GCP原则及我国药物临床研究的有关法律法规PPT课件.ppt

GCP原原则及我国及我国药物物临床研究的床研究的有关法律法有关法律法规张婴元元复旦大学附属复旦大学附属华山医院山医院上海上海 2000401GCPGCP的含的含义nGCP是是针对人体研究所制定的，有关研究的人体研究所制定的，有关研究的设计、实施、施、记录和和报告等方面的告等方面的科学科学质量量及及伦理学理学方面方面的国的国际标准（准（ICH GCP 1996）nGCP是一个在涉及人是一个在涉及人类受受试者的者的临床研究中，把已床研究中，把已经建立的建立的伦理理和和科学科学质量量标准准整合到研究的整合到研究的设计、实施、施、记录和和报告中的告中的过程（程（WHO Handbook for GCP 2005）2药物物临床床试验质量管理量管理规范范中国中国 GCP1998年年卫生部生部颁发试行行1999年年SDA颁布施行布施行2003年年SFDA颁布施行布施行（2003.9.1起）起）3ICHGCPnInternational Conference of Harmonization（ICH）n国国际协调会会议美国、欧盟、日本三方美国、欧盟、日本三方协调指南指南也同也同时适用于澳大利适用于澳大利亚、加拿大、北欧国家、加拿大、北欧国家和和WHO4药物物临床床试验质量管理量管理规范范n共十三章，七十条，附共十三章，七十条，附录1、2一、一、总则七、七、监查员的的职责二、二、临床床试验前的准前的准备八、八、记录与与报告告 与必要条件与必要条件九、数据管理与九、数据管理与统计分析分析三、受三、受试者的者的权益保障益保障十、十、试验用用药品的管理品的管理四、四、试验方案方案十一、十一、质量保量保证五、研究者的五、研究者的职责十二、多中心十二、多中心试验六、申六、申办者的者的职责十三、附十三、附则附附录1.赫赫尔辛基宣言辛基宣言附附录2.临床床试验保存文件保存文件5GCPGCP是是对临床床试验全全过程的程的标准准规定定n执行范行范围：临床床试验各期、人体生物利用度各期、人体生物利用度n内容包括内容包括n临床床试验方案方案设计n临床床试验组织实施施n记录、分析、分析总结、报告告n监查、稽、稽查6赫赫尔辛基宣言辛基宣言（19641964年芬年芬兰、赫、赫尔辛基，第辛基，第1818届世界医学大会）届世界医学大会）指指导医生医生进行人体生物医学研究的建行人体生物医学研究的建议n世界医学世界医学协会会 日内瓦声明：日内瓦声明：“病人的健康必病人的健康必须是我是我们首先考首先考虑的事情的事情”n国国际医学道德医学道德标准准规定：定：“只有在符合病人利益只有在符合病人利益时，医生才可提供可，医生才可提供可能能对病人的生理及心理状病人的生理及心理状态产生不利影响生不利影响的医学措施的医学措施”7n以人以人为对象的研究必象的研究必须符合符合赫赫尔辛基宣言辛基宣言n公正、尊重人格公正、尊重人格n力求使受力求使受试者最大程度受益和尽可者最大程度受益和尽可能避免能避免伤害害8GCPGCP总则n保保证药物物临床床试验过程程规范范n试验结果科学可靠果科学可靠n保保护受受试者者权益并保障其安全益并保障其安全9临床床试验前的准前的准备和必要条件和必要条件n进行行临床床试验要有要有充分的科学依据充分的科学依据n目的、要解决的目的、要解决的问题n对受受试者和公众健康受益和者和公众健康受益和风险的考的考虑n预期的受益期的受益应超超过可能出可能出现的的损害害n临床床试验方法必方法必须符合符合科学科学和和伦理理要求要求n所有研究者所有研究者应该具具备n承担承担该试验的的专业特特长n资格：任格：任职和行医和行医n经过培培训nPIn熟悉熟悉临床床试验方法和方法和经验n有有权支配人支配人员及及设备10临床床试验前申前申办者需提供者需提供n研究者手册研究者手册n临床前研究床前研究资料料n已完成或正在已完成或正在进行的行的临床床试验有效性和安全性有效性和安全性资料料n临床床试验用用药品（制品（制备符合符合GMP）n临床床试验用用药质量量检验报告告 （生物制品、血液制品：中（生物制品、血液制品：中检所）所）11受受试者的者的权益保障益保障n对受受试者个人者个人权益益给予充分的保障，并确保予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性的科学性和可靠性n受受试者者权益、安全和健康益、安全和健康必必须高于高于对科学和科学和社会利益的考社会利益的考虑n主要措施主要措施n伦理委理委员会会n知情同意知情同意书12独立的独立的伦理委理委员会会IEC Independent Ethics CommitteeIRB Institutional Review Boardn确保确保临床床试验中受中受试者者权益益 独立的独立的伦理委理委员会会 其其组成和工作不成和工作不应受任何参受任何参与与试验者的影响者的影响n组成：至少成：至少5人人n从事医从事医药相关相关专业人人员、非、非专业人人员n法律法律专家、外家、外单位人位人员、男女均有、男女均有13n伦理委理委员会从保障受会从保障受试者者权益角度益角度审议临床床试验方案方案n方案目的方案目的n受受试者可能遭受的者可能遭受的风险和受益和受益n试验设计的科学性的科学性n受受试者入者入选方法方法 向受向受试者提供的信息者提供的信息资料的完整性，是否易懂料的完整性，是否易懂n受受试者受者受损害害时的治的治疗/或保或保险措施措施n可否接受可否接受对试验方案的修正意方案的修正意见n定期定期审查试验中受中受试者的者的风险程度程度n研究者的研究者的资格、格、经验、是否有充分的、是否有充分的时间参加参加临床床试验，人人员配配备及及设备条件等是否符合条件等是否符合试验要求要求14伦理委理委员会会对研究方案的跟踪研究方案的跟踪审查n持持续审查方案批准周年日前方案批准周年日前1个月交个月交报告（告（进展展情况、情况、AE及及SAE、方案及知情同意、方案及知情同意书修改等）修改等）n研究方案修正研究方案修正审查n总结报告告审查n研究方案研究方案终止止审查nSAE报告的告的监测与与评价价15n伦理委理委员会会应在接到申在接到申请后及后及时召开会召开会议，审阅讨论，签发书面意面意见，并附出席会，并附出席会议的委的委员名名单。伦理委理委员会的意会的意见可以是：可以是：n同意同意n作必要的修正后同意作必要的修正后同意n不同意不同意n终止或止或暂停已批准的停已批准的试验n伦理委理委员会会对临床床试验过程中方案的任何修正程中方案的任何修正予予审批批16知情同意知情同意受受试者者须知知（一）（一）必必须向受向受试者者说明的有关明的有关临床床试验的的详细情况情况n自愿自愿：有：有权在任何在任何阶段随段随时退出，不受歧退出，不受歧视，医医疗待遇不受影响待遇不受影响n个人个人资料保密料保密：必要：必要时药监管理部管理部门、伦理委理委员会或申会或申办者可者可查阅资料料n试验目的目的、过程程、期限期限、检查操作操作n受益与受益与风险，可能分配至不同可能分配至不同组别17n给受受试者者充分充分时间考考虑n用受用受试者可理解的者可理解的语言或文字言或文字n无能力表达同意的受无能力表达同意的受试者者，向法定代理人，向法定代理人说明明n发生与生与试验相关相关损害害时，受，受试者可者可获治治疗和相和相应的的补偿知情同意知情同意受受试者者须知知（二）（二）18知情同意知情同意书签署署（一）（一）n受受试者者或或法定代理人法定代理人在知情同意在知情同意书上上签字并注明日期，字并注明日期，执行知情同意行知情同意过程的研究者程的研究者签署姓名和日期署姓名和日期n无行无行为能力者能力者，如，如伦理委理委员会原会原则上同意，研究者上同意，研究者认为符合其本身利益，可入符合其本身利益，可入选，经法定法定监护人同意，人同意，签名及注明日期名及注明日期n儿童作儿童作为受受试者，必者，必须征得法定征得法定监护人同意并人同意并签字，字，儿童可做同意决定儿童可做同意决定时，还必必须征得其本人同意征得其本人同意19知情同意知情同意书的的签署署（二）（二）n紧急情况下，无法急情况下，无法获取本人以及合法代表人取本人以及合法代表人知情同意，知情同意，试验药有望挽救其生命，可以考有望挽救其生命，可以考虑作作为受受试者，者，但需要在但需要在试验方案和有关文方案和有关文件中清楚件中清楚说明明，事先取得事先取得伦理委理委员会同意会同意n涉及涉及试验药重要新重要新资料必料必须修改知情同意修改知情同意书，送交送交伦理委理委员会批准后，再次取得受会批准后，再次取得受试者同者同意。意。20药物物临床床试验方案内容方案内容（一）（一）1.题目目2.临床床试验目的和目的和试验背景背景3.申申办者名称和地址，研究者姓名、者名称和地址，研究者姓名、资格和地址，格和地址，进行行试验的的场所所4.试验设计类型，随机化方法及型，随机化方法及设盲水平盲水平5.受受试者的入者的入选标准和排除准和排除标准、剔除准、剔除标准，准，选择受受试者的步者的步骤6.根据根据统计学原理学原理计算要达到算要达到试验预期目的所需的期目的所需的病例数病例数21药物物临床床试验方案内容方案内容（二）（二）7.给药方案方案8.拟进行行临床和床和实验室室检查的的项目、目、测定的次数和定的次数和药代代动力学分析等力学分析等9.临床床试验用用药，包括，包括对照照药、安慰、安慰剂的登的登记和使用和使用记录、递送、分送、分发方式及方式及储藏条件的制度藏条件的制度10.临床床观察、随察、随访步步骤和保和保证受受试者依从性的措施，制定者依从性的措施，制定流程流程图11.中止和停止中止和停止临床床试验的的标准，准，结束束临床床试验的的规定定12.疗效效评定定标准，包括准，包括评定参数的方法、定参数的方法、观察察时间、记录与分析与分析22药物物临床床试验方案内容方案内容（三）（三）13.受受试者的者的编码、随机数字表及病例、随机数字表及病例报告表的保存手告表的保存手续14.不良事件的不良事件的记录要求和要求和严重不良事件的重不良事件的报告方法，告方法，处理措施以及随理措施以及随访的方式、的方式、时间和和转归15.试验用用药品品编码的建立和保存，揭盲方法、的建立和保存，揭盲方法、紧急情况急情况下何人破盲和破盲方法和下何人破盲和破盲方法和规定定16.统计分析分析计划、划、统计数据集的定数据集的定义和和选择17.数据管理和数据可溯源性的数据管理和数据可溯源性的规定定18.临床床试验的的质量控制和量控制和质量保量保证23药物物临床床试验方案内容方案内容（四）（四）19.试验相关的相关的伦理学理学20.预期期进度和完成日期度和完成日期21.试验结束后的随束后的随访和医和医疗措施措施22.各方承担的各方承担的职责及其他有关及其他有关规定定23.参考文献参考文献 在在临床床试验中，若确有需要，可以按中，若确有需要，可以按规定程序定程序对试验方案提出修正，并方案提出修正，并报伦理委理委员会会审批，批，批准批准后方可按修改方案后方可按修改方案进行行临床床试验。24n负责临床床试验研究者研究者应具具备下列条件下列条件n在医在医疗机构中机构中任任职行医行医n具有方案中所要求的具有方案中所要求的专业知知识和和经验n对临床床试验方法有丰富的方法有丰富的经验或可或可获学学术指指导n熟悉熟悉临床床试验有关有关资料与文献料与文献n有有权支配参与人支配参与人员及及设备使用使用研究者研究者（一）（一）25n职责n严格按格按临床床试验方案方案执行行n获得知情同意、受得知情同意、受试者入者入选n确保受确保受试者安全，提供受者安全，提供受试者者诊疗措施、措施、紧急急处理措施理措施n保保证有充分有充分时间完成完成试验n人人员和和设备的保的保证n药品管理品管理nCRF正确登正确登录、改正、可辨、改正、可辨认、签名、日期名、日期研究者研究者（二）（二）26n不良事件及不良事件及时处理理 严重不良事件及重不良事件及时报告及告及处理理n如中止如中止试验向受向受试者、者、SFDA、伦理委理委员会、会、申申办者者报告告n接受接受监查、稽、稽查n总结报告告n资料料归档及保存档及保存研究者研究者（三）（三）27申申办者者职责（一）（一）n发起、申起、申请药物物临床床试验，可委托，可委托CROn选择机构、研究者机构、研究者n提供研究者手册提供研究者手册n获SFDA批准、批准、伦理委理委员会批准方可会批准方可组织临床床试验n申申办者、研究者共同者、研究者共同设计方案、方案、实施方案施方案n双方双方签署方案及合同署方案及合同n提供提供试验药n任命任命监查员、进行行监查28申申办者者职责（二）（二）n建立建立质控、控、质量保量保证体系体系n组织稽稽查nSAE报告、保告、保证受受试者安全和者安全和权益益n递交交总结报告告n为受受试者提供保者提供保险，对于于发生与生与试验相关相关损害或死亡害或死亡的受的受试者承担治者承担治疗费用和相用和相应的的经济补偿n研究者不遵从方案或法研究者不遵从方案或法规时指出并要求指出并要求纠正，情况正，情况严重或重或坚持不改，持不改，应终止研究者参加止研究者参加临床床试验29监查员n监查目的：保障受目的：保障受试者者权益益n记录、报告数据准确、完整告数据准确、完整n试验遵循方案及有关法遵循方案及有关法规n职责：研究者、申：研究者、申办者之者之间的的联系系n观察察试验进程、保程、保证试验按方案按方案执行行n复核复核CRF中数据中数据n伦理要求、受理要求、受试者的安全者的安全n药品的使用和管理品的使用和管理n人人员培培训与合作与合作n访视记录书面面报告申告申办者者30记录与与报告告n病病历作作为临床床试验原始文件原始文件，完整保存，完整保存nCRF数据来自原始文件，与原始文件一致数据来自原始文件，与原始文件一致n任何任何观察察检查结果均果均应真真实、及及时、准确准确、完整完整、规范范地地记录于病于病历中中n正确填写至正确填写至CRF中，中，不得随意更改不得随意更改n确由填写确由填写错误，作任何更正，作任何更正时应保持原保持原记录清晰可清晰可辩，由更正者由更正者签名和名和时间n保保护受受试者者隐私，私，CRF中不中不应出出现受受试者姓名者姓名，按代，按代码确确认身份及身份及记录（知情同意（知情同意书另放）另放）31数据管理与数据管理与统计分析分析n试验数据迅速、完整、无数据迅速、完整、无误地地纳入入报告，涉及数据告，涉及数据管理的各步管理的各步骤均需均需记录在案，以便在案，以便对数据数据质量及量及试验实施施进行行检查n按按试验设计确定的随机分配方案确定的随机分配方案进行行n盲底由申盲底由申办者和研究者分者和研究者分别保存保存n方案中方案中规定定揭盲的条件和揭盲的条件和执行揭盲的程序行揭盲的程序，配有，配有应急信件急信件n紧急破盲急破盲：必：必须破盲方可破盲方可对受受试者者进行行针对性有性有效效处理理时启启动破盲程序，必破盲程序，必须在在CRF中述明理由中述明理由32质量保量保证n申申办者、研究者履行各自者、研究者履行各自职责n严格遵循格遵循临床床试验方案方案n采用采用标准操作准操作规程程n临床床试验中所有中所有观察察结果和果和发现均加以核均加以核实 数据数据处理每一理每一阶段段进行行质控，保控，保证数据完整、准确、数据完整、准确、真真实、可靠、可靠n监查（申（申办者派出）者派出）n稽稽查（申（申办者委托或者委托或药品品监督管理部督管理部门）n视察（察（药品品监督管理部督管理部门）（各（各专业可可设质量保量保证员1名）名）33多中心多中心临床床试验n多位研究者按多位研究者按同一同一试验方案在方案在不同不同地点和地点和单位，位，同同时进行的行的临床床试验n各中心同期开始与各中心同期开始与结束束试验n多中心多中心试验由一位主要研究者由一位主要研究者总负责，为各中心各中心间协调研究者研究者n试验方案方案统一：主要研究者与申一：主要研究者与申办者共同者共同讨论商定，商定，（中心）（中心）伦理委理委员会批准后会批准后执行行n中期研究者会中期研究者会n各中心各中心试验样本大小符合本大小符合统计学要求学要求34我国我国颁布的有关布的有关药物物临床床试验的法律法的法律法规n中中华人民共和国人民共和国药品管理法品管理法1984.9.20 第六届全国人民代表大会通第六届全国人民代表大会通过2001.2.28 第九届全国人民代表大会通第九届全国人民代表大会通过n中中华人民共和国人民共和国药品管理法品管理法实施条例施条例 2002.9.15 起施行起施行35n“药物物临床床试验质量管理量管理规范范”，即，即GCP1998年年卫生部生部颁发试行，行，1999年年SDA颁布施行布施行2003年年SFDA颁布施行布施行n药品注册管理品注册管理办法（法（试行），行），2002年年SDA发布施行布施行n药品注册管理品注册管理办法，法，2005.2.28 SFDA公布，公布，5.1施行施行 2007.10 修修订版版n药物物临床床试验机构机构资格格认定定办法（法（试行）行）SFDA及及卫生部文件，生部文件，2004.2发布布n“医医疗器械器械临床床试验规定定”SFDA令，令，2004.4.1起施行起施行36n药物物临床床试验机构机构资格格认定定办法，由国法，由国务院院药品品监督管理部督管理部门，国，国务院院卫生行政部生行政部门共同制定共同制定n药物物临床床试验机构必机构必须执行行药物物临床床试验质量量管理管理规范范n研制新研制新药，需，需进行行临床床试验的，依照第的，依照第29条条规定，定，经国国务院院药品品监督管理部督管理部门批准批准药品管理法及其品管理法及其实施条例中施条例中规定定37n药物物临床床试验申申请批准后，申批准后，申报人人应当在当在经依法依法认定的具有定的具有药物物临床床试验资格的机格的机构中构中选择承担承担药物物临床床试验的机构的机构，并，并报国国务院院药品品监督管理机构和国督管理机构和国务院院卫生行生行政部政部门备案案n药物物临床床试验机构机构进行行药物物临床床试验，应当当事先告知受事先告知受试者或者其者或者其监护人真人真实情况，情况，并取得其并取得其书面同意。面同意。38新新药系指系指n国内外均未上市者（国内外均未上市者（1、2类）n仿制仿制药（35类）n已有国家已有国家药品品标准的原料或制准的原料或制剂（6类）39新新药注册分注册分类（一）（一）1.未在国内外上市未在国内外上市销售的售的药品：品：2.（1）通）通过合成或者半合成的方法制得的原料合成或者半合成的方法制得的原料药及其制及其制剂；3.（2）天然物）天然物质中提取或者通中提取或者通过发酵提取的有效酵提取的有效单体及体及其制其制剂；4.（3）用拆分或者合成等方法制得的已知）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学物中的光学异构体及其制异构体及其制剂；5.（4）由已上市）由已上市销售的多售的多组份份药物制物制备为较少少组份的份的药物；物；6.（5）新的复方制）新的复方制剂。7.2.改改变给药途径且尚未在国内外上市途径且尚未在国内外上市销售的制售的制剂。40新新药注册分注册分类（二）（二）3.已在国外上市已在国外上市销售但尚未在国内上市售但尚未在国内上市销售的售的药品：品：（1）已在国外上市）已在国外上市销售的原料售的原料药及其制及其制剂；（2）已在国外上市）已在国外上市销售的复方制售的复方制剂；（3）改）改变给药途径并已在国外上市途径并已在国外上市销售的制售的制剂。4.改改变已上市已上市销售售盐类药物的酸根、碱基（或者金属物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改元素），但不改变其其药理作用的原料理作用的原料药及其制及其制剂。5.改改变国内已上市国内已上市销售售药品的品的剂型，但不改型，但不改变给药途途径的制径的制剂。6.6.已有国家已有国家药品品标准的原料准的原料药或者制或者制剂。41临床研究要求床研究要求（一）（一）1.属注册属注册分分类1和和2的新的新药，应当当进行行临床床试验。（1）临床床试验的病例数的病例数应当符合当符合统计学要求和最小病例数要求；学要求和最小病例数要求；（2）临床床试验的最小病例数（的最小病例数（试验组）要求：）要求：I期期为20至至30例，例，II期期为100例，例，III期期为300例，例，IV期期为2000例；例；（3）避孕）避孕药的的I期期临床床试验应当按照本当按照本办法的法的规定定进行；行；II期期临床床试验应当完成至少当完成至少100对6个月个月经周期的随机周期的随机对照照试验；III期期临床床试验完成至少完成至少1000例例12个月个月经周期的开放周期的开放试验；IV期期临床床试验应当充分考当充分考虑该类药品的可品的可变因素，完成足因素，完成足够样本量本量的研究工作。的研究工作。42临床研究要求床研究要求（二）（二）2.属注册属注册分分类3和和4的新的新药，应当当进行人体行人体药代代动力学力学研究和至少研究和至少100对随机随机对照照临床床试验。多个适。多个适应证的，每个主要适的，每个主要适应证的病例数不少于的病例数不少于60对。3.属注册属注册分分类5的新的新药，临床研究按照下列原床研究按照下列原则进行：行：（1）口服固体制）口服固体制剂应当当进行生物等效性行生物等效性试验，一般，一般为18至至24例；例；（2）难以以进行生物等效性行生物等效性试验的口服固体制的口服固体制剂及其非及其非口服固体制口服固体制剂，应当当进行行临床床试验，临床床试验的的病例数至少病例数至少100对；43临床研究要求床研究要求（三）（三）（3）速）速释、缓释、控、控释制制剂应当当进行行单次次和和多次多次给药的人体的人体药代代动力学的力学的对比研究和比研究和临床床试验，临床床试验的病例数至少的病例数至少为100对。（4）小水）小水针、粉、粉针剂、大、大输液之液之间互相改互相改变的的药品注册申品注册申请，给药途径和方法、途径和方法、剂量、所用量、所用辅料、生料、生产工工艺等与原等与原剂型型药物一致的，可物一致的，可以免以免临床研究。床研究。44临床研究要求床研究要求（四）（四）4.对于注册于注册分分类6中的口服固体制中的口服固体制剂，应当当进行生物行生物等效性等效性试验，一般，一般为18至至24例；例；难以以进行生物等行生物等效性效性试验的，的，应当当进行溶出度、行溶出度、释放度比放度比较试验。注册注册剂等其他非口服固体制等其他非口服固体制剂，所用，所用辅料和生料和生产工工艺与已上市与已上市销售售药品一致的，可以免品一致的，可以免临床研究。床研究。5.临床床试验对照照药品品应当是在国内当是在国内获得上市得上市许可的可的药品。品。45新新药临床研究床研究项目目分分期期新新药类别123456临床床试验I2030例例药代代+100对生物生物等效性等效性或或100对生物生物等效性等效性或免或免临床床II100例例III300例例IV2000例例46新新药的的临床研究床研究（一）（一）包括包括临床床试验和和生物等效性生物等效性试验临床床试验新新药注册申注册申请应进行行I、II、III期期临床床试验，IV期在上市期在上市后后进行行I期：期：初步的初步的临床床药理学及人体安全性理学及人体安全性评价价试验 耐受性、安全性耐受性、安全性评价，提供价，提供给药方案依据。方案依据。多在健康志愿者中多在健康志愿者中进行。行。II期：期：治治疗作用初步作用初步评价，探索性研究目价，探索性研究目标适适应证患者中患者中的治的治疗作用和安全性，作用和安全性，对新新药有效性、安全性作出初步有效性、安全性作出初步评价及价及为III期期临床提供治床提供治疗方案（国外分方案（国外分IIa、IIb），研），研究究设计可多种形式，也可随机盲法可多种形式，也可随机盲法47新新药的的临床研究床研究（二）（二）III期：期：扩大的大的临床床试验，进一步一步对目目标适适应证患者的患者的治治疗作用和安全性作用和安全性进行行评价价，开展多中心，开展多中心临床床试验，有符合有符合统计学要求的学要求的样本量，随机盲法本量，随机盲法试验IV期：期：考察新考察新药上市后在广泛使用条件下的安全性及上市后在广泛使用条件下的安全性及疗效，也可包括特殊人群中使用的利益与效，也可包括特殊人群中使用的利益与风险关系关系4849