影响肾上腺素能神经系统药物.ppt

第十五章影响第十五章影响肾上腺素能神上腺素能神经系系统药物物肾上腺素是交感神上腺素是交感神经的神的神经递质 了解：生理效了解：生理效应及分及分类第一第一节肾上腺素受体激上腺素受体激动剂药理作用理作用 激激动1 受体受体兴奋（血（血压，抗休克，抗休克）激激动中枢中枢2（降血（降血压）激激动1 受体（受体（强心，抗休克）心，抗休克）激激动2 受体（平喘，改善微循受体（平喘，改善微循环）基本基本结构构儿茶酚胺儿茶酚胺本考点学本考点学习建建议：以去甲：以去甲肾上腺素上腺素为典型，典型，学学习受体激受体激动剂的的结构特点、理化性构特点、理化性质及化学及化学稳定性、代定性、代谢等，其它等，其它类似似结构比照学构比照学习 肾上腺素受体激上腺素受体激动剂代表代表药（分（分 和和两两类）一、一、受体激受体激动剂代表代表药考点：考点：1.结构及性构及性质：具有儿茶酚胺具有儿茶酚胺结构（共性），构（共性），苯苯环上酚上酚羟基遇光或空气易基遇光或空气易被氧化被氧化变质（共性），（共性），应避光保存及避免与空避光保存及避免与空气接触。气接触。2.一个手性碳，一个手性碳，为R构型，具左旋性构型，具左旋性，左旋体的，左旋体的药效大。效大。加加热3min或与或与浓硫酸共硫酸共热2h，均，均发生消旋化（生消旋化（碳原子的消碳原子的消旋化是儿茶酚胺旋化是儿茶酚胺类药物共性）物共性），配制和，配制和储存中存中应避免加避免加热，防止消旋化防止消旋化3.代代谢（儿茶酚胺儿茶酚胺药物的代物的代谢有有类似性）似性）主要是主要是经单胺氧化胺氧化酶（MAO）和儿茶酚）和儿茶酚-O-甲基甲基转移移酶（COMT）催化的代）催化的代谢，并，并进一步受到一步受到醛脱脱氢酶和和醛还原原酶的作用。的作用。考点：考点：1.儿茶酚胺儿茶酚胺结构，氨基氮上有甲基取代，构，氨基氮上有甲基取代，易氧化易氧化2.一个手性碳一个手性碳（R构型左旋体）构型左旋体）3.左旋体左旋体，放置会外消旋化，注意，放置会外消旋化，注意pH4.作用：有作用：有较强的的受体和受体和受体受体兴奋作用，抗休克、哮喘作用，抗休克、哮喘1.非非3,4-二二羟基苯乙胺，基苯乙胺，两个手性碳两个手性碳2.主要激主要激动受体，升受体，升压效果比去甲效果比去甲肾上腺素稍弱，上腺素稍弱，加加强心心脏收收缩，抗休克，抗休克 共同考点：共同考点：1、苯异丙胺苯异丙胺类，特点一：苯特点一：苯环无酚无酚羟基基，不受不受COMT的影响，作用的影响，作用时间延延长。化合物极性降低，易。化合物极性降低，易进入中枢神入中枢神经系系统，故具有，故具有较强的中枢的中枢兴奋作用。作用。特点二：特点二：是是碳上有一个甲基碳上有一个甲基，不易被，不易被单胺氧化胺氧化酶代代谢脱氨，也使脱氨，也使稳定性增加，作用定性增加，作用时间延延长。但活性降低，中枢毒性增大。但活性降低，中枢毒性增大。2.二个手性碳，二个手性碳，4个光学异构体，麻黄碱左旋体活性个光学异构体，麻黄碱左旋体活性最最强，伪麻黄碱右旋体麻黄碱右旋体3.为特殊管理特殊管理药品和易制毒化学品品和易制毒化学品。（苯异丙胺。（苯异丙胺类化化合物，有合物，有滥用危用危险，麻黄碱和，麻黄碱和伪麻黄碱是制麻黄碱是制备冰毒和冰毒和摇头丸等丸等许多毒品的合成中多毒品的合成中间体，被列体，被列为国家第一国家第一类易制毒化易制毒化学品。学品。考点：考点：1.具儿茶酚胺具儿茶酚胺结构，易氧化构，易氧化变色。与色。与肾上腺素主要的上腺素主要的结构构区区别是缺少了是缺少了-OH，没有手性碳，没有手性碳。2.多巴胺受体激多巴胺受体激动剂，体内合成去甲及，体内合成去甲及肾上腺素的前体上腺素的前体 3.被被酶代代谢（单胺氧化胺氧化酶和儿茶酚氧甲基和儿茶酚氧甲基转移移酶），），口口服无效。服无效。极性大，不极性大，不产生中枢作用，只能生中枢作用，只能发挥外周作用外周作用。4.用作抗休克用作抗休克药 考点：考点：1.结构是多巴胺的构是多巴胺的N-取代衍生物，取代衍生物，1个手性碳，个手性碳，两个异构体，两个异构体，均均1受体激受体激动剂2.S左旋体激左旋体激动1受体，受体，R右旋体拮抗右旋体拮抗1受体，受体，故用消旋体，故用消旋体，效效应相互抵消，以减少不良反相互抵消，以减少不良反应。主要呈主要呈现1效效应，3.选择性心性心脏1受体激受体激动剂，治，治疗心力衰竭、心肌梗心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及死所致的心源性休克及术后低血后低血压。考点：考点：1.儿茶酚胺儿茶酚胺结构，易氧化构，易氧化（制（制剂加抗氧加抗氧剂、避金属离子、避金属离子、避光），避光），N上异丙氨基上异丙氨基2.有有1个手性碳，左旋体个手性碳，左旋体活性大于右旋体，活性大于右旋体，现用外消旋体。用外消旋体。3.受受COMT代代谢口服无效，口服无效，只激只激动 受体，治受体，治疗支气管支气管哮喘哮喘，其，其1受体激受体激动活性可刺激心活性可刺激心脏。吸入。吸入过量可以致命。量可以致命。考点：考点：1.N上上叔丁氨基叔丁氨基，2肾上腺素受体激上腺素受体激动剂 2.1个手性碳，两个光学异构体，是外消旋体，个手性碳，两个光学异构体，是外消旋体，其其R左旋体左旋体对2受体的受体的亲和力和力较大大，S右旋体代右旋体代谢较慢，慢，盐酸酸左沙丁胺醇左沙丁胺醇已作已作为新新药上市。上市。3.用于治用于治疗支气管哮喘、肺气支气管哮喘、肺气肿患者的支气管患者的支气管痉挛等。等。对心心脏毒性毒性较小。也可作用于小。也可作用于防止先兆流防止先兆流产。考点：考点：1.结构苯构苯环部分的取代基与沙丁胺醇相同，在部分的取代基与沙丁胺醇相同，在侧链氮上有氮上有一一长链亲脂性取代基苯丁氧己基脂性取代基苯丁氧己基 2.长效效2受体激受体激动剂3.不适用于不适用于缓解支气管解支气管痉挛发作的急性症状。作的急性症状。考点考点:1.结构构为间苯二酚苯二酚的衍生物，的衍生物，N叔丁基叔丁基 2.对气管气管2受体受体选择性性较高高3.不易被不易被COMT、MAO代代谢，可口服，用于治，可口服，用于治疗支气管支气管哮喘，可抑制子哮喘，可抑制子宫收收缩，预防早防早产。1.结构：构：3，5二二氯，不易氧化，不易氧化，N叔丁基叔丁基2.不易被不易被酶甲基化，口服有效甲基化，口服有效3.选择性性2受体激受体激动剂松弛支气管治哮喘，松弛支气管治哮喘，心律失常，高血心律失常，高血压慎用慎用4.俗名俗名“瘦肉精瘦肉精”考点：考点：1.含含3-甲甲酰氨氨-4-羟基苯基苯环以及以及烷氧苯乙基的氧苯乙基的脂溶性脂溶性结构构。2.长效的效的2受体激受体激动剂，还具有具有明明显的抗炎活性的抗炎活性。3.R，R-（）-异构体异构体和和S，S-（）（）-异构体的混合物，异构体的混合物，R，R-异构体异构体对2受体的受体的亲和力是和力是S，S-异构体的异构体的1000倍。倍。临床上用外消旋形式。床上用外消旋形式。4.因其因其为长效制效制剂，特，特别适用于哮喘夜适用于哮喘夜间发作患者作患者在一定范围内，在一定范围内，N上取代基越大，对上取代基越大，对受体的亲和力越大。受体的亲和力越大。碳上引入甲基碳上引入甲基,作用时间延长，并引作用时间延长，并引入手性中心影响生化性质和受体选择入手性中心影响生化性质和受体选择性。性。第二第二节肾上腺素受体拮抗上腺素受体拮抗剂可分可分为受体拮抗受体拮抗剂和和受体拮抗受体拮抗剂 说明：明：肾上腺素受体拮抗上腺素受体拮抗剂，主要用于降，主要用于降血血压，改善微，改善微循循环，治，治疗外周血管外周血管痉挛性疾病及血栓性疾病及血栓闭塞性脉管炎塞性脉管炎等。等。还可可使前列腺平滑肌舒使前列腺平滑肌舒张，用于治，用于治疗良性前列腺增生（二十三章），良性前列腺增生（二十三章），受体拮抗受体拮抗剂还具有具有男性性功能改善男性性功能改善作用（第二十五章）。作用（第二十五章）。故本章只有故本章只有受体拮抗受体拮抗剂的代表的代表药本考点学本考点学习方法建方法建议：1.治治疗作用主要是作用主要是心律失常、心心律失常、心绞痛、高血痛、高血压。故每个。故每个代表代表药不再不再详细论述述药理作用。理作用。2.代表代表药的的词尾是尾是“洛洛尔”3.重点掌握普重点掌握普萘洛洛尔，其它可以比照学，其它可以比照学习。1.结构：构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺结构，含构，含萘环2.性性质：酸性水溶液中可酸性水溶液中可发生异丙氨基生异丙氨基侧链氧化氧化，光可加速其氧化光可加速其氧化3.含一个手性碳原子，含一个手性碳原子，S左旋体作用左旋体作用R，用消旋体用消旋体4.非非选择性的性的受体阻滞受体阻滞剂，主要缺点是脂溶性大主要缺点是脂溶性大，易透易透过血血脑屏障，屏障，产生中枢效生中枢效应，还可引起支气管可引起支气管痉挛及哮喘。及哮喘。考点：考点：1.具有具有苯乙醇胺基本苯乙醇胺基本结构构2.含有的含有的甲基磺甲基磺酰氨基氨基团，能阻断，能阻断K+通道，通道，兼有兼有类和和类抗心律失常抗心律失常药特点，也用于心特点，也用于心绞痛和高血痛和高血压考点：考点：1.结构构：芳氧丙醇胺：芳氧丙醇胺 2.结构中苯构中苯环对位氨位氨酰基基取代，取代，是是选择性性1受体阻断受体阻断剂，作用于心作用于心脏，对血管和支气管的副作用小血管和支气管的副作用小3.作用持作用持续时间较长，比，比较安全。个安全。个别患者可出患者可出现心心动过缓。考点：考点：1.结构：构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺2.苯苯环对位位甲氧乙基甲氧乙基取代，是一种以取代，是一种以受体拮抗作用受体拮抗作用为主主（心（心脏选择性）的性）的药物物考点：考点：1.结构：构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 2.根据根据软药原理得到的超短效原理得到的超短效的的1受体拮抗受体拮抗剂。（由于非（由于非选择性性受体拮抗受体拮抗剂用于治用于治疗心律失常心律失常时，可抑制心可抑制心脏功能，且功能，且对患支气管疾病者可患支气管疾病者可诱发哮喘，哮喘，甚至可甚至可产生生严重的副作用。重的副作用。为了克服此缺点，利用了克服此缺点，利用软药设计原理，在分子中引入代原理，在分子中引入代谢时易易变的基的基团而而发展了一展了一类超短效超短效1受体拮抗受体拮抗剂。）。）3.分子中含分子中含甲甲酯结构，代构，代谢水解而失活，作用水解而失活，作用迅速而短迅速而短暂，其半衰期，其半衰期仅8min，适用于室上性心律，适用于室上性心律失常的失常的紧急状急状态的治的治疗，一旦一旦发现不良反不良反应，停，停药后可立即消失。后可立即消失。考点：考点：1.结构：构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 2.是特异性最高的是特异性最高的1受体拮抗受体拮抗剂之一，之一，对血糖、血糖、血脂无不良反血脂无不良反应，对伴有糖尿病的高血伴有糖尿病的高血压患者患者应用更有利。用更有利。考点：考点：1.结构：构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 2.为非非选择性性1、2、1受受体拮抗体拮抗剂，分子中的，分子中的咔唑环具抗氧化作用具抗氧化作用，因此具有消除自由基和抗氧化的，因此具有消除自由基和抗氧化的独特功能。独特功能。3.能抑制交感神能抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺和儿茶酚胺释放，放，还能能扩张血管，阻滞血管，阻滞钙离子通道，用于高血离子通道，用于高血压的治的治疗。考点：考点：1.结构：构：芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 2.一个手性碳，是一个手性碳，是为数不多的数不多的以活性异构体以活性异构体S-左旋体作左旋体作为药用的用的受体拮抗受体拮抗剂，是已知作用最，是已知作用最强的非的非选择性性受体受体拮抗拮抗剂3.常用其滴眼常用其滴眼剂，用于降低眼内，用于降低眼内压，治，治疗青光眼青光眼小小结：受体拮抗受体拮抗剂的的结构与作用特点构与作用特点1.具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本结构骨架构骨架可可归类为两两类基本基本结构，构，即芳氧丙醇胺即芳氧丙醇胺类（普普萘洛洛尔等共等共7个个）（多一个）（多一个亚甲氧基）和苯乙醇胺甲氧基）和苯乙醇胺类（索他洛索他洛尔）。侧链含手性中心，含手性中心，N上大多上大多带一个取代基一个取代基2.侧链手性中心的活性构型，苯乙醇胺手性中心的活性构型，苯乙醇胺类与与受体激受体激动剂的的一致，一致，即即R构型左旋体构型左旋体为活性构型。在芳氧丙醇胺活性构型。在芳氧丙醇胺类中中，S构构型（左旋体）的拮抗型（左旋体）的拮抗剂的作用大于其的作用大于其R对映体映体3.对芳芳环部分的要求不甚部分的要求不甚严格，可以是苯、格，可以是苯、萘、芳、芳杂环和稠和稠环等。等。环的大小、的大小、环上取代基的数目和位置上取代基的数目和位置对受体拮抗活受体拮抗活性的关系性的关系较为复复杂，在芳氧丙醇胺，在芳氧丙醇胺类中，芳中，芳环为萘基或基或类似似于于萘的的邻位取代苯基化合物，位取代苯基化合物，对1、2受体的受体的选择性性较低，低，为非非选择性性受体拮抗受体拮抗剂。苯。苯环对位位取代的化合物取代的化合物，通常，通常对1受体受体具有具有较好的好的选择性。性。4.氨基上氨基上的取代基的取代基对受体拮抗活性的影响大体上与受体拮抗活性的影响大体上与受体受体激激动剂相似，相似，常常为仲胺仲胺结构，构，其中以异丙基或叔丁基取代效其中以异丙基或叔丁基取代效果果较好好以下以下拟肾上腺素上腺素药物中含有物中含有2个手性碳原子的个手性碳原子的药物是物是A.盐酸多巴胺酸多巴胺B.盐酸多巴酚丁胺酸多巴酚丁胺C.盐酸异丙酸异丙肾上腺素上腺素 D.硫酸特布他林硫酸特布他林E.盐酸麻黄碱酸麻黄碱A.马来酸来酸噻吗洛洛尔 B.盐酸普酸普萘洛洛尔 C.富富马酸比索洛酸比索洛尔D.美托洛美托洛尔 E.艾司洛艾司洛尔1.用用软药原理得到的超短效的原理得到的超短效的1受体拮抗受体拮抗剂2.含含萘环的非的非选择性性受体阻滞受体阻滞剂 以下哪些符合以下哪些符合肾上腺素受体激上腺素受体激动剂构效关系构效关系A.具有具有-苯乙胺基本苯乙胺基本结构构B.-苯乙胺苯苯乙胺苯环3,4位上有位上有羟基，称基，称为儿茶酚胺儿茶酚胺C.手性中心碳的活性构型手性中心碳的活性构型为R构型构型D.氨基上必氨基上必须保留一个保留一个氢不被取代不被取代E.氨基上取代基，氨基上取代基，换成异丙基或叔丁基成异丙基或叔丁基时，对受体受体的激的激动作用增作用增强，对受体的作用减弱受体的作用减弱