行病学特征：单中心回顾性研究705 of China Association Rehabilitation Medicine,et al.ExpertconsensusondiagnosisandtreatmentofSARS-CoV-2 infection in solid organ transplant recipients(2023edition)J.OrganTransplant,2023,14(2):163-182.DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.02.001.AKALINE,AZZIY,BARTASHR,etal.COVID-19and kidney transplantationJ.N Engl J Med,2020,382(25):2475-2477.DOI:10.1056/NEJMc2011117.2MAHALINGASIVAMV,SUG,IWAGAMIM,etal.COVID-19andkidneydisease:insightsfromepidemiology to inform clinical practiceJ.Nat RevNephrol,2022,18(8):485-498.DOI:10.1038/s41581-022-00570-3.3DUARSAGWK,SUGIANTOR,YUSARIIGAAA,etal.Method for determining predictor factor for worseoutcomes in kidney transplant recipients infected withcoronavirus disease 2019 in a systematic review 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