慢性乙型肝炎防治.ppt

,慢性乙型肝炎防治,1,、病原学,2,、流行病学,3,、自然史,4,、预防,5,、诊断,6,、辅助检查,7,、治疗,病原学,乙型肝炎病毒（,HBV,）属嗜肝,DNA,病毒科，基因组长约,3.2 kb,，为部分双链环状,DNA,。,HBV,的抵抗力较强，,-20,可以存活,15,年，,30-32,至少,6,个月，,65 10,小时、煮沸,10,分钟或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对,HBV,也有较好的灭活效果。,HBV,侵入肝细胞后，部分双链环状,HBVDNA,在细胞核内以负链,DNA,为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环,DNA,，然后以,cccDNA,为模板，转录成几种不同长度,mRNA,，分别作为前基因组,RNA,和编码,HBV,的各种抗原。,cccDNA,半衰期较长，很难从体内彻底清除。,HBV,已发现有,A,I 9,个基因型，在我国以,C,型和,B,型为主，西藏地区为,D,型，,HBV,基因型与疾病进展和干扰素治疗效果有关。,B,基因型感染者较早出现乙型肝炎,e,抗原血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌，,HBeAg,阳性患者对,IFN,治疗的应答率，,B,基因型高于,C,基因型，,A,基因型高于,D,基因型。,流行病学,据世界卫生组织报道，全球约,20,亿人曾感染过,HBV,，其中,3.5,亿人为慢性,HBV,感染者，每年约有,100,万人死于,HBV,感染所致的肝衰竭、肝硬化和,HCC,。,2006,年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国,1,59,岁一般人群乙肝病毒表面抗原携带率为,7.18%,，,5,岁以下儿童的,HBsAg,携带率仅为,0.96%,，据此推算，我国现有的慢性,HBV,感染者约,9300,万人，其中慢性乙型肝炎患者约,2000,万。,。,HBV,是血源传播性疾病，主要经血母婴及性接触传播。,HBV,不经呼吸道和消化道传播，因此日常学由于对献习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染,HBV,。流行病学和实验研究亦未发现,HBV,能经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播。,。,自然史,HBV,感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染,HBV,者中，分别有,90%,和,25%,30%,将发展成慢性感染，而,5,岁以后感染者仅有,5%,10%,发展为慢性感染。,HBV,感染的自然史一般可人为地划分为,4,个期，即,免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。,免疫耐受期,：其特点是血清,HBsAg,和,HBeAg,阳性，,HBV DNA,载量高（常常,210,6,IU/ml,，相当于,10,7,拷贝,/ml,），但血清丙氨酸氨基转移酶（,ALT,）水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年，或轻度炎性坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。,免疫清除期,：表现为血清,HBV DNA,滴度,2000 IU/ml,（相当于,10,4,拷贝,/ml,），伴有,ALT,持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎性坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。,非活动或低（非）复制期,：表现为,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性，,HBV DNA,持续低于最低检测限、,ALT,水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是,HBV,感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和,HCC,的风险大大减少，在一些持续,HBV DNA,转阴数年的患者，自发性,HBsAg,血清学转换率为,1%,3%/,年。,再活动期,：部分处于非活动期的患者可能出现,1,次或数次的肝炎发作，多数表现为,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性,部分是由于前,C,区和（或）,C,基因基本核心区启动子（,BCP,）变异导致,HBeAg,表达水平低下或不表达,，,HBV DNA,活动性复制、,ALT,持续或反复异常，成为,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎。,，,并不是所有感染,HBV,者都经过以上,4,个期。新生儿时期感染，仅少数（约,5%,）可自发清除,HBV,，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期；但青少年和成年时期感染,HBV,，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除,HBV,（,90%,95%,），少数（,5%,10%,）发展为,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎。,自发性,HBeAg,血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为,2%,15%,，其中年龄小于,40,岁、,ALT,升高以及感染,HBV,基因,A,型和,B,型者发生率较高。,HBeAg,血清学转换后每年大约有,0.5%,1.0%,发生,HBsAg,清除。,慢性,HBV,感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，,HBV,发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合,HCV,、,HDV,或,HIV,感染。肝硬化患者中,HCC,的年发生率为,3%,6%,。,HBeAg,阳性和（或）,HBV DNA,2000 IU/ml,（相当于,10,4,拷贝,/ml,）是肝硬化和,HCC,发生的显著危险因素，大样本研究结果显示，年龄大、男性、,ALT,水平高也是肝硬化和,HCC,发生的危险因素，,HCC,家族史也是相关因素。,预防,接种乙型肝炎疫苗,是预防,HBV,感染的最有效方法。,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，,15,岁以下未免疫人群和高危人群（,如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、,HBsAg,阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等,）。,乙型肝炎疫苗免疫前是否需要筛查,HBV,感染标志物，主要是从成本效益考虑，而不是从安全性考虑。,乙型肝炎疫苗全程需接种,3,针，按照,0,、,1,、,6,个月程序，即接种第,1,针疫苗后，间隔,1,个月及,6,个月注射第,2,和第,3,针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后,24,小时内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为,87.8%,。,对,HBsAg,阳性母亲的新生儿，应在出生后,24,小时内尽早（最好在出生后,12,小时）注射,HBIG,，剂量应,100 IU,，同时在不同部位接种,10 g,重组酵母或,20 g,中国仓鼠卵母细胞（,CHO,）乙型肝炎疫苗，在,1,个月和,6,个月时分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后,12,小时内先注射,1,针,HBIG,，,1,个月后再注射第,2,针,HBIG,，并同时在不同部位接种,1,针,10 g,重组酵母或,20 g CHO,乙型肝炎疫苗，间隔,1,和,6,个月分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生,12,小时内注射,HBIG,和乙型肝炎疫苗后，可接受,HBsAg,阳性母亲的哺乳。,对,HBsAg,阴性母亲的新生儿可用,5 g,或,10 g,酵母或,10 g CHO,乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为,5 g,或,10 g,重组酵母或,10 g CHO,乙型肝炎疫苗；对成人建议接种,20 g,酵母或,20 g CHO,乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如,60 g,）和针次；对,3,针免疫程序无应答者可再接种,3,针，并于第,2,次接种,3,针乙型肝炎疫苗后,1,2,个月检测血清中抗,-HBs,，如仍无应答，可接种,1,针,60 g,重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续,12,年,42,，因此，一般人群不需要进行抗,-HBs,监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗,-HBs,监测，如抗,-HBs,10 mIU/ml,，可给予加强免疫。,切断传播途径安全注射、服务行业、注意个人卫生、分娩时候,意外暴露后,HBV,感染的预防,（,1,）血清学检测：应立即检测,HBV DNA,、,HBsAg,、抗,-HBs,、,HBeAg,、抗,-HBc,、,ALT,和天门冬氨酸氨基转移酶（,AST,），并在,3,个月和,6,个月内复查。,（,2,）主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗,-HBs10 IU/L,者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗,-HBs,10 IU/L,或抗,-HBs,水平不详，应立即注射,HBIG 200,400 IU,，并同时在不同部位接种,1,针乙型肝炎疫苗（,20 g,），于,1,个月和,6,个月后分别接种第,2,针和第,3,针乙型肝炎疫苗（各,20 g,）。,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或,HBsAg,阳性超过,6,个月，现,HBsAg,和（或）,HBV DNA,仍为阳性者，可诊断为慢性,HBV,感染。,根据,HBV,感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性,HBV,感染分为：慢性乙型肝炎（,H B e A g,阳性慢性乙型肝炎、,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎）、上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度、乙型肝炎肝硬化（代偿期，失代偿期）、携带者（慢性,HBV,携带者、非活动性,HBsAg,携带者）、隐匿性慢性乙型肝炎,三个定义,慢性,HBV,携带者：,多为处于免疫耐受期的,HBsAg,、,HBeAg,和,HBV DNA,阳性者，,1,年内连续随访,3,次以上均显示血清,ALT,和,AST,在正常范围，肝组织学检查无明显异常。,非活动性,HBsAg,携带者：,血清,HBsAg,阳性,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性或阴性，,HBV DNA,低于最低检测限，,1,年内连续随访,3,次以上，,ALT,均在正常范围。肝组织学检查显示,Knodell,肝炎活动指数（,HAI,）,4,或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,隐匿性慢性乙型肝炎：,血清,HBsAg,阴性，但血清和（或）肝组织中,HBV DNA,阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除,HBV DNA,阳性外，患者可有血清抗,-HBs,、抗,-HBe,和（或）抗,-HBc,阳性，但约,20%,隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,辅助检查,生物化学检查,（,1,）血清,ALT,和,AST,：血清,ALT,和,AST,水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。,（,2,）血清胆红素：通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升,1,倍正常值上限（,ULN,），可,10ULN,；也可出现胆红素与,ALT,和,AST,分离现象。,（,3,）血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。,（,4,）凝血酶原时间（,PT,）及凝血酶原活动度（,PTA,）：,PT,是反映肝脏凝血因子合成功能的重要标，,PTA,是,PT,测定值的常用表示方法，对判断疾进展及预后有较大价值，近期内,PTA,进行性降至,40%,以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，,20%,者示预后不良。亦有采用国际标准化比值（,INR,）表示此项指标者，,INR,值升高与,PTA,值下降意义同。,（,5,）胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了病情轻重和监测肝病发展有参考价值,（,6,）甲胎蛋白（,AFP,）：,AFP,明显升高主要于,HCC,，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意,AFP,升高的幅度、动态变化及其与,ALT,、,AST,的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。,HBV,血清学检测,HBV,血清学标志包括,HBsAg,、抗,-HBs,、,HBeAg,、抗,-HBe,、抗,-HBc,和抗,-HBc-IgM,。,HBV DNA,、基因型和变异检测,HBV DNA,定量检测：,可反映病毒复制水平，主要用于慢性,HBV,感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。,HBV DNA,的检测值可以,IU/ml,或拷贝,/ml,表示，根据检测方法的不同，,1 IU,相当于,5,6,拷贝）,HBV,基因分型和耐药突变株检测：,常用的方法有：基因型特异性引物聚合酶链反应（,PCR,）法；限制性片段长度多态性分析法（,RFLP,）；线性探针反向杂交法（,INNO-LiPA,）；基因序列测定法等。,影像学诊断,可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、,CT,和磁共振成像等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是筛查和诊断,HCC,。,肝脏弹性测定（,hepatic elastography,）是一种无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎性坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两期肝纤维化。,病理学诊断,1,、肝活组织检查的目的：评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。,2,、慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎性细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎性坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。,3,、慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括病原学、肝组织炎性坏死的分级（,G1,G4,）及纤维化程度的分期（,S1,S4,）。,。,总体目标：,最大限度地长期抑制,HBV,，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,治疗包括：,抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化、对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,治疗,一般适应证：,（,1,）,HBeAg,阳性者，,HBV DNA10,5,拷贝,/ml,（相当于,20 000 IU/ml,）；,HBeAg,阴性者，,HBV DNA10,4,拷贝,/ml,（相当于,2000 IU/ml,）；,（,2,）,ALT2ULN,；如用,IFN,治疗，,ALT,应,10ULN,，血清总胆红素应,2ULN,；,（,3,）,ALT,2ULN,，但肝组织学显示,Knodell HAI4,，或炎性坏死,G2,，或纤维化,S2,。,对持续,HBV DNA,阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：,（,1,）对,ALT,大于,ULN,且年龄,40,岁者，也应考虑抗病毒治疗。,（,2,）对,ALT,持续正常但年龄较大者（,40,岁），应密切随访，最好进行肝活组织检查；如果肝组织学显示,Knodell HAI4,，或炎性坏死,G2,，或纤维化,S2,，应积极给予抗病毒治疗。,（,3,）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。,在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的,ALT,升高，也应排除应用降酶药物后,ALT,暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其,AST,水平可高于,ALT,，此时可将,AST,水平作为主要指标。,抗病毒治疗,IFN,治疗,我国已批准普通,IFN,（,2a,、,2b,和,1b,）和聚乙二醇干扰素,（,2a,和,2b,）,PegIFN,（,2a,和,2b,）,用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析结果表明，普通,IFN,治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg,血清学转换率、,HBsAg,消失率、肝硬化发生率、,HCC,发生率均优于未经,IFN,治疗者。有关,HBeAg,阴性患者的临床试验结果表明，普通,IFN,疗程至少,1,年才能获得较好的疗效,IFN,抗病毒疗效的预测因素,有下列因素者常可取得较好的疗效：,（,1,）治疗前,ALT,水平较高；,（,2,）,HBV DNA,210,8,拷贝,/ml,（相当于,410,7,IU/ml,）；,（,3,）女性；,（,4,）病程短；,（,5,）非母婴传播；,（,6,）肝组织炎性坏死较重，纤维化程度轻；,（,7,）对治疗的依从性好；,（,8,）无,HCV,、,HDV,或,HIV,合并感染；,（,9,）,HBV,基因,A,型；,（,10,）治疗,12,周或,24,周时，血清,HBV DNA,不能检出,其中治疗前,ALT,、,HBV DNA,水平和,HBV,基因型，是预测疗效的重要因素。,IFN,治疗的监测和随访,治疗前应检查,（,1,）生物化学指标，包括,ALT,、,AST,、胆红素、白蛋白及肾功能；,（,2,）血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；,（,3,）病毒学标志物，包括,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-HBe,和,HBV DNA,的基线状态或水平；,（,4,）对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；,（,5,）排除自身免疫性疾病；,（,6,）尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。,治疗过程中应检查：,（,1,）血常规：开始治疗后的第,1,个月，应每,1,2,周检测,1,次血常规，以后每个月检测,1,次，直至治疗结束；,（,2,）生物化学指标：包括,ALT,和,AST,等，治疗开始后每月检测,1,次，连续,3,次，以后随病情改善可每,3,个月检测,1,次；,（,3,）病毒学标志物：治疗开始后每,3,个月检测,1,次,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-HBe,和,HBV DNA,；,（,4,）其他：每,3,个月检测,1,次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始,IFN,治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；,（,5,）应定期评估精神状态：对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。,IFN,的不良反应及其处理,（,1,）流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射,IFN,，或在注射,IFN,的同时服用解热镇痛药。,（,2,）一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数,0.7510,9,/L,和（或）血小板,5010,9,/L,，应降低,IFN,剂量；,1,2,周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数,0.5109/L,和（或）血小板,30109/L,，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF,）治疗。,（,3,）精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者，应及时停用,IFN,，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。,（,4,）自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。,（,5,）其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止,IFN,治疗。,IFN,治疗的禁忌证,绝对禁忌证：,妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。,相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数,1.010,9,/L,和（或）血小板计数,5010,9,/L,，总胆红素,51 mol/L,（特别是以间接胆红素为主者）,核苷（酸）类药物治疗,目前已应用于临床的抗,HBV,核苷（酸）类药物有,5,种，我国已上市,4,种。,（,1,）拉米夫定（,lamivudine,）：（,2,）阿德福韦酯（,adefovir dipivoxil,）：（,3,）恩替卡韦（,entecavir,）（,4,）替比夫定（,telbivudine,）,（,5,）替诺福韦酯（,tenofovir disoproxil fumarate,）：替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日,300 mg,。本药在我国尚未被批准上市。,阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制,HBV DNA,、促进,ALT,复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。,研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日,1.0 mg,亦能抑制,HBV DNA,、改善生物化学指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高。,核苷（酸）类药物治疗的相关问题,治疗前相关指标基线检测：生物化学指标：主要有,ALT,、,AST,、胆红素和白蛋白等；病毒学标志物：主要有,HBV DNA,和,HBeAg,、抗,-HBe,；根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和,CK,等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺活组织检查。,治疗过程中相关指标定期监测：生物化学指标：治疗开始后每个月,1,次、连续,3,次，以后随病情改善可每,3,个月,1,次；病毒学标志物：主要包括,HBV DNA,和,HBeAg,、抗,-HBe,，一般治疗开始后,1,3,个月检测,1,次，以后每,3,6,个月检测,1,次；根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和,CK,等指标。,预测疗效和优化治疗：有研究结果表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据,HBV DNA,监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。,核苷（酸）类药物治疗的相关问题,密切关注患者治疗依从性问题：,包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。,少见、罕见不良反应的预防和处理：,核苷（酸）类药物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血清肌酐、,CK,或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。,免疫调节治疗,免疫调节治疗,有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽,1,可增强机体非特异性免疫功能，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受,IFN,或核苷（酸）类药物治疗的患者，如有条件，可用胸腺,1,1.6 mg,，每周,2,次，皮下注射，疗程,6,个月。胸腺肽,1,联合其他抗,HBV,药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。,抗病毒治疗推荐意见,慢性,HBV,携带者和非活动性,HBsAg,携带者：,慢性,HBV,携带者暂时不需抗病毒治疗；但应每,3,6,个月进行生物化学、病毒学、,AFP,和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用,IFN,或核苷（酸）类药物治疗（,-2,）。对年龄,40,岁，特别是男性或有,HCC,家族史者，即使,ALT,正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查以确定其是否需要抗病毒治疗。,非活动性,HBsAg,携带者一般不需抗病毒治疗，但应每,6,个月进行,1,次生物化学、,HBV DNA,、,AFP,及肝脏超声显像检查。,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者（,1,）普通,IFN,：,3,5 MU,，每周,3,次或隔日,1,次，皮下注射，一般疗程为,6,个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至,1,年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗,6,个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。（,2,）,PegIFN-2a,：,180 g,，每周,1,次，皮下注射，疗程,1,年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。（,3,）,PegIFN-2b,：,1.0,1.5 g/kg,体质量，每周,1,次，皮下注射，疗程,1,年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。（,4,）拉米夫定：,100 mg,，每日,1,次口服。在达到,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常、,HBeAg,血清学转换后，再巩固至少,1,年（经过至少,2,次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变、且总疗程至少已达,2,年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。（,5,）阿德福韦酯：,10 mg,，每日,1,次口服。疗程可参照拉米夫定。（,6,）恩替卡韦：,0.5 mg,，每日,1,次口服。疗程可参照拉米夫定。（,7,）替比夫定：,600 mg,，每日,1,次口服。疗程可参照拉米夫定,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用,IFN,类或耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。,（,1,）普通,IFN,：剂量和用法同,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者，但疗程至少,1,年。,2,）,PegIFN-2a,：剂量和用法同,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者，疗程至少,1,年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。（,3,）拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定：剂量用法同,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者，但疗程应更长：在达到,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,正常后，至少再巩固,1,年半（经过至少,3,次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到,2,年半者，可考虑停药，由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,抗病毒治疗推荐意见,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,治疗指征为：不论,ALT,是否升高，,HBeAg,阳性者,HBV DNA10,4,拷贝,/ml,，,HBeAg,阴性者,HBV DNA10,3,拷贝,/ml,；对于,HBV DNA,可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据，且无其他原因可解释，在知情同意的情况下，亦可开始抗病毒治疗。,治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和,HCC,的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，其停药标准尚不明确。因,IFN,有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。,抗病毒治疗推荐意见,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类药物。,IFN,治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。,核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗,（,1,）严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如,ALT,正常、,HBeAg,阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者,30,岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用核苷（酸）类药物治,（,2,）谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,（,3,）关于联合治疗：对合并,HIV,感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,（,4,）治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗：定期检测,HBV DNA,，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或,HBV DNA,开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦联合治疗；对于未应用过其他核苷（酸）类药物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类药物发生耐药者，亦可考虑改用或加用,IFN,类联合治疗，但应避免替比夫定和,PegIFN,联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,（,5,）尽量避免单药序贯治疗：有临床研究结果显示，因对某一核苷（酸）类药物发生耐药而先后改用其他核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类药物耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。,特殊情况的处理,（,1,）经过规范的普通,IFN,或,PegIFN,治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征，可以选用核苷（酸）类药物再治疗,（,2,）对于核苷（酸）类药物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少,6,个月时血清,HBV DNA,下降幅度,2log10 IU/ml,，应改变治疗方案继续治疗,（,3,）应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者：对于因其他疾病而接受化学治疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查,HBsAg,；若为阳性，即使,HBV DNA,阴性和,ALT,正常，也应在治疗前,1,周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类药物。对,HBsAg,阴性、抗,-HBc,阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针,对,B,或,T,淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测,HBV DNA,和,HBsAg,，若出现阳转则应及时抗病毒治疗。,在化学治疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间（,-1,，,-3,）：对于基线,HBV DNA,2000 IU/ml,的患者，在完成化学治疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗,6,个月（,）；基线,HBV DNA,水平较高（,2000 IU/ml,）的患者，停药标准与免疫功能正常慢性乙型肝炎患者相同（,）。对于预期疗程,12,个月的患者，可以选用拉米夫定（,）或替比夫定（,）。对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（,）。核苷（酸）类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。,IFN,有骨髓抑制作用，应当避免选用。（,4,）,HBV,、,HCV,合并感染患者的治疗：对此类患者应先确定是哪种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者,HBV DNA104,拷贝,/ml,，而,HCV RNA,测不到，则应先治疗,HBV,感染。对,HBV DNA,水平高且可检测到,HCV RNA,者，应先用标准剂量,PegIFN,和利巴韦林治疗,3,个月，如,HBV DNA,无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。（,5,）,HBV,和,HIV,合并感染患者的治疗：对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗。,对一过性或轻微,ALT,升高（,1,2ULN,）的患者，应当考虑肝活组织检查。对 于 未 进 行 高 效 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗（,HAART,）和近期不需要进行,HAART,的患者（,CD4+T,淋巴细胞,500/l,），,应选用无抗,HIV,活性的药物进行抗,HBV,治疗，例如,PegIFN,或阿德福韦酯。对于需同时进行抗,HBV,和抗,HIV,治疗的患者，应优先选用拉米夫定加替诺福韦酯，或恩曲他滨加替诺福韦酯。对于正在接受有效,HAART,的患者，若,HAART,方案中无抗,HBV,药物，则可选用,PegIFN,或阿德福韦酯治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦酯或阿德福韦酯治疗。当需要改变,HAART,方案时，除非患者已经获得,HBeAg,血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗,HBV,的有效药物。（,5,）,HBV,和,HIV,合并感染患者的治疗：对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗。对一过性或轻微,ALT,升高（,1,2ULN,）的患者，应当考虑肝活组织检查,（,6,）乙型肝炎导致的肝衰竭：由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗。,HBV,感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要,HBV DNA,可检出，均应使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗。,（,7,）乙型肝炎导致的原发性,HCC,：初步研究结果显示，,HCC,肝切除术时的,HBV DNA,水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长,HCC,患者的生存期，因此，对,HBV DNA,阳性的非终末期,HCC,患者建议应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗。,（,8,）肝移植患者：对于拟接受肝移植手术的,BV,相关疾病患者，如,HBV DNA,可检测到，最好于肝移植术前,1,3,个月开始服用拉米夫定，每日口服,100 mg,；术中无肝期给予,HBIG,；术后长期使用拉米夫定和小剂量,HBIG,（第,1,周每日,800 IU,，以后每周,800 IU,至每月应用,800 IU,），并根据抗,-HBs,水平调整,HBIG,剂量和用药间隔（一般抗,-HBs,谷值浓度应大于,100,150 IU/L,，术后半年内最好大于,500 IU/L,），但理想的疗程有待进一步确定。确定。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类药物另外，对于低复发风险者（如肝移植术前,HBV DNA,阴性、且移植后,2,年内,HBV,未复发者），可考虑停用,HBIG,，只采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防。,（,9,）妊娠相关情况处理：育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用,IFN,或核苷（酸）类药物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。,（,10,）儿童患者：对于,12,岁以上（体质量,35 kg,）的慢性乙型肝炎患儿，其应用普通,IFN,治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似剂量为,3,6 MU/m,2,，最大剂量不超过,10 MU/m2,。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定或阿德福韦酯治疗。,。,抗炎、抗氧化和保肝治疗,HBV,所致的肝脏炎性坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟宾制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于,ALT,明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。,抗纤维化治疗,有研究结果表明，经,IFN,或核苷（酸）类药,物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中药方剂在实验临床研究中显示出一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。,患者随访,治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后