慢性乙型肝炎诊治新进展ppt课件.ppt

慢性乙型肝炎诊治新进展,赵彩彦 教授,流行病学研究新进展,实验室诊断研究新进展,治疗新进展,-,抗病毒治疗方案的优化,-,停药问题,-,特殊人群治疗,展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点,主要内容,近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化,人群,HBV,感染率和,HBsAg,流行率明显下降,人群,HBV,标志物模式改变,HBV,围生期和水平传播减少,急性乙型肝炎发病率下降,HBeAg,阴性乙型肝炎的比例上升,HBV,变异株增加,肝癌的发病率和死亡率下降,庄辉,.,乙型肝炎流行病学研究进展,.,国外医学,.,流行病学传染病学分册,2004,31(3):133-135.,庄辉,.,乙肝流行病学新进展,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.1-7.,乙肝疫苗接种显著减少围生期和水平传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg,阳性率,(%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,1992,、,2006,年,10,岁以下儿童,HBsAg,阳性率,1992,、,2006,年,全国乙型肝炎血清流行病学调查,2006,年龄,(,岁,),庄辉,.,乙肝流行病学新进展,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.1-7.,1992,、,2006,年,HBsAg,阳性率年龄分布,1992,、,2006,年,全国乙型肝炎血清流行病学调查,1,5,10,15,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg,阳性率,(%),1992,9.7,10.2,11.3,9.6,11.5,年龄,(,岁,),1.0,1.4,3.2,5.4,2006,8.2,8.1,8.3,8.0,9.9,9.3,7.6,乙肝疫苗接种普遍开展后青少年的,HBsAg,阳性率显著下降,庄辉,.,乙肝流行病学新进展,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.1-7.,HBV,标志物模式改变,我国,15,岁以下儿童抗,-HBc,阳性率明显下降，而抗,-HBs,阳性率则显著上升，年龄越小，变化越明显,我国,1992,年和目前,1,4,岁组抗,-HBs,阳性和抗,-HBc,阳性率,抗,-HBc,阳性,庄辉,.,乙肝流行病学新进展,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.1-7.,进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况,Wexler DL.Hepatitis B and refugees:a clinical perspective.,2002.Accessed August 19,2005.,HBV,变异株增加,S,区和前,S,区变异：可产生免疫逃避株，常规乙肝疫苗预防无效,C,区和前,C,区变异：在亚洲，,HBeAg,阴性患者平均,50,有前,C,区变异,P,区变异：最常见的是,HBV,多聚酶区发生变异，长期应用核苷,(,酸,),类似物可出现各种耐药变异株,庄辉,.,乙肝流行病学新进展,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.1-7.,HBeAg,阴性比率上升,中国,1992,年：,68.1%,2006,年：,70.5%,意大利,1975,1985,年：,42%,1997,年：,89%,欧洲、中东及东南亚,已上升为：,50,90%,HBeAg,阴性比率增加的主要原因：,HBV,长期持续感染导致,HBeAg,血清自发转化,持续免疫压力导致,HBV,变异株的选择（主要为前,C,区和,C,启动子变异）,乙肝疫苗的普遍接种导致急性,HBV,感染的比例下降（急性,HBV,感染者多为,HBeAg,阳性）,检测方法的灵敏度提高,各国,HBeAg,阴性比率的变化情况,庄辉,.,乙肝流行病学新进展,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.1-7.,肝癌的发病率和死亡率下降,1981-1986,年,0.7/10,万,1990-1994,年,0.36/10,万,台湾,6-14,岁儿童肝癌发病率：,广西隆安县,10-19,岁肝癌死亡率：,1969-1988,5.7/10,万,1996-2001,0.4/10,万,庄辉,.,乙肝流行病学新进展,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.1-7.,流行病学研究新进展,实验室诊断研究新进展,治疗新进展,-,抗病毒治疗方案的优化,-,停药问题,-,特殊人群治疗,展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点,HBsAg,定量检测可指导临床抗病毒治疗,PegIFN alfa-2a,治疗,48,周,HBsAg,水平可预测,3,年后,HBsAg,清除率,对随机多中心研究的回顾性分析,386,例,HBeAg,阴性慢乙肝患者随机接受,PegIFN alfa-2a(180ug/w)+,安慰剂（,n=127,）或,PegIFN alfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d),（,n=137,）或,LAM(100mg/d),单药,（,n=122,）治疗,48,周，随访,24,周,.,Maurizia,RB,et al.,HEPATOLOGY,2009;49:1141-1150.,52%,12/23,2.3%,4/171,3,年后,HBsAg,清除率(%),30%,13/43,2.6%,4/155,48,周时,HBsAg,水平（,IU/mL,）,10 10,48,周时,HBsAg,较基线下降值（,log,10,IU/mL,）,1.0,1.0,P,0.0001,P,1log,10,IU/mL,26%,的患者在,3,年内,可实现,HBsAg,转阴,HBsAg,定量检测可预测停药后持久应答,11,例替比夫定治疗患者因达到停药标准,(HBeAg,阳性患者,HBeAg,血清学转换,.HBV DNA PCR,检测不到,.ALT,正常后,至少持续,24,周以上,;HBeAg,阴性患者,HBsAg,转阴,.HBV DNA PCR,检测不到,.ALT,正常后至少持续,24,周以上,),而停药,.,谢青,.,P,=0.049,0.17,周,0.21,0.25,0.23,1.49,1.65,1.8,2,P,=0.031,P,=0.015,P,=0.006,HBsAg,比基线的下降值,(,log IU/ml),停药后无持久应答,停药后维持持久应答,替比夫定治疗,104,周期间,HBsAg,水平显著降低，可预测停药,2,年维持完全应答,瞬时肝弹性测定（,FibroScan,）诊断肝纤维化的新方法,一种无创、无痛、直观、可重复、定量评价肝纤维化的一种方法,可用于诊断,CHB,患者显著纤维化和肝硬化,流行病学研究新进展,实验室诊断研究新进展,治疗新进展,-,抗病毒治疗方案的优化,-,停药问题,-,特殊人群治疗,展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点,药物的药效及安全性特点,基线病情特点,患者的并发症,生育要求,经济状况,心理状态等,可能获得的应答,治疗方案优化选择需考虑的因素,随访管理问题,耐药问题,抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素,侯金林,.,慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.22-27.,ALT2ULN,and,HBV DNA 9 log,GLOBE,研究,:,全球注册试验,随机双盲多中心研究，,1367,例患者随机予,LdT600mg/d,（,n,680,）和,LAM100mg/d,（,n,687,）治疗,2,年，,Han S,et al.DDW 2007.Poter S1777.,Zeuzem S,et al.Journal of,Hepatology.,2009;51:11-20.,77%,61%,0,20,40,60,80,100,ALT2ULN,治疗,104,周,HBV DNA,阴转率,%,n=295,n=80,56%,总计,n=458,HBeAg,阳性患者,30%,47%,36%,0,20,40,60,总计,HBeAg,血清学转换率,%,n=295,n=80,替比夫定,ALT2ULN,n=458,ALT2ULN,and HBV DNA 9 log,基线优化：,替比夫定治疗基线,ALT2ULN,且,HBV DNA9log,的,HBeAg,阳性患者,104,周约,50%,获得,HBeAg,血清学转换,GLOBE,研究,基线优化：基线,HBV DNA7log,的,HBeAg,阴性患者治疗,104,周可获得更高的,HBV DNA,阴转率及更低的耐药率,*,p,0.05,HBeAg,阴性患者,*,*,57%,66%,89%,82%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,所有患者,7 log,治疗,104,周,HBV DNA,阴转比率,%,(n=222),(n=224),(n=91),(n=103),*,26%,21%,3%,11%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,所有患者,4 log,10,copies/mLor 2000 IU/mL,完全应答,HBV DNA,300 copies/mL or 60 IU/mL,部分应答,HBV DNA,3004 log,10,copies/mLor 602000 IU/mL,24,周,:,早期疗效预测,Keeffe EB,et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,.2007;5:890-97.,12,周,:,原发性无应答评估,初始治疗,24,周阿德福韦酯组病毒载量,4 log,10,copies/ml,的患者占阿德福韦酯组的,61%,阿德福韦酯,替比夫定,-0.89 log,从,24,周下降的,HBV DNA,-2.30 log,换用替比夫定,(n=29),阿德福韦酯,(n=26),与基线相比血清,HBV DNA,的,平均变化值（,log,10,）,阿德福韦酯,周,治疗过程中方案优化：,阿德福韦酯治疗,24,周时疗效欠佳患者换用替比夫定,可明显降低病毒载量,Chan LY,et al.,Ann Intern Med,2007;147:745-754.,IIIb,期随机,.,对照的国际多中研究,入选的,135,名,HBeAg,阳性患者经两次随机接受替比夫定与阿德福韦酯治疗：,第一次按照,1:2,比例随机将患者分成两组：替比夫定组（,A,组）和阿德福韦酯组（,B+C,组）。,第二次随机是在治疗,24,周后，阿德福韦酯组再按照,1:1,的比例将患者随机分成两组：,B,组继续服用阿德福韦酯继续治疗到,52,周；,C,组患者改为服用替比夫定，继续治疗到,52,周（,C,组）,耐药预防处理方案优化：,强病毒抑制能减少耐药发生的风险,阿德福韦,144,周耐药,vs 48,周病毒载量,n=114 HBeAg,阴性患者,拉米夫定,长期耐药,vs 24,周病毒载量,(,中线,29,月随访,),n,=159,HBeAg,阳性患者,Locarnini S et al.J.Hepatology 2005;42(Suppl 2):17,Yuen et al.,Hepatology,2001;34(4):785-791,159,HBeAg,阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访研究,(,平均随访,29.6,个月,),观察,24,周病毒载量与长期耐药及病毒学突破的关系,.,114,例,HBeAg,阴性慢乙肝患者接受阿德福韦治疗,4,年,观察,48,周病毒载量与,144,周耐药关系,管理的优化：,4P,管理模式,预防性,Prevention,：,预防不良依从性和耐药风险,预测性,Prediction,：,预测和监测治疗应答及耐药风险，及时采取应对措施,个体化,Personalization,：,依据患者个体特征、患者需求、治疗目标、可选择的药物进行针对治疗,参与性,Participation,：,通过医患沟通促使患者全程主动参与抗病毒治疗的管理,侯金林,.,慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.22-27.,抗病毒治疗的停药问题：,慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程,2009 EASL,指南：治疗终点,治疗终点,血清,HBV DNA,检测不到,(10-15IU/ml),HBsAg,消失伴有,/,不伴有抗,-HBs,出现,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of Chronic Hepatitis B.,Journal of Hepatology,2009;50:227-242.,理想治疗终点,(HBeAg+,与,HBeAg-),满意治疗终点,(HBeAg+),基本的治疗终点,(HBeAg+,与,HBeAg-),HBV,感染完全恢复,长期预后改善,持续,HBeAg,血清学转换与患者临床预后改善相关,核苷类似物治疗：维持,HBV DNA,低于检测下限,干扰素治疗：停药后持久抑制,HBV DNA,HBeAg,血清学转换,2009,年,EASL,指南首次提出有限治疗策略,HBeAg+,和,HBeAg-,患者,治疗,48,周,获得,HBeAg,血清学转换的,HBeAg+,患者：,实现,HBeAg,血清学转换伴,HBV DNA,检测不到后,24,到,48,周可以考虑停药,干扰素治疗,核苷（酸）类似物治疗,有限治疗策略,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of Chronic Hepatitis B.,Journal of Hepatology,2009;50:227-242.,替比夫定的强病毒抑制和高,HBeAg,血清学转换使更多患者实现停药目标,1,3,4,数据源于不同的研究,非直接对照,2,42%,1.,姚光弼,等,.,肝脏,2007,12:81-87.,2.Mao YM,et al.APASL 2009.FP 098.,3.Yao GB,et al.J Hepatol 2008;48:A714.,4.Jia JD,et al.APASL 2009.FP034.,妊娠期妇女,儿童,老年人,异基因造血干细胞移植患者,重症乙肝患者,肝移植患者,特殊人群的抗病毒治疗,育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行利益,-,风险评估,HBV,复制阳性，肝功能正常,不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗,肝功能轻度异常,先保肝治疗，待肝功能恢复正常，稳定,3-6,月再妊娠,肝功能中重度受损,积极抗病毒治疗，使用替比夫定或拉米夫定，待达到完全应答，继续治疗,6-12,月，停药后观察半年，病情稳定后妊娠,谢仕斌,高志良,.,妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.35-37.,对非妊娠期妇女首选以干扰素为基础的治疗，在干扰素治疗过程中避免怀孕,(VI),如妇女在口服抗病毒药物治疗过程中怀孕，可继续用妊娠药物分级,B,*,级的药物治疗,(VI),APASL,指南对育龄期女性患者建议,育龄期女性患者,*,在动物试验无风险,人体试验未知,Liaw YF,et al.,Hepatol Int,2008;2:263283.,妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药,核苷（酸）类似物,妊娠分类,FDA,对妊娠分类的定义,拉米夫定,C,类,动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚,阿德福韦酯,C,类,动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚,恩替卡韦,C,类,动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚,替比夫定,B,类,动物实验中未发现危险，在人类中尚不清楚,在中国替比夫定是唯一的,FDA,批准的妊娠分类,B,级的核苷类似物（其他均为,C,级）,谢仕斌,高志良,.,妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药,.,病毒性肝炎治疗新进展课件,.35-37.,流行病学研究进展,实验室诊断研究进展,治疗新进展,-,抗病毒治疗方案的优化选择,-,停药问题,-,特殊人群,展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点,潜在的新抗病毒药物作用靶点,10.,病毒的不同成,分进行组装，,组成一个新的,完整的病毒体,细胞外间隙,肝细胞,HBV,与肝细胞膜上的受体结合，进入肝细胞内,2.,病毒脱壳,3.DNA,修补,4.,转录,5.,四个不同的,RNA,分子离开细胞核,6.mRNA,翻译,成病毒蛋白,的氨基酸序列,7.,摄取,mRNA,进入新合成的病毒核心内,8.,由,逆转录酶,合成负链,9.,由,DNA,聚合酶,合成正链,11.,新的,HBV,离开肝细胞去感染,其他细胞,细胞核,核苷（酸）类抗病毒药物作用于此,设计合成,HBV,大包膜蛋白的衍生物蛋白来抑制,HBV,进入细胞的过程,尚无针对该靶点的药物,德国学者设计出能够持续有效清除含,cccDNA,的受感染细胞的抗体，目前仍在研究中,针对装配过程：,血红素加氧酶,-1,（,HO-1,）可能成为新的抗病毒选择,尚无针对,HBV,从细胞中释放的药物,结 论,近年来，乙型肝炎流行病学特点发生了明显变化,随着检验新技术发现和应用，实验室诊断将为临床诊断治疗以及预后判断提供更为可靠和有效的依据,CHB,抗病毒治疗可通过基线优化、治疗过程中的的病毒学应答及监测耐药等进行方案优化,“,有限治疗”是已成为治疗,CHB,的一种新策略,特殊人群的抗病毒治疗随着相关临床证据的不断积累，治疗越来越趋于规范化,研究潜在的新抗病毒药物作用靶点为今后设计发展新型抗,HBV,药物指明了方向,谢谢！,高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，能明显降低分娩前母体,HBV DNA,水平,31,例患者孕,2832,周之间服替比夫定，每次,600,毫克，每天,1,次至分娩后,30,天。,30,例对照组患者不用抗病毒药物。观察两组患者母体,HBV DNA,水平的变化情况和新生儿,HBsAg,的阳性率,张丽菊，替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感,染的阻断作用,.,中华肝脏病杂志,.2009,17,（,8,）,.,7.38,7.46,4.08,7.38,p,0.01,对照组,替比夫定组,HBV DNA,水平,张丽菊,.,替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感,染的阻断作用,.,中华肝脏病杂志,.2009,17,（,8,）,高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，能有效降低胎儿,HBV,宫内感染发生率,对照组,替比夫定组,p,=0.21,p,=0.04,31,例患者孕,2832,周之间服替比夫定，每次,600,毫克，每天,1,次至分娩后,30,天。,30,例对照组患者不用抗病毒药物。观察两组患者母体,HBV DNA,水平的变化情况和新生儿,HBsAg,的阳性率,HBsA,g,阳性,例数,其他特殊人群的抗病毒治疗,儿童,目前被美国,FDA,批准用于小儿,CHB,治疗的抗病毒药物包括：,IFN,、拉米夫定,老年人,临床表现不典型，初期易误诊,慎用,IFN,，应用核苷（酸）类似物时要注意肝、肾毒性,异基因造血干细胞移植患者,严格筛选供者，预防性应用抗病毒药物,一线选择包括：替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定,肝移植后患者,应用耐药发生率低的核苷（酸）类似物，或联合应用核苷（酸）类似物小剂量,HBIG,，合理使用免疫抑制剂,病毒性肝炎治疗新进展课件,.38-52.,