房颤卒中预防的现状与未来ppt课件.ppt

新疆医科大学第一附属医院新疆医科大学第一附属医院房颤卒中预防的现状和未来2中国人群心血管疾病的主要类型中国人群心血管疾病的主要类型 中国中国CDC CDC 全国疾病监测系统全国疾病监测系统死因死因检测数据集检测数据集20052005(1/100 000)占占60%占占5%占占3%1396912760 05050100100150150200200脑血管病脑血管病缺血性缺血性心脏病心脏病循环系统循环系统其他疾病其他疾病高血压高血压风湿性风湿性心脏病心脏病占占30%占占2%WHO对中国脑卒中死亡人数的预测 2009 2009 世界卫生统计年鉴世界卫生统计年鉴无变化无变化(老龄化的影响老龄化的影响)(390(390万万)-2%2%减少减少(170(170万万)+1%+1%增加增加(580(580万万)以世界卫生组织以世界卫生组织-世界卫生统计年鉴中世界卫生统计年鉴中中国城镇人口数据中国城镇人口数据为基础为基础脑卒中死亡人数脑卒中死亡人数2009 世界卫生统计年鉴世界卫生统计年鉴疾病疾病风险率风险率(与无疾病个体相比与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4 The Framingham Heart Study Wolf et al.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素风险比风险比3.42.44.34.8卒中发生率（卒中发生率（）P0.001AF：房颤；：房颤；CHD：冠心病；：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；：充血性心力衰竭；HBP：高血压：高血压房颤房颤房颤房颤是一种高发疾病是一种高发疾病是一种高发疾病是一种高发疾病1 166l l抗凝剂与房颤风险因素抗凝剂与房颤风险因素抗凝剂与房颤风险因素抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA-(ATRIA-AnTicoagulation and Risk factors In Atrial AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillationfibrillation)研究研究研究研究 美国的患病率估计在美国的患病率估计在美国的患病率估计在美国的患病率估计在1 1左右左右左右左右1 1 JAMAJAMA 2001;285:23702375 2001;285:23702375在美国，大约有在美国，大约有在美国，大约有在美国，大约有230230万房颤患者，在欧洲为万房颤患者，在欧洲为万房颤患者，在欧洲为万房颤患者，在欧洲为450450万万万万1,71,7 在中国，在中国，在中国，在中国，房颤房颤房颤房颤患病率男患病率男患病率男患病率男 1.4%1.4%，女，女，女，女 0.7%0.7%8 8，总共约，总共约，总共约，总共约800800万人万人万人万人1.Go et al.JAMA 2001;2.Heeringa et al.Eur Heart J 2006;3.Frost et al.Int J Cardiol 2005;4.DeWilde et al.Heart 2006;5.Miyasaka et al.Circulation 2006;6.Zhou&Hou.J Epidemiol 2008;7.Fuster et al.Circulation 2006,8:Chien et al Int J Cardiol 2008房颤的患病率岁岁房颤患病率（房颤患病率（%）Among the 1.89 million adults included in the ATRIA study,17,974 patients had diagnosed AF,0.95%1.Go et al.JAMA 2001;2.Heeringa et al.Eur Heart J 2006患病率患病率,%ATRIA 研究研究1年龄年龄(岁岁)患病率患病率,%Rotterdam研究研究2 prospective cohort study 年龄年龄(岁岁)555965696064707475798084855555596569606470747579808485男性及老年人患病率更高ATRIA 及及 Rotterdam 研究研究California1.1%in men compared with 0.8%in women9.0%0.1%0.7%17.8%follow-up period of 6.9The incidence rate 1.1-20.7 per 1,000 person-years年年*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)根据19802000的实际发生率，继续增加(黄色曲线)Miyasaka et al.Circulation 2006024681012141618200020102020203020402050预计的房颤患者数预计的房颤患者数(百万百万)根据预测的发生率推算根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算根据当前的发生率推算US 预测预测*未来房颤数量预计将明显增加 12 million 60 years 15.9 millionFramingham Framingham 心脏病研究心脏病研究心脏病研究心脏病研究1010年年年年 (N=5,070)(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p0.01 Wolf et al.Stroke 1991卒中事件数 92 213 192 75房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房颤导致卒中显著增加致残率Lin et al.stroke 1996卒中后（月）卒中后（月）卒中后严重残疾发生率（卒中后严重残疾发生率（%）房颤使卒中的死亡率增加1倍房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率1.Marini et al.stroke 2005意大利的基于人群的研究意大利的基于人群的研究1 1年死亡率（年死亡率（%）卒中后（年）卒中后（年）房颤合并卒中显著增加短期和长期死亡率房颤合并卒中显著增加短期和长期死亡率死死亡亡率率（%）NASIS 2004队列研究队列研究(n=2175)短期短期长期长期P=0.01P0.001P0.001Y.Schwammenthal et al.Int J Cardiol.2010 Sep 17.Epub ahead of print阵发性阵发性AF持续性持续性 AF年卒中率年卒中率与房颤类型无关与房颤类型无关(%)低危低危中危中危高危高危1086420J Am Coll Cardiol 2000;35:183the National Acute Stroke Israeli Survey 死亡率和临床事件发生率Am Heart J 2005;149:657P=0.67P=0.34发发生生率率（%）临床事件：死亡、致残性卒中、临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停出血、心脏骤停有症状有症状AF vs 无症状无症状AF房颤显著增加卒中复发的危险 l l卒中事件后的第卒中事件后的第卒中事件后的第卒中事件后的第1 1 1 1年内年内年内年内,AFAFAFAF患患患患者的卒中复发率为者的卒中复发率为者的卒中复发率为者的卒中复发率为6.9%6.9%6.9%6.9%，而，而，而，而非房颤者为非房颤者为非房颤者为非房颤者为4.7%4.7%4.7%4.7%l l两组间卒中累积复发率在初两组间卒中累积复发率在初两组间卒中累积复发率在初两组间卒中累积复发率在初次卒中事件次卒中事件次卒中事件次卒中事件2 2 2 2个月后即出现区个月后即出现区个月后即出现区个月后即出现区别，且逐渐拉大别，且逐渐拉大别，且逐渐拉大别，且逐渐拉大-AF-AF与非房颤患者卒中复发率比较与非房颤患者卒中复发率比较1.Marini et al.stroke 2005;2.Penado et al.Am J Med 2003意大利的基于人群的研究意大利的基于人群的研究1aAF患者未接受抗凝治疗伴房颤伴房颤无房颤无房颤卒中后（月）卒中后（月）累计再发概率（累计再发概率（%）P0.001房颤患者的卒中风险分级Gage et al,2001;2004;Fuster et al,2006;Singer et al,2008 CHADS2CHADS2计分计分 指导抗凝指导抗凝C Congestive heart failure(ongestive heart failure(1 point1 point)H Hypertension(ypertension(1 point1 point)A Age ge 75 yrs(75 yrs(1 point1 point)D Diabetes(iabetes(1 point1 point)S Stroke/TIA(troke/TIA(2 2 pointpoint)计分计分 药物选择药物选择 （记分）（记分）（建议）（建议）0 0 阿司匹林（阿司匹林（I/AI/A）1 1 阿司匹林或华法林阿司匹林或华法林（IIa/BIIa/B）2 2 华法林（华法林（I/AI/A）v适应于任何房颤类型（阵发性/持续性/持久性）v抗凝药物个体化，评估其发生脑卒中和出血的风险和风险效益比v除非有禁忌症，计分除非有禁忌症，计分2 2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR2-3INR2-3）v年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可INR 1.6INR 1.6INR 1.6INR 1.62.52.52.52.5CHADSCHADS2 2 评分系统评分系统C 充血性心力衰竭充血性心力衰竭1H 高血压高血压 1A-年龄年龄 751D-糖尿病糖尿病 1S2-TIA/脑卒中脑卒中2 根据根据 CHADS CHADS2 2 评分得出的房颤的卒中风险评分得出的房颤的卒中风险脑卒中发生率脑卒中发生率(%/年年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2 得分得分AHA/ACC/ESC Guidelines EHJ,2006用CHADS2评估房颤卒中风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456卒中卒中相对危险度下降相对危险度下降 95%CI 95%CI 26%in all-cause mortality 华法林抗凝效果和地位受到认同-与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62621.Hart et al.Ann Intern Med 1999.*对照组的患者允许使用安慰剂AFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=6 10050050100华法林差于安慰剂华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂华法林好于安慰剂62%(4872%)2,900 patients房颤卒中预防华法林优于阿司匹林N=2,837N=2,837205205次卒中次卒中对所有卒中而言，对所有卒中而言，危险下降危险下降:36%:36%(95%CI,14(95%CI,1452%)52%)对缺血性卒中而言，对缺血性卒中而言，危险下降危险下降4646 (95%CI,27 (95%CI,2760%)60%)相对危险度下降相对危险度下降36%36%95%CI 95%CI1.Hart et al.Ann Intern Med 199910050050100华法林差于阿司匹林法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林法林好于阿司匹林AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5缺血性卒中下降缺血性卒中下降4646华法林 vs 阿司匹林氯吡格雷uACTIVE-WACTIVE-W 67066706例，平均随例，平均随访1.31.3年年,主要血管事件降低主要血管事件降低50%,50%,主要出血降低主要出血降低30%30%Lancet 2006,367:1903P=0.0003P=0.0003P=0.53The primary outcome was the fi rst occurrence ofThe primary outcome was the fi rst occurrence ofstroke,non-CNS systemic embolism,myocardialstroke,non-CNS systemic embolism,myocardialinfarction,or vascular deathinfarction,or vascular death阿司匹林氯吡格雷 vs 阿司匹林uACTIVE-AACTIVE-A对于不愿意服用华法林或有禁忌的对于不愿意服用华法林或有禁忌的 75547554例，例，u,卒中下降卒中下降28%,28%,主要血管事件下降主要血管事件下降11%11%NEJM 2009,360:2066P=0.01P0.001|波波立立维维加加ASA与与单单用用ASA相相比比，增增加加大大出出血血(2%/年年比比1.3%/年年，p0.001)。出出血血性性卒卒中中(0.2%/年比年比0.2%/年年)或致命性出血或致命性出血(0.3%/年比年比0.2%/年年)没有显著增多没有显著增多(p=0.07)median of 3.6 years of follow-up欧洲房颤指南-至少有一个卒中危险因素房颤患者应至少有一个卒中危险因素房颤患者应首选口服抗凝药首选口服抗凝药预防卒中预防卒中Camm et al,2010慢性心衰慢性心衰/左室功能障碍左室功能障碍+1高血压高血压+1年龄年龄75岁岁+2糖尿病糖尿病+1卒中卒中/TIA/急性栓塞病史急性栓塞病史+2血管疾病血管疾病+1年龄年龄65 74岁岁+1性别性别(女性女性)+1风险分层风险分层CHA2DS2-VASc 评分评分抗栓治疗抗栓治疗高高2口服抗凝药物口服抗凝药物中中1口服抗凝药物口服抗凝药物 或或 阿司匹林阿司匹林(首选口服抗凝药物首选口服抗凝药物)低低0阿司匹林阿司匹林 或或 不预防不预防（首选不预防（首选不预防)u初步评估初步评估:CHADS2评分评分2 口服抗凝药物口服抗凝药物 CHADS2评分评分 2 CHA2DS2-VAScESC guideline 2011欧洲房颤指南欧洲房颤指南-房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程字母字母临床特点临床特点计分计分H高血压高血压1A肝、肾功能异常（各肝、肾功能异常（各1分）分）1或或2S卒中史卒中史1B出血史出血史1LINR值波动值波动1E老年（如年龄老年（如年龄65岁）岁）1D药物或嗜酒（各药物或嗜酒（各1分）分）1或或2最高值最高值9分分积分积分3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查分，提示出血高危！须警惕，并定期复查ESC guideline 2010欧洲房颤指南欧洲房颤指南-HAS-BLEDHAS-BLED出血风险积分出血风险积分临床上华法林使用严重不足！因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况前抗栓药物治疗情况（高风险患者，（高风险患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况房颤患者入院前抗栓药物治疗情况(极高风险患者，极高风险患者，n=323)华法林使用率低，华法林使用率低，INRINR达标率低达标率低Stroke 2009;40:235-240.地区地区北美北美南美南美西欧西欧东欧东欧中东中东非洲非洲印度印度中国中国亚洲亚洲中心（个）18231922820222011患者（例）18021127197525368961089252019511278全球房颤 REGISTRY研究-2011 ESC发布4747个国家；个国家；163163个中心；个中心；1517415174例患者例患者=参与的国家 引自引自2011年年8月欧洲心脏病大会房颤领域月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布的结果发布 CHADS2 2者给予口服抗凝药既往有房颤病史的患者，既往有房颤病史的患者，CHADS2 2CHADS2 2者者给给予予OACOAC*P 0.005 vs.北美*10%65%不同地区的INR控制情况引自引自2011年年8月欧洲心脏病大会房颤领域月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布的结果发布基于三个最近的基于三个最近的INRINR控制情况（控制情况（%）P 0.005 vs.北美*SUN,Chin J Intern Med.2004:258 中国房颤患者INR的合理范围INR 1.15-3.10 435 435 例房颤患者应用华法林抗凝及例房颤患者应用华法林抗凝及INR INR 监测监测 华法林疗程时间中位数华法林疗程时间中位数7 7 个月个月,平均剂量为平均剂量为(2.177(2.177 0.183)mg0.183)mg。多因素分析中多因素分析中INR 3 INR 3 为预测出血的独立危为预测出血的独立危险因素险因素(OR=3174)(OR=3174)1.151.153.103.10Hu et al,2008中国数据：住院华法林使用患者中国数据：住院华法林使用患者INRINR监测监测华法林在治疗范围内的患者仅华法林在治疗范围内的患者仅18%18%62个中心个中心,4782例卒中例卒中,10%合并合并AF,平均平均72岁岁International Journal of Stroke 2011 Epub中国卒中合并中国卒中合并AFAF抗栓治疗严重不足抗栓治疗严重不足ChinaQUEST 研究研究 a multicenter,prospective,62-hospital registry in China,中国缺血性和出血性卒中患者恢复模式和和预后因素的比较研究：中国缺血性和出血性卒中患者恢复模式和和预后因素的比较研究：日本数据：2/3的患者发生血栓事件前 未接受抗凝治疗患者患者(%)Toda et al,19981009080706050403020100未预防血栓抗血小板华法林华法林抗血小板 日本近期的华法林相关研究低剂量华法林（低剂量华法林（低剂量华法林（低剂量华法林（INRINRINRINR维持于维持于维持于维持于1.61.61.61.62.62.62.62.6）抗凝治疗，严重出血和颅内出血发）抗凝治疗，严重出血和颅内出血发）抗凝治疗，严重出血和颅内出血发）抗凝治疗，严重出血和颅内出血发生率分别为每人年生率分别为每人年生率分别为每人年生率分别为每人年2.38%2.38%2.38%2.38%和每人年和每人年和每人年和每人年0.60%0.60%0.60%0.60%，显著高于西方人，显著高于西方人，显著高于西方人，显著高于西方人，INR2.27INR2.27是严重出血的独立危险因素之一。是严重出血的独立危险因素之一。Suzuki S,Circ J.2007,71:761.Suzuki S,Circ J.2007,71:761.存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性代谢的基因多态性代谢的基因多态性代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢起效慢起效慢起效慢华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INRINR需要与注射用的抗凝药物重叠使用需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于关于出血和卒中风险的数据支持出血和卒中风险的数据支持INRINR范围推荐为范围推荐为2.02.03.03.0INROdds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺缺血性卒中血性卒中颅内出血颅内出血治疗范围 对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点新的抗凝药应该具有以下特点:抗凝治疗效果应不劣于华法林抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性具有良好的安全性服用方法简单服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用互作用不需频繁监测不需频繁监测新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接注射间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylated idraparinux口服达比加群口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！因子抑制剂成为研发的热点！共同凝血路径的第一步共同凝血路径的第一步最终的共同路径最终的共同路径抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响对血小板聚集无影响血小板抑制血小板抑制不影响初级止血功能不影响初级止血功能影响初级止血功能影响初级止血功能对对APCAPC激活无影响激活无影响抑制凝血酶导致的抑制凝血酶导致的APCAPC激活激活无无“反弹反弹”的证据的证据与与“反弹反弹”有关联有关联治疗窗宽治疗窗宽治疗窗窄治疗窗窄抑制Xa还是抑制IIa?从药理学上考量从药理学上考量抑制抑制-Xa-Xa抑制抑制-IIa-IIa新型口服抗凝药新型口服抗凝药 研究名称研究名称直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群 RE-LY1-3直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班 ROCKET-AF4阿哌沙班阿哌沙班 ARISTOTLE5依度沙班依度沙班 ENGAGE AF TIMI 486 1.Connolly et al,2009;2.Wallentin et al,2009;3.Oldgren et al,2010;4.Patel et al,2010;5.Lopez et al,2010 6.NCT00781391新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物 VS.VS.华法林华法林（房颤卒中预防领域）（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKET AF 和和ARISTOTLE研究均已完成研究均已完成RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3试验设计试验设计开放开放双盲、双模拟双盲、双模拟双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性入组患者数入组患者数18,11314,26418,206对照药物对照药物华法林华法林华法林华法林华法林华法林给药方案给药方案110 mg,bid150 mg,bid20 mg,QD15 mg,QD(中度肾功能不全）中度肾功能不全）5 mg,bid2.5 mg,bid(具有下列中具有下列中2项或以上：年龄项或以上：年龄80岁，体重岁，体重60 kg，肌酐清除，肌酐清除率率 1.5mg/dl)CHADS2评分评分0/1:32%2:35%3:33%0/1:0.05P0.05P0.05 Dabigatran不良效应Connolly.NEJM,2009:1139 RE-LY：简评同同华法林相比，法林相比，Dabigatran110mgBidDabigatran110mgBid更安全，更安全，150mgBid150mgBid更有效更有效对于体型更小、老于体型更小、老龄或或肾功能受功能受损的患者需的患者需进一步一步评价价110mg110mg剂量的安全性量的安全性RE-LYRE-LY试验排出了肌排出了肌酐清除率降低及清除率降低及肾功能功能不全的患者，不全的患者，这部分患者由于部分患者由于华法林半衰期法林半衰期更更长，可能，可能获得得较好的抗凝效好的抗凝效应鉴于于DabigatranDabigatran需两次服用及非出血性不良反需两次服用及非出血性不良反应，不建，不建议目前目前INRINR控制理想的患者控制理想的患者换用用DabigatranDabigatran合并一合并一项危危险因素以上的房因素以上的房颤患者服用患者服用DabigatranDabigatran可可获益益尽管尽管RE-LY还有缺陷，正如还有缺陷，正如Gage教授评价的一样，教授评价的一样，“we can rely on RE-LY”Gage,NEJM,2009 ARISTOTLE trial合并卒中高危因素的合并卒中高危因素的AF患者患者http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412984随机、双盲随机、双盲、活性药物、平行对列、活性药物、平行对列Apixaban5mg po bid华法林目标INR2-3研究目的：比较研究目的：比较Apixaban与华法林预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性与华法林预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点：明确的卒中或全身性栓塞主要终点：明确的卒中或全身性栓塞预计入选：预计入选：18183例例研究启动时间：研究启动时间：2006年年12月月预计完成时间：预计完成时间：2011年年4月月ARISTOTLE:Apixaban for Reduction in Stroke and Other ARISTOTLE:Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation-RESULTS continued-RESULTS continued-Kaplan-Meier curves(Primary outcome:Stroke or systemic embolism)Granger CB,et al.N Engl J Med 2011;365:981992.ARISTOTLE:Apixaban for Reduction in Stroke and Other ARISTOTLE:Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation-RESULTS continued-RESULTS continued-Kaplan-Meier curves(Major bleeding)Granger CB,et al.N Engl J Med 2011;365:981992.ARISTOTLE研究*P0.001-21%心房心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究防研究ARISTOTLE研究研究*P0.001-31%P=0.047-11%*P0.001-49%Granger CB，Alexander JH，McMurray JJ，et al Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillationJ.N Engl J Med,2011,365(11):981-992Primary Efficacy Endpoint:Stroke or non-CNS Systemic EmbolismPrimary Safety Endpoint:Major or non-Major Clinically Relevant Bleeding14,264 patients Atrial FibrillationRandomized Double Blind/Double Dummy(n 14,000)Monthly MonitoringAdherence to standard of care guidelinesRivaroxaban20 mg once daily15 mg for Cr Cl 30-49 ml/minWarfarinINR target-2.5(2.0-3.0 inclusive)ROCKET AF-Study Design 利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和 非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究*Enrollment of patients without prior Stroke,TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%Risk Factors CHF Hypertension Age 75 Diabetes OR Stroke,TIA or Systemic embolus At least 2 or 3 required*Enrollment 45 countries,1178 sites,14,264 patientsEnrollment 45 countries,1178 sites,14,264 patientsCanada:750United States:1,932Mexico:168Finland:16Lithuania:245Denmark:123Hungary:237Netherlands:161Ukraine:1,011Bulgaria:678Sweden:28Norway:49Romania:783U.K.:159Belgium:96Switzerland:7France:71Spain:250Germany:530Austria:32Italy:139Greece:29Turkey:101Israel:189Poland:528Czech Rep:598Panama:0Chile:287Peru:84Colombia:268Brazil:483Venezuela:20Argentina:569South Africa:247Russia:1,292China:496India:269Korea:204Taiwan:159Hong Kong:73Thailand:87Philippines:368Malaysia:51Singapore:44Australia:242New Zealand:116Rivaroxaban(N=7081)Warfarin(N=7090)Age(years)73(65,78)73(65,78)Female(%)4040 Race(%)White Black Asian8311383113 Region(%)North America Latin America Asia-Pacific Central Europe Western Europe19131538151913153815 Creatinine Clearance(ml/min)(%)30-80214732214831Values are median(IQR)Based on Intention-to-Treat Population Baseline DemographicsRivaroxaban(N=7081)Warfarin(N=7090)CHADS2 Score(mean)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122Prior VKA Use(%)6263Congestive Heart Failure(%)6362Hypertension(%)9091Diabetes Mellitus(%)4039Prior Stroke/TIA/Embolism(%)5555Prior Myocardial Infarction(%)1718Based on Intention-to-Treat Population Baseline DemographicsRivaroxabanWarfarinEvent RateEvent RateHR(95%CI)P-value(a,b)Test for Non-inferiority(Per protocol,On Treatment)1.71(188/6958)2.16(241/7004)0.79(0.66,0.96)0.001*Test for Superiority(Safety,On Treatment)1.70(189/7061)2.15(243/7082)0.79(0.65,0.95)0.015*Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS EmbolismNote:Event Rate 100 pt-yr:number of events per 100 patient years of follow up.Note:On treatment is the period between the date of the first double-blind study medication to the date of the last double-blind study medicationadministration plus 2 days.Note:Hazard Ratio(95%CI)and p-value from the Cox proportional hazard model with treatment as a covariate.Note:(a)p-value(one-sided)for non-inferiority of rivaroxaban versus warfarin by a non-inferiority margin of 1.46 in hazard ratio.Note:(b)p-value(two-sided)for superiority of rivaroxaban versus warfarin in hazard ratio.Note:*Statistically significant.Note:Per Protocol and ITT refer to per protocol and ITT excluding site 042012.Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Per protocol on Treatment PopulationNo.at risk:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655WarfarinHR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-value Non-Inferiority:0.001Days from RandomizationCumulative event rate(%)RivaroxabanRivaroxabanWarfarinEvent Rate1.712.16 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS EmbolismKey Secondary Efficacy OutcomesRivaroxabanWarfarinEvent RateEvent RateHR(95%CI)P-valueVascular Death,Stroke,Embolism3.113.630.86(0.74,0.99)0.034Stroke Type Hemorrha