妊娠期的合理用药.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川大学华西药学院,陈重华,妊娠期合理用药,大纲,目的理解妊娠期合理用药的重要性，熟悉,妊娠期及胎儿的药代动力学特点，妊娠期用,药对胎儿的不良影响及怎样合理用药。,内容 药物在母体、胎盘及胎儿的药代动力,学特点，药物对胎儿的影响，妊娠期的合理,用药。,1.为何单独提出妊娠期的合理用药问题进行研究？,药物的使用对减少孕、产妇和新生儿的死亡率起了重要作用。,在药物明显减少孕、产妇和新生儿死亡率的同步，药物致畸也明显增长。,2.怎样做到合理用药？,研究、发现其中的规律。药物 机体,切入点：通过与正常人比较生理特性的差异，因而,得到药物作用的差异规律，从而应用规律指导临床合,理用药。,四大部分内容：药物在母体内的药代动力学特点，胎,盘及胎儿的药代动力学特点，药物对胎儿的影响，妊,娠期的合理用药。,一,.,药物在母体内的药代动力学特点,药物在孕妇体内的,吸取,分布,代谢,排泄,均有不一样程度的变化。,1.妊娠期母体的药物吸取,胃肠道给药,妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时,间延长。,弱酸类药物的吸取减慢，Tm后推，Cm,弱碱类药物吸取增多，Tm后推,胃肠道外给药,妊娠期心输出量增长约37%，皮肤粘膜毛细血管开,放，单位面积的血流量增长。胃肠道外给药吸取有所增,加，尤其是硬膜外腔给药；经肺吸入性药物，除局部血,流量增长外，妊娠期肺通气过度，肺潮气量和肺泡互换,量增长，使经肺吸入性药物的吸取加紧、增多。但妊晚,期下肢循环不良，也许影响下肢注射给药的吸取。,妊娠期血容量明显增长 体液总量增长8L，细胞外液增长更明显，故妊娠期水 溶性药物的浓度被稀释。药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，假如没有其他药代动力学变化赔偿，则药物需要量应高于非妊娠期。妊娠期药物的血浆蛋白减少，蛋白结合率减少 游离部分药物增多，孕妇用药效力增高。妊娠晚期脂肪积储增长 脂肪组织属总分布容积的一部分，其增长可增长脂溶性药物的分布容积。故妊晚期对脂溶性药物的耐受量增大。,2.,妊娠期母体的药物分布,3.,妊娠期母体的药物代谢,妊娠时肝血流量变化不大，但其肝微粒体酶活性增长。妊娠期高雌激素水平导致胆汁淤积，因而导致药物在肝脏停留时间延长，故药物代谢加紧，同步也加重了肝脏承担，故应谨慎使用品有肝毒性的药物。,4.,妊娠期母体的药物排泄,孕妇心搏出量和肾血流量（25%50%）,的增长，肾小球滤过率增长约50，重要,从尿中排出的药物，从肾排出速度加紧。,二,.,胎盘及胎儿的药代动力学特点,（一）胎盘对药物的转运和代谢,1.药物在胎盘的转运部位,血管合体膜(vasculo-syncytical membrane,VSM),药物的转运与膜的厚度呈负有关，与绒毛,膜表面积呈正有关。,妊娠晚期时VSM表面面积愈来愈大，厚度逐渐,变薄，故随妊娠的进展药物的转运逐渐？,2.胎盘转运药物的方式,被动转运 是药物转运最常用和最重要的形式。,简朴扩散 脂溶性高、分子量不不小于250、离子化程度低的物质易,通过VSM，如气体（O2、CO2）、琥珀胆碱、安替匹林等。,滤过 少见的转运方式。分子量不不小于100、不带电荷的极性水溶,性药物，如尿素、水等。,易化扩散 有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是,借助于胎盘的一种特异载体系统，增进了扩散作用，例,如葡萄糖、甲氨蝶呤、VitB12等。,积极转运,氨基酸、水溶性维生素、钙、铁用这种方式通过胎盘。,胞饮作用,大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血，,如蛋白质、免疫球蛋白、病毒、抗体等。,3.影响胎盘对药物转运的原因,药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散,进入胎儿血循环。,药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。,药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透,较快。,与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过,胎盘的药量成反比。,胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运,有明显影响。,4.胎盘的药物代谢,胎盘也具有混合功能氧化酶系统，这个系统,有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。,不过胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都,明显的比肝细胞低，仅可部分起到赔偿胎儿肝功,能低下的作用。,（二）胎儿的药代动力学特点,1.胎儿的药物吸取,胎盘转运是药物的重要吸取方式，药物,由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存,在首过效应。,羊膜转运 药物通过胎盘转运于羊水中。,羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游,离型药物比例增大，可经皮肤吸取或胎儿,吞饮吸取（妊娠第12周后），后者形成药,物的羊水肠道循环。,2胎儿的药物分布,血循环量:胎儿肝、心脏及脑血流量大；约有6080%脐,静脉血经肝脏首过效应后抵达心脏，脑。,另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房,无肝脏首过效应,活性药物直接抵达心脏和中枢神经系,统的浓度提高，母体直接迅速IV药物时应值得注意，可,引起不良反应，也可应用此特点来治疗。,胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。,正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，有机酸分布,到达平衡时，母血中浓度高于胎儿血(如戊巴)；有机碱分,布到达平衡时，胎儿血中浓度高于母血(如吗啡)。,胎儿的血浆蛋白含量低于母体体内，游离型药物比例较,高，易于进入组织，药物效应高。,3胎儿的药物代谢,肝脏代谢妊娠三个月起，胎儿肝脏开始有代谢药物的能力并逐渐成熟。但其代谢能力仅为成年人的30%50%，因而药物易在胎儿体内蓄积，出现某些药物浓度高于母体。,肝外代谢与成年人相比胎儿肝外代谢所起的作用较大，重要发生在胎盘和肾上腺。,此外，多数药物代谢后其活性下降。但有些药物的代,谢产物具有毒性，展现致畸作用。,4.,胎儿的药物排泄,肾排泄,妊娠,11,14,周开始胎儿肾有排泄功 能，,但由于药物的羊水肠道循环，其并不是十分有,效的排泄途径。,胎盘转运排泄,药物及其代谢产物,通过胎盘屏障,向母体转运是最终排泄途径,。代谢后极性和水,溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体,转运。,1.药物对胎儿的致畸作用,致畸重要发生在器官形成期，妊娠期易致畸的药物,抗癌药：甲氨蝶呤、白消安、氮芥、环磷酰胺等,激素类药：己烯雌酚,睾酮,孕酮,可的松等,镇静安眠药：冬眠灵,奋乃静,苯巴比妥,氯氮卓,抗癫痫药：苯妥英钠、朴痫酮、三甲双酮等,抗抑郁药：阿米替林,氯丙咪嗪,氟西汀,帕罗西汀,口服降糖药：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等,抗疟疾药：氯喹，乙胺嘧啶和奎宁，,抗凝血：双香豆素和苄丙酮双香豆素，,三,.,药物对胎儿的影响,2.药物对胎儿的毒副作用,药物可致胎儿不良反应。如持续使用,链霉素,卡那霉素等可发生耳聋；,磺胺类药或用新生霉素等，可导致胎儿黄疸；,产前用吗啡，可使胎儿呼吸中枢麻痹导致新生儿窒息,妊高症服用利血平后，约10的新生儿出现昏睡、,心动过缓、鼻粘膜充血和呼吸克制等毒副反应;,巴比妥类或吗啡类药物可致新生儿出现药物依赖性,药物对胎儿危害的分类原则,美国FDA于1979年，根据动物试验和临床实践经验及,对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。,A类:妊娠初3个月用药，经临床对照观测未发现药物对胎儿有损害，亦未发目前随即的妊娠期对胎儿有损害，如青霉素钠。,B类:动物生殖试验未显示对胎仔有危害，但缺乏临床对照观测资料，或动物生殖试验发现对胎仔有损害，但未在妊初期临床对照试验中得到证明，如青霉素类、磺胺类、丙磺舒等。,C类:仅在动物试验中证明对胎仔有致畸和胚胎发育异常作用，但缺乏临床对照试验资料；或者缺乏动物试验和临床对照试验资料。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。,D类:临床有一定资料表明对胎儿有危害；但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药，其效益明显超过其危害时，考虑应用，如苯妥英钠、链霉素等。,X类:动物试验和临床资料证明对胎儿危害大，且超过治疗应用的有益性，为妊娠期禁用药物。如乙烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林等。,在临床应用药物中，A类仅有0.7%，B类19%，,C类66%，D、X类各7%，故绝大多数为C类药物。,（一）妊娠期用药注意,1.妊娠期用药的基本原则,应明确诊断，具有明确的用药指征。,权衡用药对疾病治疗和胎儿损害间的利弊后选择用 药和与否终止妊娠。,必须用药时，尽量选择A、B类药物，观测使用C类药物，谨慎使用D类药物，不使用X类药物，最佳按TDM成果调整给药方案，在保证治愈疾病前提下，尽量选择最佳给药途径、最佳给药剂量和较短疗程。,尽量防止使用新药和自用偏方、秘方。,四,.,妊娠期的合理用药,2.妊娠期用药注意,受精和着床期 受精起到怀孕17天。,受精后1周内，一般不受孕妇用药的影响，受精后,814天内药物有何作用知之尚少，此期虽对药物,高度敏感，但如受到药物损害严重，可导致极早,期的流产。,精子的质量也是一种重要的决定原因，在受精期,间，男方服用药物也许影响胚胎的质量。,器官形成期 受孕后的312周左右，为器官形成期，,是致畸敏感期，应防止使用C、D类药物。,受精着床期和器官形成期又称为妊娠初期。,生长发育期,妊娠13周后致分娩期，又称为妊娠中晚期。,此期药物致畸的敏感性减少；对尚未分化完全的器官，如生殖系统、牙、神经系统，仍有也许受损，此时期用药也应谨慎，根据用药适应证权衡利弊做出选择。如：抗甲状腺药，四环素，氨基糖苷类，吲哚美辛等。,有些致畸或副作用是迟发的，出生后若干年才显示出来。如：乙烯雌酚,分娩期,哌替啶是分娩常用镇痛药，于胎儿娩出前14h用药为宜。,麻醉时，应采用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉,引产或促分娩，宜用较温和的宫缩素静滴，不适宜用子宫收,缩作用太强的麦角制剂。,治疗早产，可采用硫酸镁，此外防止和控制子痫发作硫酸,镁 是首选药，应用注意：注射途径给药，定期检查腱反,射、呼吸频率，备好葡萄糖酸钙解毒剂。,分娩期对新生儿有明显影响的药物 新生儿受由胎盘进入,体内的药物作用要比胎儿受到的作用大得多，更轻易引起,药物蓄积性中毒，妊娠末期孕妇用药时应考虑此特点。,3.,妊娠期常用药物,抗感染药物,强心和抗心律失常药,抗高血压药,抗惊厥药,平喘药,降血糖药（目前只用,Ins,）,止吐药,肾上腺皮质激素,性激素类药,胎儿的药物治疗,抗感染药物,抗生素,抗真菌药,抗寄生虫病药,抗病毒药,抗生素,许多抗生素属于,B,类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。,链霉素D、卡那霉素D和庆大霉素C对听神经有损害;,氯霉素D可导致“灰婴综合征”；,四环素D可致乳牙色素从容和骨骼发育缓慢；,磺胺类药物致核黄疸C/D。,上述这些药物妊娠期不适宜应用。,如下抗生素须引起足够重视,应用克霉唑B、制霉菌素B未见对胎儿有影响。,灰黄霉素D 可致连体双胎；,酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。,酮康唑可分泌到乳汁，增长新生儿核黄疸的机率。,抗真菌药,抗寄生虫病药,滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑B/C有争议。,甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证明，孕初期不,用为宜，孕中、晚期可选用。,抗疟原虫的奎宁D致畸作用较肯定应禁用；,氯喹C的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利,不小于弊。,抗病毒药,?,强心和抗心律失常药,大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅,速经胎盘进入胎儿体内，治疗量尚未见有对胎儿不,良影响的报道。,近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁,利多卡因,等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并获得疗效,抗高血压药,受体阻断药，如普萘洛尔迄今无致畸的报道；,1受体阻断药，如哌唑嗪等，不适宜选用；,中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用；,钙离子拮抗剂及血管舒张剂属C类药物；,含巯基的血管紧张素转换酶克制药如卡托普利等，应不,用。不含巯基的新型血管紧张素转换酶克制药如螺普利,既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时,孕期可慎用。,利尿降压药如氯噻嗪，氢氯噻嗪等均列为D类；,适量应用硫酸镁可治疗妊高症并有防止子痫发作作用。,抗惊厥药,常用的水合氯醛，未发现不良反应；,应用硫酸镁防治子痫抽搐；,临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，但有争议，,使用时要权衡利弊决定。,平喘药,氨茶碱，临床常用，但应注意剂量不易过大,用药时间不适宜过长，属C类药；,近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，,对胎儿相对安全，属B类药。,当急性发作哮喘时，可皮下注射Adr(C)，但,要及时停药，不可长期应用。,止吐药,早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗,偶而短期应用,危害不大，但需选择用药。,D,类药禁用，,C,类药,应慎用，可选用,B,类药,美克洛嗪和塞克利嗪。,肾上腺皮质激素,泼尼松、泼尼松龙,B,类；,地塞米松为,C,类。,性激素类,天然孕激素保胎,应用剂量不适宜大，时间不适宜长。,肾上腺皮质激素（地塞米松）增进胎儿肺分泌,表面活性物质，增进胎儿肺成熟，防止早产儿,呼吸窘迫综合征和透明膜病；,从妊娠第10周开始予以孕妇地塞米松口服克制,胎儿的肾上腺皮质增生，防止先天性肾上腺皮,质增生的女婴外阴男性化；,静脉予以孕妇维生素B12 5mg/d，可治疗甲基丙,二酸血症，减少畸形发生率。,胎儿的药物治疗,thanks,