先天性肾上腺皮质增生与高血压概要.ppt

先天性先天性肾上腺皮上腺皮质增生增生与与高血高血压南京医科大学第一附属医院狄福松1 1.定义n n先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组先天性染色体隐性遗传性疾病。由于类固醇激素合成过程中某些酶先天性缺陷，导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇不足，经过负反馈作用使下丘脑CRH和垂体ACTH分泌增加，促使两侧肾上腺皮质增生。2 2.定义n n肾上腺性征异常综合征（adrenogenital syndrome）是由于男性化肾上腺肿瘤或CAH引起的肾上腺雄激素增多的总称。婴儿、儿童期雄激素过多，在女孩可引起外生殖器含糊、阴蒂肥大和男性化；在男孩则可引起男性假性性早熟。3 3.发病n n肾上腺皮质是合成糖皮质激素、盐皮质激素和性激素的场所，CAH时由于糖皮质激素不足，ACTH增高，往往伴有电解质紊乱、高血压（或低血压）、性腺发育异常。在进行高血压鉴别诊断时，应注意CAH伴高血压。4 4.正常肾上腺解剖5 5.肾上腺激素合成途径6 6.生化基础n n肾上腺皮质类固醇的原料是胆固醇。胆固醇与肾上腺皮质细胞表面的LDL受体结合，以胆固醇酯的形式储存。这种胆固醇酯储存形式受到相对作用酶（胆固醇酯酶和胆固醇酯合成酶）调控。ACTH和促性腺激素可刺激胆固醇酯酶，使胆固醇分解并抑制胆固醇酯合成酶，使之以游离胆固醇形式储存，参与类固醇激素合成。7 7.生化基础n n在糖、盐和性类固醇激素合成过程中，首先是胆固醇释放、弥散进入线粒体内膜，并经过类固醇急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein,StAR）快速调节，即通过加快基因转录和P450类固醇羟化酶来实现，使胆固醇转化为孕烯醇酮，这是类固醇激素的前体，并经一系列酶的催化分别合成糖、盐和性类固醇激素。8 8.生化基础n n肾上腺皮质类固醇合成过程中需要多种酶的参与，除3-羟类固醇脱氢酶外，其他各种类固醇酶都属于细胞色素P450。至今发现有200300种细胞色素P450。类固醇激素合成中每个酶都有同功酶，且在肾上腺外组织中也有类似活性的其他酶。因此，当肾上腺类固醇合成酶完全缺乏时，在血液循环中仍有一定水平的类固醇激素。9 9.类固醇激素合成途径1010.先天性肾上腺皮质增生症-遗传背景n nCAH为常染色体隐性遗传病，父母为杂合子，患者为纯合子，每生育一胎，有1/4可能为纯合子患儿。典型CAH发病率约1/10,000，非典型者为典型者的10倍，且不同种族CAH的发病率差别很大。1111.先天性肾上腺皮质增生症-历史n n18651865年最早年最早年最早年最早报报道道道道CAHCAH，尸解尸解尸解尸解发现发现一例外一例外一例外一例外观观“男性男性男性男性”者具有者具有者具有者具有女性内生殖器和女性内生殖器和女性内生殖器和女性内生殖器和肾肾上腺增生。上腺增生。上腺增生。上腺增生。n n19621962年年年年证实证实CAHCAH为为常染色体常染色体常染色体常染色体隐隐性性性性遗传遗传。n n19771977年年年年发现发现HLAHLA与与与与21-21-羟羟化化化化酶酶缺乏症相关。缺乏症相关。缺乏症相关。缺乏症相关。n n19801980年分离出年分离出年分离出年分离出21-21-羟羟化化化化酶酶基因。基因。基因。基因。n n19841984年年年年产产前前前前给给予孕母地塞米松成功治予孕母地塞米松成功治予孕母地塞米松成功治予孕母地塞米松成功治疗疗一例患一例患一例患一例患CAHCAH的女性的女性的女性的女性患儿，出生患儿，出生患儿，出生患儿，出生时时性征分化正常。性征分化正常。性征分化正常。性征分化正常。1212.先天性肾上腺皮质增生症-分分类1)1)21-21-羟羟化化化化酶酶缺乏缺乏缺乏缺乏2)2)1111-羟羟化化化化酶酶缺乏缺乏缺乏缺乏3)3)1717-羟羟化化化化酶酶缺乏缺乏缺乏缺乏4)4)3 3-羟类羟类固醇脱固醇脱固醇脱固醇脱氢酶氢酶缺陷症缺陷症缺陷症缺陷症5)5)类类脂性脂性脂性脂性肾肾上腺皮上腺皮上腺皮上腺皮质质增生增生增生增生6)6)醛醛固固固固酮酮合成合成合成合成酶酶缺乏症缺乏症缺乏症缺乏症1313.21-羟化酶缺陷（P450C21缺陷）n n编码人类21-羟化酶的基因有两个，均位于6号染色体短臂21.3区，分别为P450C21A和P450C21B，长度均为3.4kb，由10个外显子组成，其中21B为功能基因，21A为假基因，他们与新近发现的x、y基因共同组成基因簇。1414.21-羟化酶缺陷（P450C21缺陷）n n21-羟化酶缺陷患者P450C21B基因可能发生三种改变：基因缺失、基因互换和基因点突变。n n21-羟化酶缺陷为最常见的CAH，约占CAH的90%95%。1515.21-羟化酶缺陷图示StARStARACTHACTH胆固醇胆固醇孕孕烯烯醇醇酮酮孕孕酮酮脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质酮质酮醛醛固固酮酮17-17-羟羟孕孕烯烯醇醇酮酮17-17-羟羟孕孕酮酮11-11-脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质质醇醇脱脱氢氢表雄表雄酮酮雄雄烯烯二二酮酮21-21-羟羟化化酶酶CYP21A2CYP21A21616.21-羟化酶缺陷分型n n21-羟化酶缺陷症按其酶缺陷程度可以分为三型：1)1)单纯男性化型（又称为代偿型）2)2)失盐型3)3)不典型型（迟发型）1717.21-羟化酶缺陷的不同类型类型典型失盐型单纯男性化型不典型型诊断年龄新生儿-6个月新生儿-2岁2-4岁（男）儿童-成年外生殖器男性正常女性含糊男性正常女性含糊男性正常女性男性化发病率1:20,0001:60,0001:1,000醛固酮下降正常正常肾素增加正常或增加正常皮质醇减少减少正常17-羟孕酮5000nmol/L25005000nmol/L5002500nmol/L睾酮增加增加不定，增加生长与身高-23SD-12SD可能正常21-羟化酶活性0%1%20%50%1818.21-羟化酶缺陷的诊断n n主要根据主要根据临临床表床表现现，如新生儿女，如新生儿女婴婴外生殖器含糊，外生殖器含糊，阴蒂肥大，阴毛提前出阴蒂肥大，阴毛提前出现现，儿童期生，儿童期生长长速度快，速度快，骨骨骺骺融合提前，青春期月融合提前，青春期月经经不来潮，声音粗而低不来潮，声音粗而低沉，体型矮小沉，体型矮小结实结实；男孩出生；男孩出生时时基本正常，基本正常，1212岁岁外生殖器增大，阴毛提前出外生殖器增大，阴毛提前出现现，呈，呈“早熟性生殖早熟性生殖器巨大畸形器巨大畸形”，呈男性假性性早熟。，呈男性假性性早熟。对对于失于失盐盐型型患者患者则则可有拒食、不安、呕吐，伴脱水、低血可有拒食、不安、呕吐，伴脱水、低血钠钠、高血高血钾钾、代、代谢谢性酸中毒等。性酸中毒等。1919.21-羟化酶缺陷的诊断n n其次是其次是实验实验室室检查资检查资料：料：血血ACTHACTH升高，皮升高，皮质质醇低于正常或正常低限；醇低于正常或正常低限；血血浆浆PRAPRA有不同程度有不同程度升高，升高，醛醛固固酮酮可以升高也可降低（可以升高也可降低（严严重失代重失代偿时偿时）；血血17-17-羟羟孕孕酮酮升高比正常高数十倍甚至数百倍，升高比正常高数十倍甚至数百倍，是是诊诊断断21-21-羟羟化化酶酶缺陷症缺陷症较较可靠依据，同可靠依据，同时时雄雄烯烯二二酮酮和睾和睾酮酮均升高；均升高；低血低血钠钠、高血、高血钾钾、代、代谢谢性酸性酸中毒（中毒（pHpH下降）；下降）；血血ACTHACTH兴奋试验兴奋试验：17-17-羟羟孕孕酮酮基基础值础值66nmol/Lnmol/L，兴奋兴奋后可以达后可以达6060nmol/Lnmol/L，而而F F反反应应低下；低下；性染色体核型分析明确性染色体核型分析明确遗传遗传性性别别。2020.21-羟化酶缺陷的鉴别诊断n n（1）单纯男性化型男孩与真性性早熟鉴别n n（2）女性患者与真性两性畸形鉴别n n（3）与其他CAH类型鉴别，如11-羟化酶缺陷，3羟类固醇脱氢酶缺陷，18-羟化酶缺陷、类脂性肾上腺增生等。2121.11-羟化酶缺陷（P450C11缺陷）n n本型发病率较低（1/100,000新生儿），在CAH中第二常见，占CAH总数的7%左右。11-羟化酶缺陷基因突变位于P450CYP111基因的第6至第8个外显子，有两种类型：一类仅影响皮质醇的合成；另一类影响醛固酮和皮质醇的合成。2222.11-羟化酶缺陷图示StARStARACTHACTH胆固醇胆固醇孕孕烯烯醇醇酮酮孕孕酮酮脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质酮质酮醛醛固固酮酮17-17-羟羟孕孕烯烯醇醇酮酮17-17-羟羟孕孕酮酮11-11-脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质质醇醇脱脱氢氢表雄表雄酮酮雄雄烯烯二二酮酮1111-羟羟化化酶酶CYP111CYP1112323.11-羟化酶缺陷n n11-羟化酶缺陷症引起皮质醇合成不足，ACTH分泌过高，导致皮质醇前体11-脱氧皮质醇增高，雄激素增高，DOC生成过多，虽然DOC活性仅为醛固酮的1/3，但大量DOC可以导致血钠维持正常，还可以引起高血压和低血钾。2424.11-羟化酶缺陷的诊断n n（1）临床表现：与21-OHD单纯男性化型相同，但男性化程度较轻。多数患者血压中度升高，呈持续性，用糖皮质激素可以使血压下降。n n（2）实验室检查结果：血ACTH升高，皮质醇正常低限或降低；血DHEA和T升高；PRA和醛固酮降低，高血压，低血钾，碱中毒。2525.11-羟化酶缺陷的鉴别诊断n n（1）与21-OHD的鉴别n n（2）与P450C17缺陷的鉴别n n（3）与男性真性性早熟、肾上腺雄性化肿瘤相鉴别2626.17-羟化酶缺陷（P450C17缺陷）n n这是一种罕见的CAH，约占CAH的1%。由于P450C17缺陷，使孕酮不能转化为17羟孕酮，使皮质醇合成不足，ACTH升高，孕酮、皮质醇、DOC分泌增多，引起钠水潴留、高血压、低血钾等。由于雌雄激素合成均受阻，出现男性假两性畸形，女性性幼稚和原发性闭经。2727.17-羟化酶缺陷（P450C17缺陷）n nP450C17具有17-羟化酶和17,20裂解酶活性。P450C17在肾上腺和性腺表达，基因位于10号染色体长臂2425区，基因突变使17-羟化酶和17,20裂解酶双重生理作用受损，引起相应临床表现。2828.17-羟化酶缺陷图示StARStARACTHACTH胆固醇胆固醇孕孕烯烯醇醇酮酮孕孕酮酮脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质酮质酮醛醛固固酮酮17-17-羟羟孕孕烯烯醇醇酮酮17-17-羟羟孕孕酮酮11-11-脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质质醇醇脱脱氢氢表雄表雄酮酮雄雄烯烯二二酮酮1717-羟羟化化酶酶CYP17CYP172929.17-羟化酶缺陷的诊断n n根据根据临临床特点：低床特点：低肾肾素高血素高血压压和性征异常（男性和性征异常（男性假两性畸形，女性因雌激素缺乏表假两性畸形，女性因雌激素缺乏表现现性幼稚、青性幼稚、青春期第二性征不春期第二性征不发发育和原育和原发发性性闭经闭经）。）。结结合合实验实验室室检查结检查结果：血果：血ACTHACTH偏高，皮偏高，皮质质醇偏低，血孕醇偏低，血孕酮酮、DOCDOC和和B B增高，血增高，血T T和和E2E2、尿尿1717OHCSOHCS及及17-17-KSKS均低，血均低，血浆浆PRAPRA下降，下降，醛醛固固酮酮正常或增高或降正常或增高或降低，低，ACTHACTH试验时试验时DOCDOC、B B明明显显升高，血升高，血FSHFSH和和LHLH升高，升高，诊诊断可以成立。断可以成立。3030.3-羟类固醇脱氢酶缺乏症(3(3-HSD)-HSD)n n本征为CAH中罕见，由于3-HSD引起孕烯醇酮无法转化为孕酮，17-羟孕烯醇酮不能转化为17-羟孕酮，因而使盐、糖皮质类固醇合成受阻，只能合成DHEA和雄烯二醇，这是一种弱作用的雄激素，在女性引起男性化，在男性则表现为男性化不完全，可以有尿道下裂、隐睾等。3131.3-HSD的诊断n n根据临床特点：失盐，肾上腺皮质功能不全，性征异常（男性不同程度女性化，女性生殖器男性化）应考虑本病。结合实验室检查特点：孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮、DHEA等升高，而孕酮、17-羟孕酮、雄烯二酮等降低，血ACTH、PRA升高，尿17OHCS、17KS降低等，诊断可以成立。3232.类脂性肾上腺皮质增生（P450SCCP450SCC缺乏）缺乏）n n本症又称为类固醇急性调节蛋白（StAR）缺乏症，由于StAR基因编码突变所致，使胆固醇不能转化为孕烯醇酮，使肾上腺皮质的盐、糖和性类固醇激素均发生障碍，肾上腺体积增大伴脂肪浸润而得名。n n本症极为罕见，若不及时给予盐、糖皮质激素，多于婴儿期夭折。3333.醛固酮合成酶缺陷症n n皮质酮（B）经过18-羟皮质酮再转化为醛固酮的过程中需要经过18-羟化酶（CMO）和18-氧化酶（CMO）的催化。编码CMO的基因为CYP11B2和CYP11B1，它们位于8号染色体长臂的2123区，两个基因可以诱导11-羟化酶和18-羟化酶，但CYP11B1不诱导18-氧化酶。由于醛固酮合成酶（CMO和CMO）基因缺陷而引起本病。3434.醛固酮合成酶缺陷症的诊断n n根据醛固酮合成障碍引起的一系列失盐表现：低钠、高钾、酸中毒，严重时循环衰竭而致命。这种症状随年龄增长而减轻，到成年时通常无症状。患者无糖皮质类固醇及性激素异常。测定皮质酮/18-羟皮质酮比例和18-羟皮质酮/醛固酮比例，有助于CMO和CMO 缺陷的区别。3535.CAH的治疗原则n n一旦CAH诊断成立应尽早给予治疗，选择糖皮质激素，必要时加用盐皮质激素，以维持生理需要，抑制过高的ACTH，抑制雄激素过高，防止骨骼成熟，恢复正常青春期发育。对外生殖器畸形可以采用矫形手术，为成年期的婚姻和生育创造条件。3636.糖皮质激素治疗n n制制剂剂：选选用用氢氢化可的松或可的松比化可的松或可的松比较较符合生理，符合生理，不不选选用地塞米松等用地塞米松等长长效制效制剂剂，因，因为为其其对对生生长长的抑的抑制作用制作用强强。在缺乏。在缺乏氢氢化可的松和可的松化可的松和可的松时时可以可以选选用用强强的松。的松。n n剂剂量：糖皮量：糖皮质质激素激素剂剂量稍大才能抑制量稍大才能抑制过过高的高的ACTHACTH，继继而抑制雄激素而抑制雄激素过过高。如儿童可的松高。如儿童可的松10201020mg/m2/dmg/m2/d，分分2323次，早次，早1/21/2，中、晚各，中、晚各1/41/4，1212个月后根据个月后根据临临床和生化在床和生化在调调整整剂剂量。量。n n副作用：副作用：剂剂量量过过大可抑制儿童生大可抑制儿童生长长，蛋白分解作，蛋白分解作用，骨密度改用，骨密度改变变和和药药物性物性库兴库兴等。等。3737.各种类固醇制剂生物活性比较抗炎生长抑制钠水潴留氢化可的松1.01.01.0醋酸可的松（口服）0.80.80.8醋酸可的松（肌注）0.81.30.8强的松3.54.050.8甲基强的松龙57.50.5倍他米松2530-0地塞米松30800氟氢可的松15-2003838.CAH糖皮质激素治疗中注意点n n1、CAH患者遇到感染、发热、外科手术等应激时，在原有糖皮质激素替代治疗基础上，再增加用量23倍，短期应用也可以静脉滴注氢考50100mg。待应激过后再恢复原基础用量。n n2、对常规氢考治疗抑制过高ACTH效果不佳时，也可试用地塞米松24天，剂量2030g/kg/d，以后再改为强的松。3939.CAH的盐皮质激素治疗n n对CAH中的21-OHD、3-HSD、P450scc、醛固酮合成酶缺陷等，常伴有醛固酮合成酶缺陷，可以选用盐皮质类固醇如氟氢可的松（fludrocortisone）0.10.2mg/d，偶尔剂量增至0.4mg/d，同时适当补充氯化钠12g/d。待婴儿期过后，氟氢可的松剂量可以减少。4040.抗雄激素制剂在CAH中的应用n n在CAH的糖皮质激素治疗中，仍不能满意控制过高的ACTH，雄激素过高状态仍未控制时，可以加用雄激素拮抗剂。推荐方案：n n氟他安（flutamide）510mg/kg/dn n睾内酯（testolactone）2040mg/kg/dn n糖皮质激素（HC）13mg/m2/dn n9-氟氢可的松（9-FH）0.10.2mg/d4141.抗雄激素制剂在CAH中的应用n n氟他安和睾内氟他安和睾内酯酯一般只用于青春期，并一般只用于青春期，并应应注意氟注意氟他安的肝他安的肝脏脏副作用。有关副作用。有关疗疗效和安全性尚有待确效和安全性尚有待确定。定。n n另一种雄激素拮抗另一种雄激素拮抗剂剂醋酸醋酸氯羟氯羟甲甲烯烯孕孕酮酮（cyproterone acetatecyproterone acetate），），其可以拮抗雄激素，同其可以拮抗雄激素，同时还时还有糖皮有糖皮质质激素作用，抑制激素作用，抑制ACTHACTH和雄激素水和雄激素水平。平。n n酮酮康康唑唑是是类类固醇激素合成的阻滞固醇激素合成的阻滞剂剂，发挥发挥可逆性可逆性肾肾上腺切除上腺切除样样作用，但需要注意肝作用，但需要注意肝脏脏毒性。毒性。4242.CAH中高血压的治疗问题n n对对于于CAHCAH中伴高血中伴高血压压主要指主要指1111-羟羟化化酶酶以及以及1717-羟羟化化酶酶缺陷，治缺陷，治疗疗措施措施为为常常规规糖皮糖皮质质激素治激素治疗疗以以抑制异常皮抑制异常皮质类质类固醇的固醇的产产生。生。n n如果糖皮如果糖皮质质激素治激素治疗较长时间疗较长时间后血后血压压仍高者，可仍高者，可以加用小以加用小剂剂量安体舒通或氨量安体舒通或氨氯氯吡咪（吡咪（amilorideamiloride），），以以纠纠正低血正低血钾钾和和轻轻度高血度高血压压，必要，必要时时加用加用钙钙离子离子拮抗拮抗剂剂异搏定或硝苯吡异搏定或硝苯吡啶啶，通常不用，通常不用ACEIACEI类药类药物。物。4343.CAH中手术治疗问题n n1 1、肾肾上腺切除上腺切除术术：对对CAHCAH患者，患者，给给予予较较大大剂剂量糖量糖皮皮质质激素仍不能控制病情者，激素仍不能控制病情者，肾肾上腺切除上腺切除术为术为一一种有效手段。但种有效手段。但应严应严格掌握适格掌握适应应症。症。n n2 2、外生殖器、外生殖器矫矫形：手形：手术对术对CAHCAH中女性患者阴蒂肥中女性患者阴蒂肥大、外生殖器含糊，影响性大、外生殖器含糊，影响性别别判断者，争取判断者，争取2 2岁岁内内作阴蒂切除作阴蒂切除术术。对对部分小阴唇不同程度融合，阴部分小阴唇不同程度融合，阴道口狭窄，可于青春期后手道口狭窄，可于青春期后手术扩张术扩张。但也可能出。但也可能出现现反复阴道狭窄、粘反复阴道狭窄、粘连连、疤痕收、疤痕收缩缩，这时这时在婚前在婚前进进行手行手术术适宜。适宜。4444.谢谢4545.资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感感谢您的您的观看看