资源描述
摘 要
研究背景：随着制药企业质量管理的深入发展，建立起一套符合 GMP 法规要求 又符合企业内部特点并且便于实施的变更控制系统显得尤为重要和紧迫。
研究目的：本文通过研究变更控制体系的范围、目标、申请、评估、批准、实 施和关闭的全过程，来讨论如何建立有效的流程对变更进行有效的管理，并以一个 完整工程实例对如何在制药企业中成功实施工艺设备的改造变更控制进行论证。
研究方法：应用 QbD 的概念来论证在实际的工程变更中以风险评估为核心，在 设计中充分体现对用户需求实现中潜在风险的规避和预防，以达到既要实现变更的 目的又要高度保证变更不会引发预期之外的结果。首先对法规的要求加以议论和讨 论，从而通过对一例企业内部实际工程类变更的研究，深入浅出的研究变更管理的 看似简单流程的背后存在风险和规避方法。
研究结果：通过研究得出医药企业在实施变更尤其是针对工程类变更，关键因 素是提出前设计，审核评估和批准后验证。因此在实际操作中应在建立好适当流程 的基础上，做好设计，客观评估变更对产品及工艺的安全性和有效性的影响。加强 验证管理水平，并最终完成变更计划中制定的所有行动是工程变更变更管理的核心 和实现质量体系受控的重要内容。
研究结论：通过流程分析和重点潜在风险的评估，找到一种较为适合企业自身 应用的变更控制方法对企业实施工程类变更具有举足轻重的意义，对风险管理，进 而运用 QbD 的方法在变更实施前进行有效的设计是整个变更成功的基础。本文同时 提供医药企业经常遇到的在线添加化学试剂实现 PH 值调整的实际案例参考。
关键词：变更控制；在线添加；变更评估；验证；质量源于设计。
I
Change Control on Pharmaceutical Engineering Management
- Example as on-line PH adjustment modification in recovery process
Abstract
Research background: In order to improve quality management of a pharmaceutical company, establishment of a change control procedure, which is not only in compliance with cGMP regulation but also convenient to implement, is very important and urgent. Research purpose: This paper studies the change control system in term of scope, target, application, evaluation, approval, implementation and procedure closure. . It also discusses how to establish an efficient system for process equipment modifications thru a practical engineering change example
Research method: Use QbD method to analyze the risk in actual engineering changes. In the design phase, the designer should make the corresponding preventive action to mitigate the risks in meeting URS requirements which not to cause unexpected adverse effects. Firstly t the paper assessed the regulatory requirement, then used the actual engineering change to demonstrate the potential risk mitigation in a comprehensive manner.
Research result: Thru dedicated study, the critical factors for engineering change management were designed before initiation; unbiased evaluation and efficient validation were also conducted after change approval. It is recommended that making the proper design, doing the right evaluation, conducting sufficient validation and finally completing all the requested actions in change application for are critical to the success.
Research conclusion: It is highly important that the pharmaceutical company shall establish a suitable change control management procedure. To utilize quality by design is the key to success for change control management. Meantime, the research paper provides a practical case of adjusting pH online t which is very applicable in real world pharmaceutical process.
Keywords: Change control, online adjustment, change evaluation, validation, QbD.
目 录
第 1 章 引言 1
1.1 研究背景 1
1.2 研究目的 1
1.3 应用挑战 1
1.4 变更控制的基本概念 2
1.4.1 定义 2
1.4.2 范围 3
1.4.3 分类 3
1.5 制药质量管理体系的架构和应用 4
1.5.1 工艺性能与产品质量检测系统 4
1.5.2 纠正和预防措施系统 5
1.5.3 变更管理体系 5
1.5.4 工艺性能和产品质量的管理评审 5
1.6 变更控制在质量管理体系中的角色 5
第 2 章 研究设计 7
2.1 研究方法 7
2.2 数据来源 7
2.3 变更管理的流程研究 8
2.3.1 变更的发起 9
2.3.2 变更的评估 10
2.3.3 法规和客户通知的复核 11
2.3.4 变更的执行 11
2.3.5 变更的关闭 12
第 3 章 案例研究 13
3.1 研究目的 13
3.2 研究流程 13
3.3 用户需求说明 URS（USER REQUIREMENT SPECIFICATION）的编写 14
3.3.1 运用 QbD（Quality by Design 质量源于设计）的方法建立 PH 设定点的正常运行范 围 NOR（Normal Operation Range）和确认可接受范围 PAR（Proven Acceptable Range）
..................................................................................................................................................14
3.3.2 具体 URS 的内容编写 16
3.4 方案设计 17
3.5 变更申请的准备和提交 20
3.5.1 变更申请表 20
3.5.2 任务列表 22
3.6 变更申请的审核和批准 24
3.7 变更实施 25
3.7.1 安装及调试 25
3.7.2 验证 25
3.8 变更的关闭 26
第 4 章 研究结果 27
4.1 PH 值调整项目性能测试结果 27
4.1.1 性能测试结果 27
4.1.2 PH 值稳定时间 28
4.2 变更管理的一些新的概念与做法探讨 29
4.3 医药企业工程类变更管理的关键因素分析 31
4.3.1 设计因素 31
4.3.2 评估因素 31
4.3.3 验证因素 31
4.4 如何做到有效的管理 32
4.4.1 良好的设计是关键 32
4.4.2 对变更做到有效的评估 33
4.4.3 验证是变更的试金石 34
第 5 章 对策与建议 36
5.1 建立适当变更流程并实施 36
5.2 变更质量源于工程设计 36
5.3 引导进行有效的评估 36
5.4 加强验证管理水平 36
5.5 完善变更收尾工作 37
第 6 章 结论 38
第 7 章 讨论 39
参考文献 41
致 谢 42
第 1 章 引言
1.1 研究背景
随着制药企业的全球化和我国制药行业的发展，在制药企业内部建立起一套切 实可行的变更控制系统显得尤为迫切。由于当企业已经建立起验证的工艺和生产体 系后，任何来源于人、机、料、法、环、测等潜在影响药品质量因素的变化将会使 整个系统回到非验证进而非受控的状态。因此无论美国食品药品监督局（FDA – Food and Drug Administration）还是欧盟药品质监局或是国际协调会议组织都对变更控制 极度重视，用很大篇幅去规范要求并给与实施指南解释。而在我国 10 版 GMP（Good Manufacturing Practice 药品质量管理规范）中已经对变更控制做了较为详细的规定， 填补了 98 版 GMP 对于变更控制的法规空白。但在实际生产活动中，大部分企业对 于变更控制作为关键质量管理的实施上还是处于启蒙阶段，在识别变更和进行管理 的整个过程中做的还是比较薄弱的。因此，在我国制药业大力发展的今天，研究并 在企业内部推行变更控制对于提升我国医药业的整体质量水准走出国门具有非常现 实的意义。
1.2 研究目的
变更控制在企业内推广实施的第一步是会参考法规的各项要求建立起一套变更 控制的规程，其中会描述变更管理的定义，范围，目的和如何进行提出、评估、实 施的具体流程。虽然在程序方面各企业会有不同形式的些许差异，但总的方向是一 样的，实现受控的诉求也是一样的，但在不同细节之处流程的侧重会最终影响变更 管理的程度和完整性，本文力图讨论在细节方法上如何做来达到不同的和较为理想 的控制效果从而实现质量管理的应有目的。
1.3 应用挑战
在 GMP 法规的要求和规范指导下，如何应用本企业的程序准确从容管理好各种 方面的变更无疑对于企业管理者来说具有极大地挑战。尤其是如何运用 QbD（Quality
1
by Design 质量源于设计）的方法充分进行各种潜在的风险评估后再行动或许更是变 更管理的重中之重，也成为医药企业的终极目标，从而以变更在解决当前问题或提 高效率的同时可能会带来潜在的风险进行有效的认识，评估以及避免。本文将特别 议论在工程变更领域的管理应用方法和实践研究，尤其是针对以下所列几点常见的 问题加以探讨：
- 医药项目改造往往时间紧，如何对预改造部分在变更前进行适当有效的设计， 避免投入使用后存在质量风险。
- 变更控制系统对于生产工程改造内容做不到系统性评估，对验证状态的潜在 影响估计不足。
- 在实施变更的过程中，由于验证及确认过程不够完整，使生产运行过程不够 稳定。
- 工程变更行动清单内容评估不完全，造成有些文件及图纸没有在变更结束前 及时更新。
1.4 变更控制的基本概念
1.4.1 定义
对于变更的定义有着各种不同的描述方式，在此，我们定义为：对于受控体系 进行的任何有计划的改变。当然还有其他较为通常的定义：为改进之目的而提出的 对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。本文会较推荐第一种定义，因为在这 个定义中我们会发现有两层很清楚的关键字在其中：受控体系和有计划的。对于受 控体系表明应用变更控制的范围应该是针对适用于质量受控的体系范围而言而并不 是针对所有药厂的体系；另外一层含义是说变更应是有计划的进行，而不是只有一 个方向就去实施，步骤和预期结果都应是在计划内的。
在定义中我们尤其要区分变更和偏差这两个概念。偏差的定义是背离批准的指 令或制定的标准，也就是说偏差是与已经批准的影响产品质量的标准、规程、条件、 物料、安全或环境等不相符或异常的情况，因此是没有做出计划就发生了的，是未 预计到的。而变更由定义可看出恰恰相反是被计划好后才去实施的。在实际生产活 动中变更经常是作为某个偏差的纠偏措施来出现的，但变更之后也不一定就不会再 有偏差。
42
1.4.2 范围
变更控制实施的范围是所有会对产品质量有或可能会带来影响因素的变化，主 要明显集中在以下方面：
•规格标准 - 包括产品过程中控制和最终产品标准
•检测方法 – 经过验证的各种 QC（Quality Control 质量控制）方法
•生产设备 – 直接接触产品的和非直接接触产品支持性设备及备件耗材等
•公用系统 – 空调系统；水处理系统；工艺风；酸碱系统及氨系统等
•材料（标签）- 包材及原辅料等
•供应商 – 主要原料和直接接触产品的关键供应商
•工艺流程 – 所有与流程相关的全部工艺范围 出去上面所列的大的方面以外，其实根据每个公司的要求不同，还会将文件、 图纸、设备位置、工作流程等等作为实际操作中所包含的变更控制范围。
1.4.3 分类
法规对变更的分类有一些指南，如美国 FDA 将其分为三类：重大变更、一般变 更、微小变更。
- 如果变更对产品质量、纯度、效价等存在潜在负面影响，则此变更属于重大 变更，并需要进行变更前补充申请，经 FDA 批准后方可实施；
- 一般变更分为两类：一种为“30 天后生效的补充申请”要求变更后生产的产 品销售前至少提前 30 天提交补充申请；另一种为“已完成变更的补充申请”， 在申请阶段是可以销售的。
- 微小变更是只需要在下一次提交年报时阐述清楚就可以。 欧盟将变更分为两种，类型 1 和类型 2。类型 1 属于备案制，即申请提交后基本
可以实施，而类型 2 则需要得到药监部门的批准才可实施。 每个企业一般可以根据自己公司的产品特点、规模等可以制定既符合法规要求
又适合自己的分类方法：如有的公司规定微小变更属于对产品和工艺无潜在影响， 则无须通知 QA 质量保证部，重大和一般性变更则要和 QA 部门一起评估影响并进 行相关确认活动等；而有的公司则制定所有变更都要经 QA 部门评审并通过后才可 实施。
另外从变更的时效性来看，又可分为临时性和永久性变更。而有的公司是没有 临时性变更的，而是通过一个实验调查性步骤来解决不确定性变更的时限性问题。
1.5 制药质量管理体系的架构和应用
由于变更控制系统是药品制药质量体系的一部分，因此有必要对整个质量体系 的架构和功能做一个简要的探讨。《ICH Q10 药物质量体系》现行第四版是 09 年 8 月颁布的，描述了一个有效的制药质量体系的综合模型，以非常简明的语言阐述了 到底一个什么样的体系架构是能够有效的充分的保证药品的质量。
首先 Q10 适用于原料药和制剂的所有生命周期阶段，并以能完成产品实现，建 立并维护受控状态和利于持续改进为目标，通过知识管理和风险管理为实现途径的 一门全方位的质量体系指南。尤其将 ICH Q9(International Conference on Harmonisation 国际协调会议)的风险管理概念运用于产品包括药物开发、技术转移、 商业生产和产品终止的整个产品生命周期中。从侧面 1.7 章节中对 QbD 质量源于设 计的要求提出了风险分析的要求。质量体系有两层含义，一是做到使现有体系受控， 二是实现持续改进，因此在《ICH Q10 药物质量体系》核心的章节 3.2 中我们可以 了解到制药质量体系要素的部分。这四大要素是：工艺性能与产品质量检测系统； 纠正预防措施（CAPA – Corrective Action and Preventive Action）系统；变更管理系统； 工艺系能和产品质量的管理评审。
在 Q10 中分别对这些要素分别在产品整个生命周期内的不同阶段所起的不同作 用给与了论述和要求。
1.5.1 工艺性能与产品质量检测系统
应用质量风险管理以建立控制策略包括与以下内容相关的参数和属性： 原料药、制剂物料和组份，设施和设备的运行条件，中间控制，成品质量标准，监 测和控制的相关方法和频率。在制造生产过程中，良好的工艺性能和产品质量监测 系统应当被用来确保性能处于受控状态，也应当能被用来识别改进的那些方面。
在实际应用中，质量监测系统能够对已制定的各个领域的标准参数加以监视， 当发生异常超标时，提醒管理者出现了异常，同时又相当于军事领域的雷达系统， 能够预测趋势及可能异常的发生。
1.5.2 纠正和预防措施系统
制药企业用来实施由产生于投诉调查、产品拒收、不符合、召回、偏差、审计、 官方检查发现项和自查发现项、和产品质量监测趋势的纠正和预防措施。应在偏差 的根本原因调查上下足功夫，运用风险管理 ICHQ9 的指导，从而做到有的放矢，使 产品和工艺得到改进，加强对产品和工艺的理解从而评估所采取措施的结果。
1.5.3 变更管理体系
革新、持续改进、工艺性能和产品质量监测的结果以及 CAPA 都会导致变更。 变更控制体系应确保持续改进以一种及时有效的方式进行，并不会引发预期意外的 结果，这一点应得到高度保证。
在实际中，如何评估变更的影响及规避在实施变更的过程中的潜在风险，进而 规避在实现了变更目标的同时给产品和工艺等带来其他未预见到的副产物是变更控 制管理的核心。
1.5.4 工艺性能和产品质量的管理评审
管理评审应确保工艺性能和产品质量在整个生命周期内得到了管理。范围应包 括审计结果、客户投诉、产品质量监测总结、变更及偏差管理等方面，并形成行动 计划来不断通过知识经验的传播，进而调整资源配置来实现对生产工艺和产品的改 进。
1.6 变更控制在质量管理体系中的角色
通过以上的讨论我们了解到在制药质量管理体系的四大要素中，变更管理起着 举足轻重的解决问题的决定性作用，扮演着改革者的角色。如同一个制药企业的工 程部门，经常对已发生偏差和问题进行调查，找到根本原因并采取适当的解决方案 进行变更，因此，工程变更占了变更管理很大的篇幅内容。
由于质量体系的运转围绕着维护系统验证状态和实现持续改进的主题，那么就 意味着当质量监测体系发现异常，通过 CAPA 系统的纠偏调查后就要归到变更实施 这条路上来；而另外一条主线━工艺性能和产品质量的管理评审的执行后依然会以 提出生产工艺和产品的改进方面来作为产出，如图 1 所示，说明变更是作为所有管 理回顾的结果而要采取的行动也是所有系统工作运行的落脚点。
图 1 变更控制与其它质量管理系统要素之间的关系
第 2 章 研究设计
2.1 研究方法
为了研究变更控制在制药质量体系的环境下如何有效的实施，作用和意义，本 文将由讨论质量关系体系入手，进而研究得出变更管理在四大要素的关系图；接下 来研究如何根据企业自身特点得到一个适合工程变更管理的流程，因为工程变更往 往是变更管理中最常见也是及其重要的方面之一，有数据统计在某 API 生产企业刚 开始运转的三年中有 28%左右的非文件类变更来自于工程变更（如下图 2 所示）然 后以一个工程实例来研究如何适当的运用风险评估的工具对变更的潜在影响做到有 效的评估，进而运用 QbD 的方法来在实施前设计好变更内容、方案、行动计划以及 确认和验证计划，最终有效实施工程变更的内容以及将在这过程中所遇到的问题进 行讨论，得到较完整的研究结果。
图 2 医药企业变更申请部门分类
2.2 数据来源
本文数据来源于某 API 生产企业变更控制中所得到的实际数据结果，其所有趋 势图和分析也是来源于实际验证结果。
2.3 变更管理的流程研究
如何做到适当的变更控制，流程是关键。每个企业根据自己企业需要，制定出 不同的管理流程，但基本都会按照申请、评估、批准、实施和关闭的思路进行。本 文推荐文提出一套较为全面并侧重于评估方面的流程供讨论，如图 3 所示。
图 3 变更控制评估流程图
2.3.1 变更的发起
在流程图中第一步就是申请人提交变更，在变更提交的过程中，我们要注意是 针对现有受控体系的相关变更，而不应是所有的变更。如地面的防水形式发生改变、 新建一个档案室或增加一个用于仓库卸车的登车桥等等，这些都不是属于质量体系 变更控制范围。而诸如增加生产工艺某换热器换热片的数量、改变工艺泵的控制方 式由定速添加到流量控制、改变电伴热换线温度传感器的位置等等都属于变更控制 范围内的内容，因为这些都是对已验证的受控系统进行的改变。
在责任分工上，其实发起人的责任类似于一个变更项目经理的非常关键的角色， 应该是所有评估，批准和实施的驱动者,由于大部分变更源于 CAPA，而这个变更发 起人就是执行 CAPA 的负责人。首先应按照要求填写好变更申请表如下表的内容， 做到用简单易懂清晰的语言进行描述。
表 1 变更控制申请表内容
序号
变更评估内容
解释及要求
1
变更名称
名称要求简练并能体现变更的位置和
大意
2
变更目标
描述什么将被改变，大的背景和目的
3
变更范围
变更将被怎样进行，具体的变更内容
4
变更理由
为什么变更需要被实施，支持性理由
5
是否会产生对产品安全、质量、
属性和纯度产生潜在不利影响
变更会怎样影响产品，不要只写变更带
来的好的方面
6
对验证状态的潜在影响
变更是否对工艺或产品的验证状态有
潜在影响
7
对环境因素、健康和安全方面是
否有潜在影响
是否会产生环境问题或其他健康安全
问题
实际上写好这个申请评估表对变更的评估具有重大意义，是决定变更是否会被 最终批准并顺利实施的关键因素。因为质量参加评估的人员将根据所描述的内容对 变更进行实际评估。
2.3.2 变更的评估
2.3.2.1 部门批准 在做好申请表后，需要判断变更是否为与工艺和分析方法相关，如果是相关的
则应由 CMC（Chemical Manufacturing Control 化学制造控制）经理和相关的技术专 家审核后批准然后进入到提交者直线经理进行审核批准。由此研究推荐的流程我们 可以看到在部门经理批准前，变更是不应为变更委员会进行评估审阅的。原因是当 提起人申请后需要一个比较客观的审阅来确认变更内容及附件的准确性和完整性， 而提出人的直线精经理无疑是无论从专业还是经验上都最有能力来做这个审阅确 认，这样一来在以后的变更委员会成员评估时，直线经理也会为变更发起人给与必 要的支持。如果是有关于生产工艺或分析方法的变更，直线经理有责任确保此变更 在部门批准前变更申请人已和 CMC 经理或专家沟通讨论，并最终达成一致。
2.3.2.2 变更委员会评审
部门经理审批后，变更进入到各部门复核阶段。变更控制委员会由生产、QC、 QA（Quality Assurance 质量保证）、工艺、验证、工程、物流、法规和 EHS（Environment Health and Safety 环境健康安全）部门代表需要参加，如果有部门因故未能加加，可 以在变更控制会后进行确认。如果变更设计工艺和分析方法，CMC 经理或相关专家 需要出席会议共同审评。
变更控制委员会将复核变更内容，并确认是否有其他影响到相同受控体系的变 更申请没有关闭或者存在相同的变更申请。可能会对变更申请进行修改，或在此变 更的基础上提交新的变更。在变更控制委员会上将变更申请的信息确认后，进入到 分类阶段。变更控制委员会根据以下两条原则对变更进行评判：
- 变更是否对产品的安全、质量、属性和纯度或环境、健康、安全的因素或关 键工艺参数有实质性潜在影响；
- 变更是否对法规注册和客户通知有潜在影响。 如果是满足上述任何一点内容的变更则被评判为主要变更，反之则评为
次要变更。对于主要变更，必须完成产品质量影响评估报告并审批。在评审 过程中，对产品影响评估报告由变更提交者完成，变更申请人在准备
PIA(Product Impact Analysis 产品影响度评估)的同时，应和相关部门达成一 致。变更申请人应对关于生产工艺或分析方法变更的产品影响评估同 CMC 经理或相关的专家进行沟通。评估的支持性文件附在报告中。产品影响评估 报告审批后，变更申请进入到客户通知和注册文件的确认阶段。
产品影响评估报告由更改提交者完成，对于主要变更，如有涉及，必须 在报告中注明以下信息：
- 变更对终产品或中间体稳定性的预期影响
- 变更对已知的产品杂质概况的预期影响
- 变更对产品的关键工艺控制的预期影响
- 变更对放行检测趋势和标准的预期影响
- 变更对产品安全性和效价的预期影响
- 其他信息
2.3.3 法规和客户通知的复核
此步骤由 QA 和法规部共同负责。对于需要定期更新并上报给药品管理机构或 客户的变更，会执行此变更，并在注册文件和客户通知行动表中注明需要在下次定 期更新时上报给药品管理机构或客户。
对注册文件有影响的变更，法规部负责将变更通知药品管理机构。根据质量协 议，需要将变更通知给客户，或者客户在他们的产品放行前需要由法规部门审批时， 将由法规部通知客户，在通知客户时将会注明执行前给客户的复核、回复时间。 上述所有的措施都要由法规部记录在注册文件和客户通知行动表中。
对于主要变更，QA 将此变更提供给产品小组审批。接下来是 QA 审批变更申请， QA 根据变更内容选择数据审批，数据拒绝或变更取消。在 QA 审批变更申请后，变 更进入到执行阶段。
2.3.4 变更的执行
QA 与变更申请人确认变更关闭的时间，将变更中的执行措施分配至相关部门， 并发起行动至各相关部门，并要求其在预定的时间内完成各项措施。
各相关部门执行分配的任务，变更申请人和任务执行人须保证变更申请中的各 项措施都已经执行， 并备有了充分的证明文件(比如与变更有关的批生产记录 ,标 准操作规程, 工作表单, 表格,方案 和测试计划 等的更新)。
2.3.5 变更的关闭
执行措施完成后，负责人需要填写行动表格并表述措施的执行情况、完成日期 并签字确认。如有需要，需要将相关文件或信息卡链接在此行动表中。
对于次要变更，当所有的执行措施都完成时，可以关闭变更。 如果是主要变更，在执行措施完成后，需要由变更申请人提交主要变更评估报
告。如果是次要变更，则此变更将直接进入到 QA 关闭阶段。 变更申请人在文件系统中上完成主要变更评估报告中的相关内容后，先提交至
变更控制委员会审核，然后由直线经理审批。完成审批后，此变更进入到 QA 的任 务栏中，由 QA 关闭此变更。在进行变更关闭的评估时，QA 需要检查变更涉及到的 所有行动表都已经完成，链接的信息卡中的文件已经更新。
第 3 章 案例研究
3.1 研究目的
在通过以上讨论了变更管理的适当流程后，我们对一个动态添加碱液以达到期 望 PH 值工程改造实例进行研究，因为在医药行业中对产品滤清液加入某种试剂进行 指标调节是非常常见的应用，如何做到添加试剂后的溶液浓度均匀是有挑战的，所 以在后面用实例论述如何运用 QbD 的方法在工程实践中做到良好的设计进而评估、 分析、批准、实施、验证和关闭。这整个的过程充分体现了验证 V 模型在变更过程 中的完整运用。对医药企业质量管理具有实际的借鉴作用。
3.2 研究流程
通过工艺研发的结果我们要求对 bHA（bacillus Hyaluronic Acid）产品做 PH 酸 碱度调整来满足工艺的需要，因此在原来水平圆盘过滤器后准备加入 PH 值高调的功 能，即往产品介质中加碱（氢氧化钠 NaOH）来达到升高 PH 值，进而提高产品稳定 性的目的。故由工艺部门提出 CR 和用户需求说明书，由工程部门实施工程方案来实 现变更目标。 接下来将研究如何进行变更的有效评估，进而进行方案设计，申请并获得变更批准， 做合理的行动计划和如何进行验证的全过程。具体如图 4 所示：
图 4 变更控制实施流程框图
降解率 1e-3
3.3 用户需求说明 URS（User Requirement Specification）的编写
3.3.1 运用 QbD（Quality by Design 质量源于设计）的方法建立 PH 设定点的正常运 行范围 NOR（Normal Operation Range）和确认可接受范围 PAR（Proven Acceptable Range）
在申请变更前，首先要由工艺部门对拟定的用户需求逐条进行编写，以确定要 通过项目变更实施而达到的目标，在本案中，由于确定产品 PH 目标调整设定点是需 求的关键参数，故运用 QbD 的方法对 PH 设定点的 NOR 和 PAR 确定如下，
在产品工艺 FMEA(Failure Mode and Effects Analysis 失效模式及后果分析)风险 评估中，PH 值是 R4 提取工艺段唯一的关键工艺参数，在进行产品稳定性试验分析 过程中，研发人员发现产品的降解率和 PH 值高低有着直接的对应关系，如下图图 5 所示：
图 5 产品降解率与产品 PH 值的对应关系
解聚降解率（1e-3）
从图中可以看出，纵坐标是三个月产品降解率，横坐标是成品 PH 值，研发部门 做出的如黑点所示不同批次的产品降解率，红曲线是最小二乘拟合，黑横线是可接 受最低降解率 – 82%，两条黑色的直虚线是交点（6.3 和 8.1），这两点以外表示降解 率低于 95%批次的水平。
另外通过比较调整 PH 的批次和未调整批次的数据如下图图 6 所示，
R4 PH 设定点
图 6 产品降解率和过程控制 PH 设定点数据对应表 我们可以看出，在 7 个黑点所示批次数据是经过了 PH 调节而得到了符合接受范
围的降解率，这个范围是 6.3-8.6。灰色的批次数据都是 PH 值在这个范围以外的批次， 而降解率都超出了可接受的范围。从图中可以得出结论，经过 PH 调整的所有批次都 在可接受降解的标准范围内，都是满足稳定性的产品，因此考虑到设计边界，从直 接工艺过程控制的角度我们得出了-确认可接受范围（Proven Acceptable Range -
PAR）:6.8 – 8.6。此外中值点 7.7 是符合二阶拟乘的具有最佳降解率的 R4 段 PH 设定 点，因此应是此工艺段的常规设定点。综合考虑 PH 调节控制的不确定度，和 PAR 的范围，我们建议得到- 正常运行范围（Normal Operation Range – NOR）:7.1-8.3。
3.3.2 具体 URS 的内容编写
根据工艺部的讨论，需求如表 2 所示，其中需求分类中 C（commissioning 测试） 标示该项要求为测试要求即可，而 Q（Qualification 验证）表示该项需求为需验证级 要求。
表 2 用户需求说明列表
工艺控制需求
滤液的 PH 值控制
序号
需求分
类(C/Q)
需求说明
1
C
要求包括一个稀释并添加 NaOH 溶液的添加设施。由于添加的 溶液是非常少的，所以添加的溶液应被稀释并迅速混匀。
2
Q
PH 控制必须基于在线动态添加 NaOH
3
C
添加点必须放在 Pall 水平圆盘过滤和 0.2 微米过滤缓冲罐之间。
4
C
流量测量部分必须放在 Pall 水平圆盘过滤出口位置。
5
C
流量监测必须满足在电导率是 100–1000 µS/cm 范围内的液体。
7
Q
碱液混合必须由动态混合器来实施
8
Q
设计必须满足流量范围为 100 – 500 L/h
9
Q
混合器体积必须满足在 417L/h 的流速下为 15 秒的液体停留时 间
10
Q
加碱系统必须符合流量范围为 1 – 10 L/h
11
Q
所用搅拌桨应为卫生级搅拌桨
12
C
搅拌桨必须具有变速手动控制功能
13
Q
在线添加 NaOH 碱液到混合器必须是洁净型取样单元设计
14
Q
用于测量 PH 值的电极必须直接置于混合器和 0.2 微米过滤器缓 冲罐内
15
C
用于添加 NaOH 的碱液必须由适合脉冲系数的蠕动泵进行
16
C
控制算法为在 ZHF 设备的 PLC（Program Logic Controller 可编
程控制器）中进行体积比例控制或目标设定 PH 值控制
17
C
水平圆盘过滤器 45BF01 的 PLC 用作控制，其 HMI（Human
Machine Interface 人机控制屏）用作控制界面
18
C
用于罐连接的 PH 探头的连接形式应为密理博连接器
19
Q
产品中 PH 值范围应控制为 6.0 – 10.0 ± 0.3
20
Q
当超出 PH 指定范围时，应有连锁应用在 45BT08 罐的出口泵以 停止其运行。
3.4 方案设计
从这个 URS 中，我们会看到主要挑战是：
控制动态添加混合效果达到 PH 值设定点在 6-10 之间并且精度要求在±0.3 之内，并 且混合器内要求形成湍流充分混合，对添加位置有具体要求在高雷诺数区，过滤液 的流量范围较大在 100-500L/hr 范围内。 在此如何做到质量源于设计就显得尤为重要，因此见下面设计要点表：
No.
URS 需求号
设计方案说明
1
1， 2， 7，8
需要在线混合器，产品供给和 NaOH 供给必须根据涡流数 据设计为高湍流区，供给点必须在混合器的最低点，在线 混合器必
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