脑胶质瘤新型放射性示踪剂的研究进展.pdf

新型正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)放射性药物在胶质瘤患者诊断和治疗中具有潜在临床应用价值,除了常用的18F-氟代脱氧葡萄糖和氨基酸类示踪剂外,仍需开发新型 PET 示踪剂用于研究脑胶质瘤的其他生物特征,包括灌注、血管生成、缺氧、神经炎症、细胞增殖以及肿瘤侵袭性等。目前这些放射性药物仍在进一步探索中,并需要通过临床试验进行验证,以实现其在胶质瘤诊疗评估中的临床转化。【关键词】胶质瘤;正电子发射断层扫描;放射性示踪剂;18F-氟代脱氧葡萄糖;氨基酸【中图分类号】R81 【文献标识码】AResearch progress of new radioactive tracers for cerebral gliomaWang Kai,Yuan Leilei,Chen Qian,Ai Lin(Department of Nuclear Medicine,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100070,China)【Abstract】New positron emission tomography(PET)radiopharmaceuticals have potential clinical application value in the diagnosis and treatment of glioma patients.In addition to commonly used 18F-fluorodeoxyglucose and amino acid tracers,it is still necessary to develop new PET tracers for studying other biological characteristics of glioma,including perfusion,angiogenesis,hypoxia,neuroinflammation,cell proliferation,and tumor invasiveness.At present,these radioactive drugs are still being further explored and need to be validated through clinical trials to achieve their clinical conversion in the diagnosis,treatment,and evaluation of gliomas.【Key words】glioma;positron emission tomography(PET);radioactive tracer;18F-fluorodeoxyglucose(18F-FDG);amino acid 在过去的几十年里,正电子发射断层扫描(posi-tron emission tomography,PET)在神经肿瘤学领域的应用越来越多。在使用带有放射性标记的18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)和氨基酸 PET 进行诊断时的适应证包括:高级别神经胶质瘤与低级别神经胶质瘤或非肿瘤病变的鉴别、预后评估、确定最佳活体组织检查部位,以及用于手术和放射治疗(以下简称放疗)计划的肿瘤范围的划定。18F-FDG 和氨基酸示踪剂广泛用于临床诊断,目前一些新型放射性药物正在研究中,可用于脑胶质瘤患者的诊断和治疗。1 灌注 PET 放射性药物目前磁共振(magnetic resonance,MR)灌注技术可用于发现中枢神经系统肿瘤微环境中局部血流灌注变化1,主要与单位体积血管数量的增加和血-脑脊液屏障的局部破坏有关,从而导致通透性增加2。此外,高级别胶质瘤血管生成增加与脑血容量增高和肿瘤侵袭性有关,可能是抗血管生成药物的治疗靶点3。MR 灌注技术包括动态对比增强、动态磁敏感对比增强和动脉旋转标记2,4。然而,这些 MR 技术具有一定短板,如感兴趣区域的选择、如何分析造影剂渗漏以及灌注参数的量化等5。在这种情况下,PET 能够提供绝对准确的脑灌注定量、快速可重复的测量,并且被许多研究中心认为是估计脑血流量的最佳参考标准6。215O-H2O 15-oxygen(15O)于 1976 年首次作为一种非侵入性技术应用于临床,它能够提供有关脑肿瘤的病理生理学、循环变化以及大脑对氧气使用的量化信息。随后,15O 标记的水(15O-H2O)可作为 PET 示踪剂,用于心肌和脑灌注研究7-8,这种灌注示踪剂可通过血-脑脊液屏障高度扩散,不参与代谢过程9。在脑胶首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷质瘤中,非侵入性测量血流对于监测治疗以及预测脑胶质瘤分级很重要10。Ldemann 等4发现动态对比增强(dynamic contrast enhancement,DCE)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和15O-H2O PET 确定的肿瘤灌注值差异有统计学意义。Nariai等11将15O-H2O PET 与 MR 进行配准,将与大脑功能有关的皮质结构可视化,精确定位皮质结构和脑胶质瘤的浸润范围,从而确定脑胶质瘤的切除范围。在实际工作中,15O-H2O PET 研究目前较少,主要受制于回旋加速器设备、研究人员经验、后期示踪剂动力学分析以及动脉血液采样等因素12。313N-NH313N 标记的氨(13N-NH3)是 K+的类似物,可用于测量脑和心肌灌注的示踪剂13-14。Yi 等15发现13N-NH3具有较高的肿瘤/灰质比,能够区分高级别胶质瘤与低级别胶质瘤,以及对高级别胶质瘤与脑炎进行鉴别诊断。除了脑胶质瘤分级,He 等16对比分析了13N-NH3、18F-FDG 和11C-蛋氨酸(11C-MET)PET 诊断胶质瘤的灵敏度和特异度,显示13N-NH3特异度较高(95.7%)。Shi 等17发现13N-NH3能够区分脑脓肿和伴有坏死的高级别胶质瘤,其与18F-FDG 组合使用可以提高诊断准 确 率,以 上 研 究 说 明13N-NH3比18F-FDG、11C-MET 或 MR 具有更高的特异度。在诊断脑胶质瘤复发方面,特别是在低级别肿瘤中,13N-NH3 PET 比 MR 增强成像具有更高的准确率(86.8%vs 68.4%),Khangembam 等18证明了灌注和代谢存在耦合关系,13N-NH3 PET/电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)总体灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为 77.8%、86.2%、84%、80.7%和 82.1%。4基于精酰胺-甘酰胺-天冬酰胺(Arg-Gly-Asp peptide,RGD)的 PET 示踪剂 18F-半乳糖 RGD 是一种靶向 v3 的新型放射性示踪剂19。在原发性或复发性胶质母细胞瘤患者中,MRI 病灶增强区内可观察到18F-半乳糖 RGD 摄取,但轻度强化区域通常没有示踪剂积聚,表明18F-半乳糖 RGD 不能穿过完整的血-脑脊液屏障。由于RGD 单体的受体结合亲和力相对较低,肿瘤对18F-半乳糖 RGD 的摄取程度不足以用于评估 v3 的表达量。因此,目前多采用18F 标记新型 RGD 肽示踪剂,苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(FP-PRGD2),这种新型示踪剂比单体类似物具有更高的受体结合和相对低的背景摄取。在一项前瞻性研究20中,研究者观察到18F-FPPRGD2 的生物分布与其他 RGD 二聚体肽相似。与18F-FDG 相比,18F-FP-PRGD2 在正常大脑中的摄取量较低,有利于鉴别胶质母细胞瘤中的新生血管成分。其他队列研究21进一步证实了18F-FPPRGD2 的安全性和灵敏度,18F-FPPRGD2 PET 检查在诊断脑胶质瘤复发方面比 MR成像能够早 4 周发现肿瘤病灶。此外,68Ga-NOTA-PRGD2 也已用于不同级别脑胶质瘤评估,半定量分析显示68Ga-NOTA-PRGD2 的最大标准摄取值(maximum standard uptake value,SU-Vmax)和最大肿瘤背景比(maximum tumor backgroun-dratio,TBRmax)与脑胶质瘤分级显著相关。从定性的角度来看,除脉络丛外,其他正常脑组织中没有放射性示踪剂积聚。与18F-FDG PET 相比,68Ga-NOTA-PRGD2 PET 图像对检测脑胶质瘤具有更高的灵敏度,对肿瘤边缘的勾画具有更高特异度22。另一种单体 RGD 化合物 NODAGA 具有合成简易和动力学迅速的特点,肿瘤区域内 NODAGA 高摄取与高细胞增殖率和高 v3 表达度有关23。此外,在胶质母细胞瘤模型中,68Ga-RGD-K5 比18F-FDG-RGD-K5 对贝伐单抗治疗反应的评估更有用24。5 血管内皮生长因子血管内皮生长因子(vascular endothelia growth factor,VEGF)已被广泛证明在脑胶质瘤细胞中存在过表达。64Cu 标记 DOTA 血管内皮生长因子亚型DOTA-VEGF 能够反映脑胶质瘤组织内血管生成的水平。基于人胶质母细胞瘤的异种移植模型对64Cu-DOTA-VEGF 的摄取证明了目前能够在体观察脑胶质瘤组织中 VEGF 受体的表达水平。此外,在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中,用64Cu 标记的 DOTA-VEGF能够 对 VEGFR-2 的 血 管 靶 向 融 合 毒 素 进 行显像25-27。6 贝伐单抗贝伐单抗是一种抗血管生成药物,可用于临床脑胶质瘤治疗。儿童弥漫性脑桥胶质瘤89Zr-贝伐单抗 PET 显像提示89Zr-贝伐单抗在肿瘤间和肿瘤内表现215第 4 期王 凯等:脑胶质瘤新型放射性示踪剂的研究进展出各自异质性。大部分肿瘤在 MRI 增强区域内可出现89Zr-贝伐单抗摄取明显增高;同时,在没有肿瘤增强的区域也可出现89Zr-贝伐单抗的局灶性摄取增高,这表明 MRI 自身不足以展现贝伐单抗在肿瘤内的积聚,89Zr-贝伐单抗 PET 现象能够较充分反映肿瘤组织的血管生成情况。对于大多数弥漫性脑桥胶质瘤,MRI 增强表现为无强化或仅有轻度强化,这表明89Zr-贝伐单抗 PET 显像不依赖于血-脑脊液屏障的完整性28。为了提高贝伐单抗的治疗靶向性,一项动物实验29通过动脉将89Zr-贝伐单抗引入小鼠体内,证实可通过开放的血-脑脊液屏障向大脑内引入贝伐单抗。综上,PET 成像能够提供关于脑胶质瘤外源性抗血管生成靶点表达的相关信息,从而为患者临床治疗提供更多选择。7 用于评估神经炎症的 PET 放射性药物神经炎症的一个重要生物学靶点是转运蛋白(translocator protein,TSPO),以前被称为外周苯二氮卓类受体。TSPO 是一种相对分子质量 18 000 的线粒体外膜蛋白,主要在包括肺、心、肝和肾在内的许多器官的单核吞噬细胞谱系的细胞中表达30。在正常脑组织中,TSPO 的表达较低;相比之下,由于大脑固有免疫细胞的激活,其表达在神经退行性疾病、炎症性疾病和肿瘤性疾病中增加,这些疾病与神经炎症密切相关,从而释放促炎细胞因子31。因此,TSPO 过表达可能是脑胶质瘤相关神经炎症早期阶段的指标32-34。最广泛使用的靶向 TSPO 的放射性示踪剂是11C-(R)-1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-3-异喹啉甲酰胺(11C-PK11195),这种放射性示踪剂能够穿过完整的血-脑脊液屏障35。11C-PK11195 能够在一定程度上区分脑胶质瘤和反应性胶质增生36;此外,11C-PK11195 PET 动力学模式在低级别星形细胞瘤和少突胶质瘤之间存在差异,由于少突胶质瘤比同等级别的星形细胞瘤表现出更好的化学药物治疗反应和更高的总生存率,这一证据对于治疗分层和结果预测方面很重要15-17。有研究37-42显示,间变性胶质瘤对11C-PK11195 的摄取较高,这表明 TSPO 成像可用于检测肿瘤进展,并对接受 TSPO 靶向治疗的患者进行分层。鉴于11C 的短半衰期,目前已出现第二代 TSPO靶向放射性配体,采用18F 标记,如18F-DPA-714、18F-FEDAA1106 和18F-AB5186 等。与11C-PK11195 相比,这些放射性示踪剂的病灶/本底比值升高,但由于其对 TSPO 的“体外”亲和力存在差异43,限制了 PET研究中对受试者之间 TSPO 表达进行比较44-45。最近,研究46显示新型 TSPO 示踪剂18F-GE-180 具有高肿瘤/本底比值和可进行个体间比较的优势,还可用于区分异柠檬酸脱氢酶野生型和突变型胶质瘤,反映肿瘤的侵袭特征和提示患者预后。研究47显示,在MRI 增强和未增强的区域,18F-GE-180PET 所显示的病灶体积显著大于基于 MRI 测算的肿瘤体积。由于上述 TSPO 结合配体存在一定局限性,针对 TSPO 不同靶点的 PET 示踪剂正在研究中。8 靶向受体/因子放射性药物8.1C-X-C 趋化因子受体 4 型(C-X-C chemokine receptor type 4,CXCR4)CXCR4 是一种细胞表面趋化因子受体,介导不同恶性肿瘤的生长、侵袭、血管生成和转移。胶质瘤细胞中 CXCR4 的过度表达与肿瘤分级、进展和术后预后有关48。早期检测 CXCR4 表达可用于辅助患者选择 CXCR4 拮抗剂治疗。目前用于 PET 成像的标记 CXCR4 抑制剂/拮抗剂的显像探针包括18F、68Ga或64Cu,标 记 药 物 包 括 AMD3100 和 T140。其 中AMD3465 属于小 CXCR4 拮抗剂分子,选择性和结合亲和力更高,N-11C-甲基-AMD3465 作为一种新型PET 放射性药物已用于大鼠脑胶质瘤模型,能够显示肿瘤组织中 CXCR4 的表达能力49。基于 T140的68Ga-NOTA-NFB PET 示踪剂能够反映药代动力学,研究50表明68Ga-NOTA-NFB 在 CXCR4 阳性肿瘤中具有高特异性积聚、高肿瘤/本底比值,以及对脑胶质瘤进行分级的优势。值得注意的是,68Ga-NOTA-NFB 与其他肽基药物一样,不能穿过完整的血-脑脊液屏障。8.2表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)EGFR 是一种跨膜酪氨酸激酶超家族受体,参与多种肿瘤的细胞增殖,其过度表达与 GBM 转移潜能增强有关,因此被认为是一个有应用前景的治疗靶点。EGFR 靶向治疗药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂51,这两种药物都可以被标记用作 PET成像示踪剂。11C 标记的 PD153035(11C-PD153035)是一种特异性 ATP 竞争性酪氨酸激酶抑制剂,已有研315首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷究52显示,在胶质母细胞瘤中,11C-PD153035 的摄取程度与 EGFR 的表达相关。8.3 转化生长因子-(transforming growth factor-,TGF-)TGF-是癌症治疗的另一个潜在药物靶点。在包括高级别胶质瘤在内的几种肿瘤类型均丧失对TGF-的肿瘤抑制反应。菲索利单抗(Fresolimum-ab)是一种能够抑制 TGF-活性的单克隆抗体。89Zr-菲索利单抗可用于无创监测和定量检测菲索利单抗在肿瘤和器官中的分布53,在临床研究54中也观察到菲索利单抗具有肿瘤特异性和 TGF-的驱动摄取。8.4成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)FAP 是一种在癌相关成纤维细胞中过度表达的蛋白,目前被认为是最有前景的肿瘤放射性药物之一。研究55显示,IDH 野生型级和级胶质瘤高摄取68Ga-FAP,且异常摄取范围大于 MRI 所示病灶体积;此外,脑胶质瘤对68Ga-FAPI 的摄取程度与脑血容量存在中度相关性,表明 FAP 摄取依赖于病变组织的灌注情况,而与细胞数量无关56。8.5 丙酮酸激酶 M2(pyruvate kinase M2,PKM2)糖酵解是癌症代谢中的关键步骤,PKM2 是糖酵解反应的催化剂之一并在胶质瘤中表达。PKM2 是研究胶质母细胞瘤和其他脑肿瘤的一个新型成像靶点。PKM2 特异性放射性药物18F-DASA-23 在正常脑组织中能够穿过完整的血-脑脊液屏障并被迅速清除。在颅内恶性肿瘤患者中,18F-DASA-23 摄取量随着肿瘤级别的增加而增加。18F-DASA-23 可用于评估胶质母细胞瘤患者对治疗的反应57-58。目前,用于神经肿瘤分子成像的新型示踪剂仍在持续研究中,虽然其在评估肿瘤血流、神经炎症、血管生成和受体结合方面显著提高了对脑胶质瘤的认识,但仍需进一步研究。目前关于脑胶质瘤新型示踪剂的前瞻性研究样本普遍较小,在进行临床转化之前仍需进行大样本队列研究以确定研究的可重复性和可靠性。另一个需要进行探索的问题是在双示踪剂研究中,确定不同放射性示踪剂研究结果之间的相关性,以及与 MRI 研究中提取到的测量值的关系。因此,需要设计专门的用于验证探索的临床试验,以改善目前胶质瘤患者预后生存情况。针对脑胶质瘤相关生物标志物的新型 PET 放射性药物的开发和新成像技术的推广将有助于新型示踪剂在脑肿瘤中的临床转化应用。因此,多学科间协同研究和多中心合作对于获得可靠和可重复的临床试验结果非常重要。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明王凯、袁磊磊、陈谦:撰写并修改论文;艾林:提出文章整体思路,审定和修改论文。参考文献 1 Mendichovszky I Jackson A.Imaging hypoxia in gliomas J.Br J Radiol 2011 84 Spec Iss 2 S145-S158.2 Fink J R Muzi M Peck M et al.Multimodality brain tumor imaging MR imaging PET and PET/MR ima-ging J.J Nucl Med 2015 56 10 1554-1561.3 Provenzale J M York G Moya M G et al.Correlation of relative permeability and relative cerebral blood vol-ume in high-grade cerebral neoplasms J.AJR Am J Roentgenol 2006 187 4 1036-1042.4 Ldemann L Warmuth C Plotkin M et al.Brain tumor perfusion comparison of dynamic contrast en-hanced magnetic 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