慢性病毒性乙型肝炎.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性病毒性乙型肝炎,1,我国现有乙肝病毒携带者,1.2,亿，慢性乙肝病人近,4,千万人，其不仅是医学问题，也是社会问题。目前、乙肝的治疗还是医学难题。,2,病毒因素,宿主因素,目前的治疗水平,为什么说是难题,3,HBV,感染肝细胞的病理生理过程,知之甚少,HBV cccDNA,的稳定性,HBV,的异质性,结果：限制了开发针对,HBV,的治疗药物,病 毒 因 素,4,乙肝病毒的结构,5,6,乙肝病毒的结构,7,HBV,的感染过程,8,HBV cccDNA,每个感染肝细胞核中含,3040copies,，,形成稳定的,cccDNA,池,调节机制不明,当前尚无任何药物能直接作用于,cccDNA,抑制,HBV,复制的药物即使长期应用,也不能清除,cccDNA,9,HBV,的异质性,基因型,基因型*,地理分布,A,北欧、西欧、美国、非洲,B,中国、印度尼西亚、越南,C,中国、越南、朝鲜、日本,D,地中海区、中东、印度,E,西非,F,美国（印地安拿人）、波利尼西亚,G,欧洲、美国,*,根据,HBV,全序列中核苷酸差异,8%,Chu CJ et al.Hepatology 2002;35(5):1274,10,HBV,的异质性,变异,和,突变,HBV DNA,多聚酶不具备校正活性,变异可见于,HBV,序列的任何部分,循环中的病毒可存在许多准种,（,quasispecies),任何与已发表的野生型序列不同的的变异,均可称为“,变异体,”,（,variant),只有在特定的选择压力下出现的并且被证实,有特殊表型者称之为“,突变体,”,（,mutant,）,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,11,HBV,多聚酶,YMDD,基序中，,M204I/V,变异，,后者常伴有,L180 M,变异,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,具有临床意义的几种突变体,S,基因“,a”,决定簇,G145R,变异，与抗,HBs,的亲和力降低,前,C,区,G,1896,A,变异，,T,A,G,为终止密码子,前,C,区启动子,A,1762,T,和,G,1764,A,的双变异，,前,C,区,mRNA,的产生减少,12,病毒因素,宿主因素,目前的治疗水平,为什么不可低估？,13,宿 主 因 素,国人感染,HBV,起始于幼龄期,长期免疫耐受性,疾病谱的多样性,清除感染肝细胞的复杂性,免疫清除的双刃性,14,国人感染,HBV,起始于幼龄期,幼龄感染,成年感染,90%,慢性化,10%,清除病毒,急性肝炎,6,个月,HBeAg,阴性，抗,HBe,阳性,血清,HBV DNA 10,5,拷贝,/ml,ALT/AST,持续正常,肝活检,（非必需）,无明显肝脏炎症,炎症坏死计分,4,Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225,无须治疗！,(Inactive-carrier state),18,慢性,HBV,感染,HBsAg+HBsAg,HBeAg+HBeAg,抗,HBc+,抗,HBc,HBeAg+HBeAg,非活动性 抗,HBs,抗,HBs+,抗,HBs,慢乙肝 慢乙肝 携带者,(Occult HBV Infection),DNA+,率高,HBsAg,很低,DNA+,率中等,可能已恢复,仍有低水平,DNA,DNA+,率低,感染已恢复,标志物消失,极少为变异株,不产生标志物,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,Hu KQ.J viral Hepatitis 2002;9(4):243,疾病谱的多样性,19,弱 免疫清除力 强,HBV DNA,最低检测水平,PCR,巢式,PCR,HBeAg,HBsAg,慢乙肝,非活动性携带状态,隐匿性乙肝,恢复,免疫清除力与临床疾病谱,Torbenson M et al.Lancet Infect Dis 2002;2:479,20,HBV DNA,水平与血清标志状况,标志物阴性(按血库筛查标准),HBsAg-,抗-,HBc+,HBsAg+,HBeAg-,ALT,正常,HBsAg+,HBe-,血清转换(自然或治疗后转换),HBsAg+,HBeAg+,ALT,HBsAg+,HBeAg-,ALT,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,7,10,8,10,9,10,10,10,11,HBV DNA(copies/mL),10%,21,HBV DNA,定量检测方法,350,0,35,0,00035,拷贝/,mL,pg/mL,22,CD8+CTL,巨噬细胞,NK,细胞,CD4+Th,Th1-IFN,、,TNF,、,IL-2,Th2-IL-4,、,5,、,6,、,9,、,10,CD95L,（,fasL,）,TNF,溶细胞性,清 除,HBV,的 复 杂 性,细胞凋亡,非溶细胞性,感染,HBV,的肝细胞,23,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV,复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,门静脉压力,免 疫 清 除 的 双 刃 性,反复发作,24,病毒因素,宿主因素,目前的治疗水平,为什么不可低估？,25,目前的治疗水平,“,保肝”、降酶的利与弊,免疫调节剂,实施抗病毒治疗的难度,HBeAg,血清转换的不同结局,26,甘草酸制剂、苦参碱制剂、,联苯双酯等有不同的,降酶、缓解肝脏炎症作用,适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗,无效者,部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复,“,保肝,”,、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗,试验不规范,目前尚无特别有效的,“,保肝,”,药,转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何：,缓解？继续？,*,“,保肝”、降酶的利与弊,27,肾上腺皮质激素,已证明治疗慢乙肝弊多利少,撤药后的抗病毒治疗不宜推荐,胸腺肽,活性成分为,thymalfasin,（日达仙）,诱导,T,细胞的成熟和分化,单一治疗慢乙肝效果不显著,正在进行全球性,III,期抗病毒联合,治疗试验,免 疫 调 节 剂,Liao YF et al.Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP.Hepatology 2000;32(3):663,28,29,目的 最大限度地抑制,HBV,复制,阻止肝脏的炎症坏死继续进展,实施抗病毒治疗的难度,认识问题,病人不理解,满足于,“,保肝,”,降酶治疗,医生的期望值与现实不符：,过高或过低,实施抗病毒治疗的难度,30,抗病毒治疗的难度,现实问题,效果有限,只能抑制不能清除病毒,最终效果取决于自身免疫状态,可能需要反复进行,适应症局限,治疗前的,ALT,水平,肝组织有明显炎症活动,经济问题,Perrillo RP et al.Hepatology 2002;36(1):186,实施抗病毒治疗的难度,31,HBeAg,的血清转换,HBeAg,消失与,HBeAg,血清转换,HBeAg,血清转换可自然发生，或在抗病毒,治疗中发生,HBeAg,血清转换作为判定疗效的替代指标,HBeAg,血清转换后的转归,疾病自然终止，可产生抗,HBs,病情稳定（非活动性,HBsAg,携带状态）,肝炎再发，,HBeAg+/,HBeAg,阴性慢乙肝,Hsu YS et al.Hepatology 2002;35(6):1522,32,33,干扰素治疗,HBeAg,阳性慢乙肝,成人：,ALT,正常者,IFN,治疗后的,VR 10%,儿童：推荐剂量,IFN sc 6MIU/m,2,tiw x 16 w,（最大剂量,10MIU,）,ALT,正常者：,IFN,治疗后的,VR 10%,ALT,升高者：,IFN,治疗后的,BR,、,VR,和,HR,与成人相似，,IFN,的不良反应亦相似,34,35,干扰素治疗乙肝肝硬化,干扰素治疗乙肝肝硬化,干扰素的远期疗效,IFN,治疗后,HBeAg,清除者，随访,48,年,80%90%,得以维持，但大多数仍能用,PCR,法,检出血清,HBV DNA,HBeAg,消失后的,5,年内，清除,HBsAg,者,欧美人达,12%65%,，中国人则为,0,肝脏失代偿者显著减少,存活率提高,IFN,治疗者与不治疗者，随访,8,年,HCC,的发病率分别为,1.5%,和,12%,，,p,=,0.04,存活率分别为,98%,和,57%,，,p,=,0.02,36,37,38,LAM,治疗,HBeAg,阳性慢乙肝,服药一年评价疗效,持续,HBeAg,血清转换（,HBeAg,消失、出现 抗,-HBe,、,HBV DNA,间隔,23,月查,2,次均阴转），可停药，并密切观察一年,预期停药后,70%80%,持续维持少数发生急性加重，未发生过耐药者再次应用,LAM,仍有效,HBeAg,持续消失但抗,-HBe,始终不出现者是否停药，仍待定,HBeAg,仍阳性者，是否继续服药需权衡利弊,39,LAM,治疗,HBeAg,阳性慢乙肝,成 人,ALT,正常或,2 x ULN,者，一年治疗后,HBeAg,血清转换者,2 x ULN,者应答率高,40,LAM,治疗,HBeAg,阴性慢乙肝,治疗一年：,VR 65%BR 70%HR 60%,停药后,90%,复发,疗效评价指标和停药指征：不明,建议治疗一年以上,HBsAg,阳性的肝硬化,LAM,治疗耐受性良好，可明显改善肝功,但适应症、疗程和远期后果有待确定,41,LAM,治疗应答的持久性,资料甚少,42,例 平均随访,21,个月,81%,维持,HBeAg,的血清转换，,65%ALT,保持正常，,21%,发生,HBsAg,的血清转换，停药后复发的相关因素：,1.HBeAg,血清转换后,LAM,继续用药时间,韩国,34,例，平均治疗,9.3,月停药后累积复发率：,1,年,38%2,年,49%,2.,治疗前的病毒血症水平,42,LAM,的耐药变异,HBV DNA,多聚酶,YMDD,基序,M204V/I,常伴有,L180M,血清,HBV DNA,复现（,breakthough infection),LAM,耐药变异发生率,1,年,-14%2,年,-38%3,年,-49%4,年,-66%,LAM,治疗,HBeAg,阴性慢乙肝，耐药变异发生率,1,年,0%27%2,年,10%56%,LAM,耐药变异后果：不同 待定。继续治疗，表现为较治疗前为低的,ALT,和,HBV DNA,，约,25%,继续治疗,HBeAg,血清转换，肝病急性加重,(acute exacerbation,）极少数肝脏失代偿,43,44,其他治疗药物,Fanciclovir,：抑制,HBV,复制的能力较,LAM,差，每日需三次服，与,LAM,交叉耐药治疗慢乙肝不可能起重要作用,Adefovir,：低剂量（,10mg/d,）抑制,HBV,，无毒，对,LAM,、,FCV,等,HBV,耐药株同样有效，本身未见耐药，具有广阔联合应用前景,Entecavir,、,FTC,、,Thymosin,正在进行,II,、,III,期临床研究,45,抗病毒联合治疗,IFN+LAM PegIFN+LAM,IFN+ADV LAM+ADV,现有的经验尚达不到相加更,达不到协同作用，还难以推荐任,何联合治疗方案,46,HBV,与宿主间错综复杂的生物学过程,当前的认识水平还有待深化,正确对策应以抗病毒为主的综合治疗,发挥现有抗病毒治疗的最大潜能,选择适应症是提高治疗应答的关键,未来对慢性,HBV,感染将是抗病毒联合治疗,慢性,HBV,感染的长期性应是考虑有关问题的基础,Summary,47,谢 谢 各 位！,Thank you for your attention and not sleeping!,48,