慢性阻塞性肺疾病对肺癌免疫治疗临床疗效影响的分析.pdf

慢性阻塞性肺疾病对肺癌免疫治疗临床疗效影响的分析赵艳青 侯明霞 张彩苹 【摘要】目的 探讨慢性阻塞性肺疾病()对肺癌患者免疫治疗临床疗效的影响 方法收集山西医科大学第一医院 年 月至 年 月于我院住院的任何治疗线上接受过一次及以上免疫检查点抑制剂()的肺癌患者 例据是否合并 分为肺癌合并 组(例)和单纯肺癌组(例)对两组患者的临床特征、行免疫治疗后出现的免疫相关不良事件()的相关数据进行回顾性分析采用 法分析 对肺癌患者行免疫治疗后总生存期()及无进展生存期()的影响 结果.与单纯肺癌组相比肺癌合并 组患者的平均年龄、年龄在 岁以上的患者比例、男性患者比例、有吸烟史患者比例、吸烟患者在 年支以上的患者比例明显增高差异具有统计学意义().与单纯肺癌组相比肺癌合并 组患者接受 治疗后免疫治疗相关不良事件的发生有增加的趋势但无统计学差异().肺癌合并 组患者(中位无进展生存时间 月 )接受 治疗时较单纯肺癌组(中位无进展生存时间 月 )有更长的无进展生存期()差异有统计学意义()肺癌合并 组患者(中位生存时间 月 )接受 治疗后较单纯肺癌组患者(中位生存时间 月 )的总生存期()得到改善差异有统计学意义()结论.肺癌合并 患者接受 治疗后较未合并者在安全性方面无明显差异.肺癌合并 患者对 有更高的敏感性【关键词】肺癌 慢性阻塞性肺疾病 免疫检查点抑制剂 无进展生存期 总生存期 【】().().()().()().().:./.基金项目:山西省重点研发计划项目(.)中央级公益性科研院所科研业务项目(.)山西医科大学第一医院 专项经费(.)作者单位:山西 太原国家卫生健康委尘肺病重点实验室呼吸疾病山西省重点实验室山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科通信作者:张彩苹:.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期().()().().()().().【】肺癌是世界范围内癌症发病率和死亡率最高的恶性肿瘤而我国是肺癌发病率最高的国家之一据 统计 年全球新发肺癌病例约 万占全部恶性肿瘤的 死亡病例约 万占恶性肿瘤相关死亡的 中国国家癌症中心数据显示 年我国新发肺癌病例 万例占全部恶性肿瘤发病的 慢性阻塞性肺疾病()为老年人最常见的呼吸系统疾病之一其发病率及死亡率呈逐年上升的趋势 世界卫生组织预测 到 年 将成为全球第三大死亡原因 肺癌是 常见的共病 是公认的与吸烟无关的肺癌独立危险因素患有 的吸烟者比未患有 的吸烟者患肺癌的风险高 倍而在初诊肺癌患者中 的患病率是匹配吸烟者的 倍 肺癌合并 患者存在通气功能障碍肺功能储备较差部分患者可能因诊断的延误而失去有效的手术和化疗的机会 但近年来免疫检查点抑制剂在临床的广泛应用为肺癌的治疗提供了一条新的途径 越来越多的数据表明免疫系统在 慢性炎症的建立和肺癌肿瘤负担的控制中起重要作用慢性阻塞性肺疾病相关的肺癌可能对免疫治疗有更好的反应 鉴于免疫系统在 和肺癌中的作用以及 的日益使用本研究旨在探讨 对肺癌免疫治疗临床结局的影响以选择最有可能从免疫治疗中受益的患者并有可能在早期进行疾病拦截延长患者的生存期资料与方法 一、一般资料 回顾性分析 年 月至 年 月于我院住院的任何治疗线上接受至少一次免疫检查点抑制剂治疗的 例肺癌患者的临床资料(记录终点为肿瘤出现进展或因任何原因死亡)包括年龄、性别、吸烟史、吸烟指数、病理组织学、首次使用免疫检查点抑制剂的时间、使用免疫检查点抑制剂后出现的免疫相关不良事件及记录到肿瘤出现进展或因任何原因死亡的时间 据是否合并 分为两组肺癌合并 组共 例患者其中男性 例占 女性 例 占 年龄范围在 岁平均年龄为()岁其中 岁者 例占 岁者 例占 吸烟者 例占 不吸烟者 例占 吸烟指数四分位数是()年支吸烟指数 年支者 人 占 年 支 者 人 占 组织学是鳞癌者 例占 腺癌者 例占 小细胞癌者 例占 肉瘤样癌者 例占 单纯肺癌组共 名患者其中男性 例占 女性 例占 年龄范围在 岁平均年龄()岁其中 岁者 例占 岁者 例占 吸烟者 例占 不吸烟者例占 吸烟指数四分位数是()年支吸烟指数 年支者 例占 年支者 例占 组织学是鳞癌者 例占 腺癌者 例占 小细胞癌者 例占 肉瘤样癌者 例占 本研究经医院伦理委员会批准审核(伦审字()号)二、选取标准 纳入标准:经痰脱落细胞学检查、胸腔积液细胞学检查、经支气管镜肺活检()、经胸壁肺穿刺活检等方式取得病理组织确诊为肺癌患者 肺癌合并 患者:肺癌诊断明确同时既往有 病史或基于肺功能测定的 和医生诊断的 对于无肺功能记录的患者利用其临临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期床表现和胸部 影像诊断 对于有慢性咳嗽、咳痰和劳力性呼吸困难的患者回顾其 影像以发现广泛的肺气肿替代诊断 于任何治疗线上接受过至少一次免疫检查点抑制剂治疗的患者 排除标准:临床资料不完整的患者 合并其他器官或系统恶性肿瘤的患者 合并其他呼吸系统良性疾病患者如间质性肺疾病、支气管哮喘、活动性肺结核等 患自身免疫疾病患者 患严重心、肺、脑、肾、血液、内分泌系统功能异常者 三、研究方法 收集山西医科大学第一临床医院 年 月至 年 月期间明确诊断为肺癌的 例患者记录终点为肿瘤出现进展或因任何原因死亡并于任一治疗线上接受过至少一次免疫检查点抑制剂治疗的患者 据是否合并 分为单纯肺癌组及肺癌合并 组对所选取的上述两组患者的临床资料进行回顾描述对比分析总结两组患者的临床特征、行免疫治疗后免疫相关不良事件的发生情况并采用回顾性研究方法对慢性阻塞性肺疾病对于行免疫治疗后的肺癌患者的总生存期、无进展生存期的影响进行研究 四、统计学分析 使用 软件对整理归纳的最终数据进行统计学分析 计量资料用均数 标准差或中位数和四分位数间距描述 根据是否符合正态分布组间比较采用两独立样本的 或 检验 计数资料以频数及百分数()表示组间比较采用 检验 单因素分析差异有统计学意义进一步应用二元 回归方程进行回归分析 采用 法绘制患者的生存函数图生存期比较采用 检验以 为差异有统计学意义结 果 一、两组患者临床特征对比 相比单纯肺癌组肺癌合并 组的平均年龄、年龄在 岁以上的患者比例、男性患者比例、有吸烟史的患者、吸烟指数在 年支以上的患者比例明显增高差异具有统计学意义()(见表)以上结果表明年龄、性别、吸烟史、吸烟指数与 合并肺癌具有明显相关性将其进行二元 回归分析结果提示年龄(岁)、吸烟状态(吸烟指数 年支)是 合并肺癌的独立危险因素(见表)表 肺癌合并 组和单纯肺癌组一般情况对比 /()/()临床资料分组肺癌合并 组()单纯肺癌组()检验统计量(/)值年龄 整体(岁).岁(.)(.).岁(.)(.)性别 男(.)(.).女(.)(.)吸烟史 是(.)(.).否(.)(.)吸烟指数 整体(年支)()().年支(.)(.).年支(.)(.)组织学 鳞癌(.)(.).腺癌(.)(.)小细胞癌(.)(.)肉瘤样癌(.)(.)表 肺癌合并 危险因素二元 回归分析自变量 值 值 值性别().年龄().吸烟指数().(性别:男性 女性 年龄:岁 岁 吸烟指数:年支 )(见表)表 两组患者接受 治疗后发生免疫相关不良事件情况对比()不良反应分组肺癌合并 组()单纯肺癌组()值 值皮疹(.)(.).甲状腺毒性(.)(.).肝功能异常(.)(.).免疫相关性肺炎(.)(.).免疫相关性心肌炎(.)(.).三、两组患者接受 治疗后无进展生存期()对比 在 方面 例患者随访时间 个月、中位随访时间 个月 肺癌合并 组(中位无进展生存时间 月 )较单纯肺癌组(中位无进展生存时间 月 )有更长的 差异有统计学意义()(见表)两组生存曲线(见图)表 两组患者无进展生存期()情况比较()组别 无进展生存期()/月 值 值肺癌合并 组.(.).单纯肺癌组.(.)图 无进展生存期()生存函数图 四、两组患者接受 治疗后总生存期()对比 在 方面 例患者随访时间 个月、中位随访时间 个月 肺癌合并 组(中位生存时间 月 )患者接受 治疗时较单纯肺癌组(中位生存时间 月 )的总生存期()得到改善差异有统计学意义()(见表)两组生存曲线(见图)表 两组患者总生存期()情况比较()组别总生存期()/月 值 值肺癌合并 组.(/.).单纯肺癌组.(.)图 总生存期()生存函数图讨 论 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)和肺癌是呼吸系统中危害较大的两种主要疾病两者共同构成了一个相当大的疾病负担均位列全球五大呼吸疾病其中慢阻肺是世界上第四大死亡原因而肺癌是最常见的癌症死亡瘤种 目前的许多研究已经证明了慢阻肺和肺癌之间的联系在病因上两者都是发生于老化肺部的疾病 此外两者都可由氧化应激引起氧化应激可通过损伤 引起肿瘤增殖也可引起炎症造成慢阻肺 慢阻肺与肺癌在端粒缩短、遗传易感性和表观遗传学等方面享有多个交叉临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期的病理因素 肺癌与慢阻肺有着共同的遗传易感性全基因组关联分析()通过对肺功能和肺癌进行研究发现多个共有的位点说明一些决定慢阻肺易感性的位点同时也是吸烟者的肺癌易感位点 上皮 间质细胞转化()是慢阻肺和肺癌以及炎症的致病特征血管内皮细胞生长因子受体()中的 基因型促进这些过程以及肿瘤生长是这两种疾病的易感位点 但 被广泛认为是肺癌患者的负面预后因素接受 治疗的肺癌患者被认为 可能增加患者 的促炎状态进而可能恶化肺癌的进展同时合并 的肺癌患者往往由于年龄较大、肺功能的恶化以及复杂的共病等阻碍患者接受最佳的肺癌治疗 鉴于免疫系统在 和肺癌中的作用以及 使用的日益增加更好的理解两者的关系是改善治疗的基础 等人最近的几项队列研究回顾性评估了接受 治疗的晚期非小细胞肺癌患者无论是抗程序性细胞死亡蛋白()还是抗程序性细胞死亡蛋白配体()治疗对其临床特征、总生存期、无进展生存期等进行分析结果示肺癌合并 患者比非 肺癌患者对 有更高的敏感性有更好的 及 经过多因素分析 是唯一对更好的预后保持统计学意义的变量 等人在一项研究中回顾性分析了 例接受姑息性帕博利珠单抗治疗的 的患者的临床资料据 的存在情况分析、和客观缓解率()结果示接受姑息性帕博利珠单抗的晚期非小细胞肺癌患者中与未合并 的肺癌患者相比患有 的患者有更长的()和()以及更高的()同时发现并发 可以预测帕博利珠单抗治疗的 患者的良好治疗结果 等人的另一项研究在 例接受 治疗的 患者中重申了这一发现 本研究中分析了 例接受/抑制剂的肺癌患者据是否合并 分为两组得出与上诉研究相一致的结论即肺癌合并 组患者(中位生存时间 月 )接受 治疗后较单纯肺癌组患者(中位生存时间 月 )的总生存期()得到改善差异有统计学意义 肺癌合并 组患者(中位无进展生存时间 月 )接受 治疗后较单纯肺癌组(中位无进展生存时间 月 )有更长的无进展生存期()差异有统计学意义 免疫检查点抑制剂()促进免疫系统将肿瘤细胞识别为外来细胞逆转促进肿瘤生长的肿瘤驱动的免疫系统抑制 使用程序性细胞死亡蛋白()和程序性细胞死亡蛋白配体()抗体的临床试验表明晚期 以及广泛期小细胞肺癌具有显著的生存率 但是这些抑制剂在增强免疫系统对抗恶性肿瘤、抑制肿瘤细胞免疫逃逸的同时还可影响人体内正常的免疫耐受机制其在正常组织中产生的免疫学激活可能引起免疫相关不良事件()可能累及内分泌系统、胃肠道、心脏、皮肤和神经系统等多个器官系统 本研究中两组患者在皮疹、甲状腺毒性、肝功能异常、免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎等免疫相关不良事件的发生方面无显著差异在一项回顾性研究中收集了肺癌合并 患者和非 肺癌患者为这些患者同时进行下一代测序技术()并收集 队列的肺癌合并 的数据经过比较基因组数据发现肺癌合并 组具有更高的 ()、()、()、()和 ()突变频率这提示与肿瘤免疫的提高有关同时在肺癌合并 患者中 阳性表达的免疫生物标志物()和肿瘤突变负担(中位:)也较高 高表达和 提示这些患者可能受益于免疫治疗 此外 的 数据进一步表明肺癌合并 者的肿瘤免疫增强 在 患者的肿瘤中表达增加 的存在与 治疗患者的无进展生存期、总生存期相关 尽管大量的流行病学研究证明了 和 之间的联系但这种联系的机制基础仍然没有明确的定义 研究患有和不患有 的肺癌患者的肺组织免疫细胞含量与非 的吸烟患临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期者相比 的吸烟患者肺组织、细胞比例增加 同时 肺组织中 分化增加 尤其在腺癌的背景下 还发现在患有 的肺癌患者中 细胞的免疫检查点 和 的表达增加 细胞后抑制受体 和 的表达增强可能是抗 治疗反应改善的原因 等人发现在 患者的新鲜肿瘤标本中 肿瘤浸润淋巴细胞()耗竭水平较高 耗竭的 细胞表现出功能失调的肿瘤特异性免疫反应细胞因子产生减少随着抑制受体表达增加而存活率降低 细胞耗竭可能限制抗肿瘤反应行 免疫治疗特别是/通路的阻断能够逆转肿瘤患者的 细胞的衰竭促进肿瘤消退 因此患 的肺癌患者的 水平耗竭升高可能比非 的肺癌患者对 治疗的反应更好 此外研究表明在 合并 的患者肿瘤微环境中倾向于分泌干扰素()的辅助性 淋巴细胞()分化较未合并者增加而 最近被证明可以预测良好的抗 治疗反应 这可能进一步解释了 的存在与对肺癌免疫检查点抑制的良好治疗反应有关 综上所述年龄、吸烟状态是 合并肺癌的独立危险因素肺癌合并 患者接受 治疗时较未合并者在安全性方面无明显差异 的存在影响肺癌患者 治疗的反应肺癌合并 患者对 有更高的敏感性 这一结论对接受免疫治疗的肺癌患者及预测其治疗反应有重要的意义 本研究样本量有限未来需进一步扩大样本容量验证相关结论及进一步研究 对具有不同作用机制的 治疗肺癌的影响为肺癌治疗提供更准确的数据支持参考文献 .:.():.():.赵创艺 袁空军 杨媛 等.基于 与 模型的中国慢性阻塞性肺疾病疾病负担预测研究.中国全科医学():.():./.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.().:.:.():.():.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期