生化遗传.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Biochemical genetic disorders,第九章 生化遗传病,先天性代谢缺陷,(inborn errors of metabolism),将由酶的遗传缺陷所致的疾病称为先天性代谢缺陷,分子病,(Molecular disease),：,将非酶类蛋白异常所致的疾病称为分子病,Garrod,于,1902,年提出先天性代谢差错,(inborn errors of metabolism),的概念,A.E.Garrod Beatrice Bateson,Pauling(1949),提出分子病,(molecular disease),的概念,遗传方式大多数为,AR,少数为,XR,极少数为,AD,一、人体血红蛋白的结构和遗传控制,1,、血红蛋白分子结构及其类型,2,、,珠蛋白基因和,珠蛋白基因的结构,3,、珠蛋白肽链的发育演变,第一节,血红蛋白病,正常,Hb,的组成,1,、血红蛋白分子结构及其类型,血红蛋白,珠蛋白,(globin),血红素,(Heme),基因簇,基因簇,Hb (,H,emoglo,b,in)=,2,(),2,和,2,(),2,一条肽链,一分子血红素,Hb,单体,个,Hb,单体,球形四聚体,8,类,链：（,、,）,141,个氨基酸,Hb,单体一、二级结构,9,类,链：（,、,、,、,）,146,个氨基酸,Hb,单体一、二级结构,Hb,单体三级结构,血红素,Hb,单体四级结构,2,、,、,珠蛋白基因的结构,珠蛋白基因特点：,排列紧密，有共同起源，含有假基因,11p15,16p13,2,1,2,1,2,1,3,、珠蛋白肽链的发育演变,(,妊娠,8,周内,),2%98%,胚胎早期先合成,和,Hb Gower,（,2,2,）,同时或稍后合成,和,Hb Gower,（,2,2,）,Hb Portland,（,2,2,）,12,周时,和逐渐消失，链迅速增加，,开始合成，,HbF,为主（,2,2,）,妊娠末期和出生不久，,链迅速降低，,链迅速增加，,HbA,（,2,2,）,98%,；,HbA2,（,2,2,）,2,%,1,、血红蛋白变异体,（,1,）血红蛋白结构变异的机制,单个碱基变换,(90%):,a,、错义突变：,如：,HbG,Chinese,(,20/30,谷谷胺,）,G,AA(,G,AG),C,AA(,C,AG),又如：,HbS (,6,谷,缬,）,G,A,A(G,A,G)G,U,A(G,U,G),二、血红蛋白的异常,b,、无义突变：,原密码子终止密码子,例：,Hb Mckees-Rock,145,AAG UA,U,CAC UAA,赖,-,酪,-,组,-,终止,AAG UA,A,CAC UAA,赖,-,终止,c,、终止密码子突变,如,Hb Constant Spring,简称,Hb CS,其,基因的第,142,位终止密码发生了突变,终止密码 谷氨酰胺密码,U,AA(142),C,AA,直到,173,位才出现下一个终止密码,链延长到,172,个氨基酸。,小提示：起始密码子：,ATG,终止密码子：,TAA,、,TAG,、,TGA,密码子缺失或插入,(codon deletion/insertion),如,:Hb Leidon,6,谷,0,Hb Lyon,17,赖,0,18,缬,0,Hb Grady,116-118,插入谷,苯丙苏,89,AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG,-,丝,谷,亮,组,半胱,门冬,赖,亮,组,缬,-,91 95 98,AGUGAGCUGCAC GUG,89 90 96 97 98,-,丝,谷,亮,组,缬,-,又如,:Hb Gum Hiu,移码突变,(frame-shift mutation),插入或缺失的碱基不是,3,的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。,如：,Hb Tak,的,基因第,146-147,密码子之间插入,AC,终止密码,146 147,苏氨酸,CAC,插入,AC,UAA CAC-,AC,U-AA.,融合基因,(fusing gene),二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合基因。,血红蛋白变异体功能的改变,溶解度降低,Hb S,6,谷,缬,不稳定血红蛋白,Hb Bristol,67,缬天,O,2,的亲和力增高,Hb Bristol,67,缬天,O,2,的亲和力降低,Hb Zurich,63,组精,形成高铁血红蛋白,Hb M,Boston,58,组酪,合成速率降低,Hb CS,（,2,）血红蛋白变异体导致的血红蛋白病,主要临床症状,:,溶血性贫血,紫绀,红细胞代偿性增多,病例,：,a,）镰状红细胞贫血症,(sickle cell anemia),即,HbS,病,发病原理:,6,谷,缬,s,s,Hb S/S,正常：,CCT-GAG-GAG,Hb S,:,CCT-GTG-GAG,HbS,因亲水性谷氨酸被疏水性缬氨酸取代，在脱氧情况下，溶解度下降,5,倍，在氧张力低的毛细血管区形成管状结构和凝胶化，导致红细胞扭曲成镰刀状。,Normal red cells maintain their shape as they pass through the capillaries and release oxygen to the peripheral tissues(upper panel).,Hemoglobin polymers form,in the sickle red cells with oxygen release,causing them to deform,.The deformed cells,block the flow of cells and interrupt the delivery of oxygen to the tissues,(lower panel).,内切酶,MstII,识别部位：,CCTNAGG,临床特征：严重溶血性贫血,脾肿大,血管阻塞危象,一过性剧痛（腹痛、关节痛）,遗传方式：,AR,杂合子优势,：,疟原虫感染杂合子红细胞，使红细胞缺氧镰变，被人体自身免疫系统排除，同时也就把红细胞内的疟原虫杀死了，所以杂合子能抗疟疾。,正常血红蛋白 镰形细胞性状 镰形细胞贫血,b)HbC,病,发病原理:,6,谷,赖,c,c,HbC,患者红细胞染色片上偶见六角形或棒状结晶体，于脾切除后增多，加,30g/L NaCl,溶液更加明显,临床特征：轻度溶血性贫血,可伴有脾肿大,遗传方式：,AR,c,）,Hb M,遗传性高铁血红蛋白血症,发病机理：,Hb M,Boston,(,58,组酪,),酪氨酸的酚侧链与血红素的铁相结合，形成稳定的苯复合体，铁被氧化为三价铁。,MetHb,无法,借助红细胞内酶的作用而还原。,临床特征：紫绀,继发性红细胞增多,遗传方式：,AD,d,）,Hb Bristol,不稳定血红蛋白病,发病机理：,Hb Bristol,67,缬天,损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白，在红细胞内聚集沉淀，形成,Heinz,小体。,临床症状：先天性溶血性贫血,黄疸、肝脾肿大,遗传方式：,AD,2,、珠蛋白生成障碍性贫血,1,）,珠蛋白生成障碍性贫血综合征,（,a,）缺失型,（,b,）突变型,2,）,珠蛋白生成障碍性贫血综合征,（,a,）缺失型,（,b,）突变型,最早在意大利、希腊和其他地中海区域的民族及其移民的后裔中发现此病，所以当时叫,“,地中海贫血,”,全球每年有十万个婴儿诞生时已患有严重的地中海贫血,珠蛋白基因,缺失,/,突变,导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成,链和非,链合成不均衡，引起溶血性贫血,链合成减少,/,缺如,地中海贫血,简称,地贫。,链合成减少,/,缺如,链合成过剩,四聚体,特点：,b,都表现为低色素性贫血,链合成减少,/,缺如,地中海贫血，,简称,地贫。,链合成减少,/,缺如,链合成过剩,四聚体,地中海贫血,突变类型,分子缺陷,来源,1.,核苷酸取代,(1),2,起始密码子,ATGACG,(2)Hb Quong Sze(,125,亮,脯,),(3),2,多聚,A,信号,AATAAAAATAAG,(4)Hb,Constant,Spring,(,终止,谷胺,),无功能,mRNA,-,二聚体形成受阻,RNA,切割和多聚腺苷化突变体,终止密码突变，肽链延长，但,mRNA,极不稳定,地中海地区人,中国人,沙特阿拉伯,人,东南亚人,2.,移码突变,1,密码子,14TGG-T,无功能,mRNA,沙特阿拉伯人,3.,核苷酸缺失,2,IVS-1,共有顺序缺失,5,个核苷酸,RNA,拼接缺陷,地中海地区人,1),珠蛋白生成障碍性贫血,缺失型,Hb,Barts,胎儿水肿综合征,(-/-),(hydrops fetalis syndrome),发病机理：,4,具有很高的氧亲合力,临床症状：胎儿常于,30-40,周时流产、死胎或出后半小时内死亡，胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，呈重度贫血、黄疸,.,遗传方式：,AD,个,基因受累,4,胎 儿 水 肿,Hb H,病,(-/-),Hb H(,4,),达4 30%,低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大,4,极不稳定，导致解体成游离的,链，,不稳定地存在于红细胞内,形成包涵体，附着在细胞膜上，使红细胞膜受损，红细胞失去柔韧性，导致溶血性贫血,.,Hb,特点：,HbA,，,HbA2,HbH,（,4,）占,4,30%,，少量为,4,遗传方式：,AD,4,3,个,基因受累,珠蛋白生成障碍性贫血性状,(-/,或,-/-),轻度小细胞性贫血,珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者,(/-),无临床症状,地贫的分子基础,缺失型（缺失,1,Gene,），不等交换。,非缺失型：突变、无义突变、移码突变、终止密码突变。,2,）,珠蛋白生成障碍性贫血,珠蛋白,Gene,突变或缺失,珠蛋白链合成速率下降或缺如溶血性贫血,0,地贫：,链完全不能合成,地中海贫血,+,地贫：,链部分合成,地中海贫分子基础,Gene,突变 转录翻译障碍，转录产物加工缺陷。,迄今已发现的,100,余种突变类型，多数为点突变，少数为缺失。突变通常发生在下列区域：,突变类型,分子缺陷,来源,1.,核苷酸取代,(1)-28,核苷酸,AC,(2)IVS-1,第,1,核苷酸,GA,(3)IVS-1,第,5,核苷酸,GC,(4)IVS-2,第,654,核苷酸,CT,(5),第,17,密码子,AT,(6)Hb Knossos(,27,丙,丝,),(7),多聚,A,信号,AATAAAAACAAA,TATA,区转录信号突变，,+,拼接接头突变，导致,RNA,加工缺陷，,0,共有顺序突变导致,RNA,加工缺陷，,+,内含子变化导致,RNA,加工缺陷，,0,无义突变导致无功能,RNA,，,0,编码区突变导致,RNA,加工缺陷，静止型,+,RNA,切割和多聚,A,化信号突变，,+,中国人,地中海地区人,印第安人,中国人,中国人,地中海地区人,美国黑人,2.,核苷酸插入,密码子,71-72,间插入,1,个核苷酸,移码突变导致无功能,mRNA,，,0,中国人,3.,核苷酸缺失,IVS-1,缺失,25bp,拼接接头改变导致,RNA,加工缺陷，,0,印度人,4.,不等交换,Hb Lepore,联接,mRNA,，不稳定，,0,不明,重型,珠蛋白生成障碍性贫血,(Cooley,贫血,)(,地,/,地,),临床特征：,半周岁时出现贫血，肝脾肿大,特殊面容,:,大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿,遗传方式：,AR,54,中间型,珠蛋白生成障碍性贫血,轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度的脾肿大。,轻型,珠蛋白生成障碍性贫血,一般无任何临床症状,我国地贫发生率调查：,广西,、,广东,和,海南,为高发省,1,、广东省计划生育科研所报道广东地区,5679,例育龄青年，,、,地贫检出率为,23.40%,；,2,、广东省粤北人民医院与中山医科大学联合报道广东韶关,1010,例孕妇地贫检出率为,11.6%,；,3,、第一军医大学遗传教研室报道,1007,例新生儿脐带血和,1524,例婚检青年，,地贫携带率为,11.72%,，,地贫携带率为,3.87%,；,4,、广西计生中心报道广西大新县,5000,人的大检查中发现地贫检出率为,17.34%,，南宁市,3990,对新婚夫妇检查地贫检出率为,19.10%,，其中夫妇双均为地贫基因携带者或患者的占,3.46%,；,5,、广西柳州市妇幼医院与第一军医大学联合报道柳州市,1028,份新生儿脐带血及,1312,份育龄青年外周血,地贫检出率,11.19%,，,地贫基因检,6.78%,；,6,、海南医学院报道海南陵水县,343,名黎族小学生,地贫检出率,46.19%,；,如何治疗重型,地中海贫血,1,、定期输血：由于血液中红血球的寿命有限，患者平均每三、四个星期需要输血一次，并保证输血后血红素含量最好在,100g/L,以上。,2,、长期使用除铁剂：红血球蕴藏丰富的铁质，每次输血后，血液中的红血球逐渐分解，其中的铁质就会在病人体内储存，蓄积的铁质会对体内多个器官造成破坏，因此必须长期服用除铁剂。,3,、其它药物治疗：中药益髓生血灵：可以提高血色素，改善贫血，减少输血量。羟基脲：可以提高血色素，改善贫血。叶酸：为骨髓造血所需物质。维生素,C,：可帮助除铁药把铁质排出体外。,4,、干细胞移植：若移植成功，病人的骨髓便恢复正常的造血功能，贫血得以痊愈。近年国内已有不少成功的例子。,第二节 血浆蛋白病,血浆蛋白病（,plasma protein disease,）,是由于人体血浆蛋白的遗传变异所导致的疾病。其中以血友病等出血性疾病较常见。,血友病为遗传性凝血因子缺乏所致，主要影响内源性凝血系统，使凝血过程第一阶段的凝血活酶生成障碍，凝血时延长，引起出血。,血友病甲,(A):,缺乏凝血因子,（抗血友病球蛋白）,(XR,),血友病乙,(B):,缺乏凝血因子,（凝血活酶前质）,(XR),血友病丙,(C):,缺乏凝血因子,XI,（凝血活酶前质）,(AR),血友病,发病机制,一、血友病,A(hemophilia A),发病机理：,缺乏凝血因子,VIII,，即抗血友病球蛋白,(antihemophilic globulin,AHG),，,AHG,基因位于,Xq28,近侧，长186,kb,有26,个外显子，编码,AHG 2,332,个氨基酸。,临床特征：,反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。,遗传方式：,XR,治疗：,及时足量输入凝血因子,VIII,Russian Royal Family,British Royal Family,German Royal Family,Spanish Royal Family,二、血友病,B(hemophilia B),发病机理：,缺乏凝血因子,IX,（即血浆凝血活酶成分,(plasma thromboplastin component,，,PTC),，,PTC,基因于,Xq27,，,长33.5,kb,，,有8,个外显子，编码,PTC 461,个氨基酸。,临床特征：,同血友病,A,遗传方式：,XR,4,月,17,日，世界血友病日,血友病的发病率为,0.05-0.1,，我国血友病患病率为,0.027,。,全世界医疗界目前对血友病采取的都是替代疗法，即给患者输入其自身短缺的凝血因子,在发达国家，以加拿大为例，血友病患者的平均寿命已达,84.16,岁，,15,岁前没有致残病例发生,我国血友病患者，特别是农村贫困地区的患者，,90%,以上会出现肢体残疾,我国血友病患儿中有近,60%,在学龄期前后都会逐步出现关节出血，其中有,87%,左右的孩子会肢残,最主要的原因一是缺“钱”，二是少“药”,以一个体重,30,公斤的,10,岁孩子为例，每年其生命保证需要,4.8,万元，基本生活质量保证需要,9.6,万元，正常身心健康需要,28.8,万元,近两年来，国内已有北京、上海、天津、广东、江苏、浙江、贵州、云南等不少地方先后将血友病纳入了医保报销范围,目前，国际上血友病治疗的理念已从出血后应急式按需治疗转向了出血之前的预防治疗，使得欧美的血友病人能保有完好的关节,中国在寻找用尽可能小的剂量达到使儿童患者到成年维持一定的正常活动能力和独立生活能力的预防治疗的有效方案,中国医生们尝试的小剂量预防治疗模式其剂量只有欧美国家充分预防治疗的,1/4,第三节,酶蛋白病,（一）氨基酸代谢病,（二）糖代谢病,（三）嘌呤代谢病,（四）药物遗传,一、氨基酸代谢病,1,、苯丙酮尿症,(,p,henyl,k,eton,u,ria,PKU),1934,年挪威的,Dr.Folling,在家族性智障患者的尿液中发现有特殊陈腐味道，后来才知道该物质是苯丙酮酸,(phenylpyruvic acid),，在,1937,年正式命名为苯丙酮尿症。,经典型,发病机理,:,缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定位于,12q22-q24.1,苯丙酮酸,苯乳酸、苯乙酸,恶性型,(,高苯丙氨酸血症,),发病机理,:,缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于,4p15.1-16.1,苯丙氨酸,酪氨酸,四氢生物蝶呤,XH,4,二氢生物蝶呤,XH,2,NADPH,NADP,+,二氢蝶啶还原酶,（,DHPR),苯丙氨酸羟化酶,临床特征,:,(1),智力发育落后,(2),大多数患儿有烦躁、易激怒、抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常,(3),肤色和发色浅淡,(4),汗液和尿液中散发鼠臭味,(5),骨骼发育落后,门齿稀疏,(6),呕吐、腹泻,遗传方式,:AR,基因诊断内容,1.,患者,PAH,基因突变分析,2.,胎儿产前诊断,基因诊断方法,1.DNA,测序,2.DNA,多态性连锁分析,患儿在出生后,1-3,个月内得到治疗，可不发生脑损害，基本上可避免智力低下；超过,6,个月开始治疗，严重的智力障碍很难避免。,基因诊断,治疗,低苯丙氨酸,(PA),饮食疗法。以低或无,PA,的食物配以少量天然食品补充机体所需最少量,PA,和其他营养素，直至大脑发育成熟。,欧美地区发病率为,1/16000,，,杂合子频率为,1/50-1/70,。,我国发病率为,1/6000-1/17000,，北方多于南方。,近亲婚配发病率为,5,14,。,上海新生儿筛查率,2/31000,。,天津人群新生儿筛查率,2/16690,2009,年，调查结果显示，中国内地苯丙酮尿症发病率为,1/16500,，每个患儿每年需要,3-5,万元人民币的特食和治疗费用。,2009,年,12,月,4,日，国家卫生部宣布启动苯丙酮尿症患儿救助计划：将在未来五年内，以三年为一期，向中西部地区二十二个省区的五百名城市低收入人群、弱势群体以及农村家庭的苯丙酮尿症新生儿免费提供特殊奶粉,该项目由美赞臣公司投入超过二千万元人民币的资助，其中包括提供无苯丙氨酸配方奶粉，开展新生儿疾病筛查医务人员的培训、新生儿疾病筛查以及有关疾病健康知识的科学普及。,2,、尿黑酸尿症,发病机理：,酪氨酸 尿黑酸,尿黑酸由尿排出，在空气中氧化为黑色。,临床症状：,新生儿期即可由尿排出大量尿黑酸，新鲜尿的颜色正常，放置空气中则变为棕色或黑色；,成年以后可出现褐黄病，乃因被氧化的尿黑酸长期沉积于结缔组织中，致使耳朵、巩膜、鼻、颊等变为褐色或蓝黑色。晚期可伴有骨关节炎。,遗传方式：,是第一种被确认的,AR,遗传病,尿黑酸氧化酶,延胡索酸,乙酰乙酸,实验分析,服食尿黑酸尿中定 量排出,高蛋白饮食（含苯丙,Aa,、,色,Aa,）内源性尿黑酸,服食尿黑酸不排出,高蛋白饮食（含苯,Aa,、,色,Aa,）无尿黑酸检出,正常人,尿黑酸患者,受试者,治疗,对于早期诊断的病儿可试用饮食疗法，减少蛋白质摄入，或只减少苯丙氨酸及酪氨酸摄入，但一定要保证营养需要。据报道，大量维生素,C,有一定好处，晚期的褐黄病无治疗方法。,3,、眼皮肤白化症,(oculocutaneous albinism),目前发现有,4,种亚型，均是由于基因缺陷导致黑色素合成障碍而引起的，均为常染色体隐性遗传病。,发病机理：,缺乏酪氨酸酶,该基因定位于,11q14-q21,临床特征：,皮肤白皙；毛发色浅；虹膜及瞳孔呈淡红色,、,羞明、斜视；易患皮肤癌,。,遗传方式：,AR,I,型,虹膜、瞳孔淡红色或淡兰色；视网膜无色素，羞明，视物模糊；头发淡黄、皮肤白皙；暴露的皮肤易发皮肤癌。,发病率在,1/15000-1/35000,）,产自南美洲的狨猴是世界上最小的猴子，成年猴的体重只有,100,克，身长仅为,35,厘米。,2007.5.16,，在意大利的一家公园里，一只患有白化病的小袋鼠在与它的“妈妈”玩耍。这只名叫“,Pino”,的小袋鼠出生还不到,2,个月,治疗：,药物治疗无效，仅能通过物理方法遮光以减轻患者不适症状；,患者应当避免日晒，外用避光剂,二、糖代谢病,1,、半乳糖血症,(galactosemia),发病机理：,经典型,I,型 缺乏半乳糖,-1-,磷酸尿苷转移酶，该基因定位于,9p13,非经典型,II,型 缺乏半乳糖激酶，该基因定位于,17q21-q22,III,型 缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶,I,型,II,型,III,型,未经治疗的半乳糖血症婴儿显示消瘦和腹水,临床特征：,（,1,）拒食、呕吐、腹泻、脱水、烦躁不安,（,2,）肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水,（,3,）白内障,(cataract),（,4,）智力障碍,遗传方式：,AR,治疗：,饮食控制治疗，如母乳、牛乳、乳制食品、动物内脏等均应禁食，食用豆类、糖类、谷类、果类食物,2,、粘多糖累积症,（,mucopolysaccharidosis,MPS),粘多糖,=,蛋白质,+,氨基多糖,共有七种亚型。,（,1,）,MPS-I,型,a)MPS-I-H,型,(Hurler,综合征）,发病机理：,缺乏,-L-,艾多糖苷酸酶，该基因定位于,4p16.3,临床特征：,(1)特殊面容,(2)渐进性智力发育不全,(3)肝脾进行性肿大,(4)骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手,(5)角膜混浊,(6)其他症状，脐疝、心脏杂音,遗传方式：,AR,治疗：,干细胞移植,角膜浑浊：角膜出现灰白或乳白色浑浊,b)MPS-I-S,型,(Scheie,综合征）,发病机理：,缺乏,-L-,艾多糖苷酸酶，该基因定位于,4p16.3,临床特征：,同,MPS-I-H,型，但症状较轻，可无明显的智力低下和侏儒,遗传方式：,AR,c)MPSI-H/I-S,型,(Hurler/Scheie,综合征）,复合（双重）杂合子,(double heterozygote),：,两个不同的突变（致病）的等位基因构成的基因型。,发病机理：,缺乏,-L-,艾多糖苷酸酶,临床特征：,症状介于,MPS-I-H,型和,MPS-I-S,型之间,遗传方式：,AR,（,2,）,MPS-II,型,(Hunter,综合征）,发病机理：,缺乏硫酸艾多糖醛酸硫酸酯酶，该基因定位于,Xq27.3-q28,临床特征:,(1)特殊面容,(2)骨骼畸形,身材矮小,(3)肝脾肿大,(4)无角膜混浊或较轻微,(5),II-A,型有智力落后，,II-B,型无智力落后,(6),听力障碍较常见,(,包括传导性与神经性耳聋,),遗传方式：,XR,（,3,）,MPS-VI,型,(AR),治疗方案：,本病大多为常染色体隐性遗传，在患者及其杂合子亲属的成纤维细胞培养中，可发现粘多糖增多。用羊水细胞培养也可作出产前诊断。该病一般无药物治疗。特异的治疗是骨髓移植，以替代粘多糖病各型酶的缺乏。,2006,年,3,月,30,日，上海儿童医学中心，首次对粘多糖累积症进行造血干细胞的移植治疗，,17,个月孪生哥哥子渊（携带者）为救弟弟子博，成为国内最小的外周血造血干细胞提供者。,三、嘌呤代谢病,自残综合征,(Lesch-Nyhan syndrome),发病机理：,缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶，该酶基因定位于,Xq26-q27,临床特征：,(1),强迫性自残行为（咬嘴唇和手指）,(2),大脑瘫痪,(3),智力障碍,(4),痛风性关节炎,遗传方式：,XR,患儿出生正常，,8,个月到,1,岁时出现肌张力障碍，指痉病和舞蹈症。,患儿,2-3,岁开始强制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必须捆绑其双手或拔掉牙齿。,患儿还表现为高尿酸血症，痛风性关节炎，智力迟钝，大脑瘫痪。约在十二岁左右夭折。,第四节受体蛋白病,家族性高胆固醇血症,(familial hypercholesterolemia),发病机理：,低密度脂蛋白,(low density lipoprotein,LDL),受体缺陷，该受体基因定位于,19p13.1-p13.2,ACAT:,胆固醇脂酰转移酶，酯化胆固醇,HMG-CoA,还原酶：合成胆固醇,临床特征：,纯合子患者（,1/1,000,000),（,1,）冠心病 几岁到十几岁发病,（,2,）黄瘤,(xanthoma),肌腱 皮肤,（,3,）角膜弓（老人环）,杂合子患者（,1/500,）,（,1,）冠心病 男平均,43,岁 女平均,53,岁发病,（,2,）黄瘤,(xanthoma),皮肤黄瘤,（,3,）角膜弓（老人环）,遗传方式：,AD,脐血胆固醇不受母血胆固醇水平的影响,采用脐血检测胆固醇用以筛查家族性高胆固醇血症患儿,足月新生儿脐血胆固醇均值为,(1.81,0.46)mmol/L;,若,2.50 mmol/L,则为可疑病例，通过进一步调查家族史和基因检测确诊患儿,新生儿筛查,第五节 膜转运载体蛋白病,肝豆状核变性,(hepatolenticular degeneration),Wilson disease,(1912),发病机理：,WD,基因突变，引起它编码的,ATP,酶构像改变或导致其功能区结构改变，使,ATP,酶功能减弱甚至消失。,WD,基因位于,13q14.3,全长约,80kb,编码,1411,个氨基酸,是,P,类,ATP,酶家族中的一员。,WD,基因编码的,WD,蛋白有,3,个主要功能区：,1),金属离子结合区；,2)P,类,ATP,酶功能区；,3)6,个跨膜螺旋区，间插于整个多肽链中,。,临床特征：,（,1,）,K-F(Kayser-Fleischer),环,（,2,）肝脏损害,10,岁以前发病,（,3,）神经症状,10,岁以后发病,（,4,）精神症状,遗传方式：,AR,第六节 药物反应的遗传基础,G6PD,缺乏症,（伯氨喹啉敏感、急性药物性溶血、蚕豆病）,发病机理：,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏,朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨基喹啉来预防疟疾，约,10%,的黑人士兵发生溶血，少数白人士兵（地中海血统）也发生严重的溶血性贫血。,后来发现这种药物诱发贫血的基础是,G6PD,的遗传性缺陷。,从此建立了药物遗传学,临床特征：,溶血症状。可分为三型：,(1),暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在,24-48,小时内死亡。,(,酶活性小于正常的,10%),(2),轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛、腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。,(,酶活性相当于正常的,10%-60%),(3),顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为,G-6-PD,缺乏症，易被忽视。,(,酶活性大于正常的,60%),可诱发,G-6-PD,缺乏者发生溶血的药物,G6PD,缺乏症是一种,X,连锁不完全显性遗传,，以前认为是,X,连锁隐性遗传，后来发现,一些女性杂合子,G6PD,酶活性也有不同程度降低、甚至患病，表现为,X,连锁显性遗传方式。根据,G6PD,缺乏症特有的遗传方式，儿子患病，一定是从母亲遗传得到；女儿患病，可能是从父方，也可能是从母方，有可能是从父母双方遗传而来。,遗传方式,试比较,-,地中海贫血和,-,地中海贫血之间的异同点。,答：,0,-,地中海贫血,0,-,地中海贫血,涉及染色体,16,号常染色体短臂,11,号常染色体短臂,出现症状时间 出生前，胎儿期 出生后,6,个月,症状严重程度 重，不能存活 比,0-,地中海贫血症,状轻，可存活到成年,遗传方式,AD AR,共同点 溶血性贫血,思考题,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,