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妊娠期用药段钊.ppt

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资源描述

1、妊娠期用药西安交通附属医院大学第二医院 妇产科 段 钊1妊娠期用药问题受到重视的原因1.化学合成药物的不断增加,新药的出现,发现致畸形作用药物逐渐增加。2.妊娠期用药的情况普遍存在,知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射线对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。2典型事例()1.Thalidomide反应停(沙利度胺):镇吐效果好,早孕应用、1956-1960年应用。澳大利亚首先有一组报导,肢体缩短或完全缺失,致畸率20%(海豹儿):德国:1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例德国6000例,日本1000例。34典型事例()2 D

2、iethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产,量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性,60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇其女性子代25%生殖道畸形,1%随后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。1971年FDA禁止使用5典型事例()v3 药物性耳聋v 20世纪90年代,我国由于药物致哑儿童达180万,药物致聋占60%,约100万,并每年增加2-4万。v原因:抗菌素致聋,氨基甙类(卡那霉素,庆大)占80%,新霉素滴耳冲洗伤口可致耳聋,红霉素,万古霉素,多粘菌素,阿司匹林等可发生耳聋性。6人类畸形的原因()v遗传 20v染

3、色体异常 5v环境因素 10 放射 1 感染 2-3 (风疹,巨型细胞病毒,弓形体等)药物及化学物质 4-5v多因素/不明 65(如先天性心脏畸形,神经管畸形,唇裂等)7妊娠期用药率较高v妇女妊娠前6个月内用药 40-90%v妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药3.8个处方 (Heinonen等,1983)89药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响,包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。10药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1.受精后2-3周,孕卵着床前后,遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响,胚胎死亡

4、,流产。“无”影响或极少量细胞受损,其它细胞分裂代偿。2.受精后3-8(停经后5-10周)主要根据时间及各主要靶器官的影响,可以使特定器官发育停滞、异常,此为“致畸形高度致敏期”。11药物对胎儿毒性的判断 3.受精第9周后对各器官的影响 9周后其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但对神经系统、生殖系统以及牙齿,尤其神经系统的发育为持续的。第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例,智力障碍,不孕症。12药物对胎儿毒性的判断三、受药物暴露的时间 暴露时间长,受累器官多,程度严重四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良,可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎儿的个体遗传因素的影响六、同时受

5、其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱,机理尚不明确,难以预测。13v事实上对胎儿发生畸形的原因目前还没有很清楚地认识,有三分之二的畸形不能确切的查明原因。v很多畸形与遗传因素有关,有10%与染色体异常有关。3到5由子宫内感染造成,而另外有3到5则可能是由母体的一些基础性疾病,如糖尿病引起的。v仅有很小的一部分,大约占总数的1到2,被认为与妊娠期间的药物使用有关141516FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类A 有人类研究证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药,例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险,但 无孕妇的对照组;或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响,但在人类对照组中

6、 无此作用。有几种常用的药物属于此种,例如:青霉素类,大环内酯类。17C 对动物和人类无恰当的研究,或者动物 实验对胎儿不利,但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。D 已有证据证明该药物对胎儿有危险,但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如:卡马西平和苯妥英钠18X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。有确切的证据表明可造成胎儿异常,在妊娠期禁止使用。例如:治疗痤疮异维甲酸,它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常。19v为防止药物诱发胎儿畸形,在妊娠3个月内,最好不用C,D,X级药物,出现紧急必须用药,应尽量选择A,B级药物。20

7、产程中用药对新生儿的影响v足月妊娠进入产程时,胎儿已经发育成熟,不存在致畸的危险,但在产程中用药要考虑对新生儿的影响。例:孕妇肌注利血平,新生儿鼻塞,产程中应用氯丙嗪,导致呼吸抑制。v产程用药注意从开始用药到胎儿娩出的时间,避开药物在胎儿体内浓度最高时娩出胎儿。如:杜冷丁,肌注后血药最高峰2-3小时,最好胎儿用药后1小时内或4小时后娩出,药物的副作用最低。21药物致畸的机制v目前不清楚。已知的致畸药物具有两个特点:v1 药物本身通过胎盘,直接或者以代谢产物作用于胎儿。v2 在不引起母体严重中毒的剂量下,有选择的干扰胎儿发育。22对动物实验致畸的评估问题v所用的药量均远高于治疗量。v实验动物的数

8、量往往有限。v不同动物对药物的反应不同。v动物可发生致畸作用而人类则无。23怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物v血管紧张素转换酶抑制剂类:(Angiotensin-converting egzyme inhitors)v酒精(Alcohol)v氨甲喋呤(Aminopterin)v雄激素类(Androgens)v白消安(Busulfan)治疗慢粒白血病v卡马西平(Carbamazepine)镇痛、治疗三叉神经痛24v香豆素(Coumarin)抗凝剂v环磷酰胺(Cyclophosphamide)v丹那唑(Danazol)v乙底酚(Diethylstilbestrol)v异维甲酸(Isotretin

9、oin)治疗严重皮肤痤疮25怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物v锂(Lithium)抗精神病 一度用于治疗风湿病v他巴唑 (Methimazole)治疗甲亢v青霉胺 (Penicillamine)v苯妥英 (Phenyltoin)26v放射性碘(Radioactive iodine)v四环素(Tetracycline)v三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛v丙戊酸钠(Valproic acid)抗癫痫病27妊娠期常用药物28妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗菌素:v青霉素族PenicillinsBv头孢菌素族Cephalosporins B、Cv红霉素ErythromycinB(

10、替代青霉素过敏)v甲硝唑Metronidazole B 国内?v呋喃妥因 Nitrofurantoin B(泌尿道)29v磺胺类SulfanmidesBv四环素类Tetracyclines Dv万古霉素VancomycinCv甲氧苄氨嘧啶Trimethoprin C(TMP)磺胺增效剂30v氨基糖甙类Aminoglycosides Dv奎诺酮类Fluoroquinolones C 环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染)诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可逆的关节病)奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不用,除非耐药菌株)孕期误服此类药物不是终止妊娠的指征31v氨曲南A

11、ztreonam C(菌克单)(单环类抗菌素)v泰能Imipenem-cilastatin C (伊米配能)32妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗真菌v氟康唑FluconazoleCv伊曲康唑ItraconazoleCv两性霉素Amphotericin Bv灰黄霉素GriseofulvinD (治疗皮肤、指甲、头皮感染,有报告联体双胎,动物实验子代神经系统骨骼系统异常)33 硝酸咪康唑(达克宁栓)(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期在阴道局部用药。Williams Obstetrics20th Ed,1997 Obel JD et

12、al,Am J Obstet Gynecol 1998 178:203-21134妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗病毒药:v无环鸟苷(阿昔洛韦)Acyclovir C用于herps virus(疱疹病毒)Varicella-zoster virus(水痘病毒)v更昔洛韦 Granciclovir Cv利巴韦林(病毒唑)X 禁用(男性也要禁用)35v治疗HIV感染 B或CZidovudine齐多夫定 拉米夫定 奈韦拉平 36妊娠期常用的药物FDA分类抗原虫及蠕虫类:v氯喹ChloroquineC 抗药疟v林丹LindaneC 疥疮v甲苯咪唑Mebendazole C驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、

13、钩虫)37v噻苯咪唑ThiabendazoleC广谱驱虫药v息疟定Pyrimethamine C(乙胺嘧啶)治疟、弓形体v螺旋霉素SpiramycinC治疗弓形体38退热镇痛药v阿斯匹林 Aspirin Cv对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 Bv萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 Bv布洛酚 Ibuprofen Bv吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 B39妊娠期常用的心血管药物FDA分类v地高辛Digoxin C 心衰常用药v奎尼丁Quinidine C 室上心动过速 室性心律不齐v 肾上腺素能阻滞剂 C(blockers)v心得安Propranolol 室上心动过速

14、慢性高血压40v局麻药(也用于抗心律失常)B/C利多卡因 lidocaine抗心律失常妥布卡因 Tocainide普鲁卡因 Procainamide41v钙通道拮抗剂CCailcium Channel Antagonists硝苯地平Nifedipine(心痛定)冠状动脉扩张剂戊脉安Verapamil(异博定)42v血管紧张素转换酶抑制剂类C/D(Angiotensin-converting enzyme inhibitors)巯甲丙脯酸Captopil有致畸(主要肾)(卡托普利)妊娠期禁用v抗高血压药甲基多巴MethyldopaC肼苯达嗪HydralazineC用于PIH43妊娠期常用的利尿药

15、剂FDA分类v双氢氯噻嗪Hydrochlothiazide C (双氢克尿塞)v速尿FurosemideC 保钾利尿药螺内酯、安体舒通 C 44妊娠期常用的抗凝剂FDA分类v肝素 Heparin 常规用的C 分子量4000-30000 kd 不通过胎盘 低分子B 分子量4000-6000kd 不通过胎盘45v香豆素类CoumarinD华法林(Warfarin)对胎儿不良作用(头三个月,15-25)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓v链激酶 StreptokinaseCv尿激酶 UrokinaseB46抗癫痫药物KeIIy(1984)综合13个报告750,000次妊娠中:v

16、合并癫痫者,畸形率为70v无癫痫者,畸形率为30癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率47导致致畸原理与叶酸缺乏有关 抗癫痫药物阻止叶酸代谢 服用:v苯妥英 Phenyltoinv苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶酸v扑痫酮 Primidone 缺乏v卡马西平 Carbamazepine (Donaldson,1989)v丙戊酸 Valproic acid48已有很多报告 (Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989)v癫痫患者在妊娠前,叶酸水平下降,服用叶酸后,叶酸水平上升。v癫痫孕妇使用抗癫痫药物时应补充叶酸,但每日剂量不能超过1mg,否则可诱发癫痫。v

17、妊娠后致畸率下降,神经管畸形(动物及人)。v英国亦有补充叶酸4mg/日,可降低畸形率的报告。49用药时间问题v在早期妊娠时用药致畸率升高v在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 (Annegers等,1978)v多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍 (Hauser等,1990)50抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形大畸形 小畸形先天性心脏病 智力低下口面裂 面部器官距离过远神经管缺陷 (指)发育不良小头51治疗精神药物包括:镇静药、催眠药、焦虑药、抗抑郁药、抗精神药、52 苯并二氮卓类 (Benzodiazepines)对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药:包括安定是否致畸,尚有

18、争论(裂颚、肢体异常),呼吸抑制 (Briggs,1994)三唑安定(Aiprazolam)高效抗惊恐药,有少数致畸报告,早孕时400例中4.7畸形 (St.Clair,1992)53苯并二氮卓类(Benzodiazepines)v三唑安定 Alprazolum D(阿普唑仑)v氯硝安定 Clonazepam Cv氯羟去甲安定 Lorazepam Cv安定 Diazepam Dv利眠宁 Chlodiazepoxide D(氯氮卓)v去甲羟安定 Oxazepam C54三环类抗抑郁剂 抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物,有致畸报告。v特别是在早孕时用药,大数量调查59周为高发时间。v该类药尚可发

19、生体位性低血压,严重时影响子宫胎盘血流。55三环类抗抑郁剂(Tricyclic Antidepressants)v阿米替林 Amitriptyline Dv氯哌氧 Amoxapine Dv氯丙咪嗪 Clomipramine Dv多虑平 Doxepin Cv去甲咪嗪 Desipramine Cv丙咪嗪 Imipramine Dv去甲替林 Nortriptyline D 56 抗精神病药物 (Antipsychotics)v氯丙嗪 Chlorpromazine Cv甲硫哒嗪 Thioridazine Cv氯氮平 Clozapine Bv美索哒嗪 Mesoridazine Cv克塞平 Loxapin

20、e Cv羟派氯丙嗪 Perphenazine C(奋乃静)v氨砜噻吨 Thiothixene C57v三氟丙嗪 Trifluperazine Cv氟哌啶醇 Haloperidol Cv氟奋乃静 Fluphenazine C 58抗肿瘤药物v环磷酰胺(Cyclophosphamide)Dv有致畸作用:指、趾无或发育不良,裂颚、无肛等v氨甲喋呤(MTX)Xv有致畸作用:身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽59违禁药物(IIIicit Drugs)v美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。v715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。v如此

21、估计每年则有350,000700,000婴儿受违禁药物影响。60酒精(Alcohol)在美国有70%妇女饮酒,妊娠期1.4%饮酒:(Little,1989)中等度酒精成瘾 每日约含纯酒精2-3两胎儿酒精综合症 常出现在饮酒3两/日者,发生率自1:10,000(1979)迄今已上升至6:10,000胎儿酒精综合症:先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常:鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻61在日饮超过2-4次者,在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。日饮7次者,可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多(Holzman等,1995)。哺乳类动物实验,证实给以相当于人4两/日以上纯酒

22、精,可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。62烟草已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系(Stillman等,1986)吸烟量增加,流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。63大麻(Marijuana)实验证明大剂量时致畸,但人类中尚未见报导。苯丙胺(Amphetamines)拟交感神经作用药物,用以刺激中枢神经系统,处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。(Hennonen等,1983)64去甲麻黄碱(Methamphetamines)未发现致畸率增加Little等,1988但IUGR发生率增加 Ramin等,1992可

23、卡因(Cocaine)对母亲胎盘早剥增加4倍(Shiono等,1995)对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。65海洛因(Heroin)其子代致畸率升高意见不完全相同,有不升高或略有升高,但有生长迟缓、早产儿死亡率升高。美沙酮(Methadone)用以戒断海洛因,胎儿畸形率并未升高。以上两者的新生儿成瘾现象明显,尤以后者为最。66麻醉性镇痛药v1 杜冷丁:作用高峰为肌注后40-50分钟,静脉5-10分钟。可以引起新生儿呼吸抑制,胎儿心动周期变异消失,呼吸性酸中毒和神经行为的改变。肌注后2-3小时副作用最强。v2 吗啡:该药易透过早产儿血脑屏障,禁用于早产儿,对母儿呼吸

24、制止作用较强,易引起恶心,呕吐。67v3 芬太尼 因可以迅速通过胎盘,对胎儿有呼吸抑制,全麻中胎儿娩出后使用,在第二产程中经硬膜外间隙注入50-100ug,可起到良好的镇痛效果。v4 镇痛新 能加强宫缩,缩短第二产程,较大剂量应用,可使血压轻度上升,心率加快,有呼吸抑制作用。68非甾体抗炎症药物水杨酸钠类(Salicylates)该药用者甚多,Streissguth等(1987)曾对1,000名以上的孕妇调查,半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告(Sibai等,1988)合并羊水过少、动脉导管过早关闭及肺动脉高压。32周前应用。69非甾体

25、抗炎症药物布洛芬(异丁苯丙酸,Ibuprofen)萘普生(甲氧萘丙酸,Naproxen)消炎痛(Indomethacin)早孕时无致畸,晚孕时,消炎痛有致动脉 导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。70视黄醛类 维生素A 5,000IU/日无害,量过多可以致畸美国大学妇产科科学会(1995)意见,致畸剂量在25,00050,000IU/日71Vit A异构体治疗皮肤病阿维A酸(Istretinoin)可在早孕阶段致畸,腭裂,眼距过远,心脏、大血管畸形,小耳或无耳。57例早孕时用,16%流产,19%有大畸形。(Lammer等,1987)v停药二年方能受孕。72妊娠期免疫v1 免疫血清v

26、破伤风免疫球蛋白 可用v 乙肝免疫球蛋白 可用v 狂犬病免疫球蛋白 可用v 静脉注射免疫球蛋白 可用v2 抗毒素 破伤风类毒素 可用 73妊娠期免疫v3 疫苗v 乙型肝炎疫苗(致畸可能,不建议)v 狂犬病疫苗 灭活的病毒疫苗 可用v 流行性感冒疫苗 灭活的病毒疫苗 可用v 风疹疫苗 减毒活病毒疫苗 禁用v 麻疹疫苗 减毒活病毒疫苗 禁用74误服药物v养成用新药前阅读药物说明书的习惯。注意药物分级、是否孕期禁服,以及动物实验有致胎仔死亡或致畸作用。为年轻妇女用药要养成习惯先询问最近经期,或已经受孕的可能。75v孕期服用一些药物后临床医生要注意了解以下问题,不可以简单化要求受孕妇女终止妊娠。v了解

27、服药种类v 了解服药时期v 了解服药总量。以后是否还要继续服用,v要了解服用的什么药物,属于那一类。是不是D类或X类一般情况下药物对胎儿的影响剂量与后果是相关的,总量大,后果较为严重。767778妊娠期合理用药注意事项1.有明确的指征,选择对胚胎/胎儿无害的药物。2.用药时清楚了解孕周,严格掌握剂量,及时停药。3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。4.决定用药时,选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。79妊娠期合理用药注意事项5.早期妊娠用药时要非常慎重,对于非急性的疾病,可以暂不用药。尽量推迟到妊娠中,晚期进行治疗。6 新药和老药同样有效的时候选择老药。7 有些药物虽然对胎儿有影响,但可治疗危及孕妇健康或者生命的疾病,则权衡利弊后使用。8 中草药安全性不明确,部分有危害(当归,红花,麝香,芒硝,大黄,附子,乌头)。80v 812024/5/8 周三82.

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