血栓性微血管病的诊治PPT课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Slide,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,血栓性微血管病的诊治,复旦大学附属肿瘤医院监护室 林琼华,背景,A 16 year old girl,anemia,petechiae,fever and renal involvement,“Acute febrile,anemia with hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”,Moschowitz,Arch Intern Med,1925;36:89-9,2,血栓性微血管病,定义,TMA,（,Thrombotic microangiopathy,）以微血管性溶血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变,3,HUS,血栓性微血管病,TMA,TTP,H,因子,突变,硬皮病,妊娠,恶性,高血压,血管炎,肿瘤,/,化疗,其它,移植,血栓性微血管病,4,5,血栓性微血管病,溶血性尿毒症综合征,（,Hemolytic Uremic Syndrome,，,HUS,）：微血管病性溶血性贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征,主要见于婴儿和儿童,血栓性血小板减少性紫癜,（,Thrombotic thrombotytopenic purpura,TTP,）：,HUS,三联征并伴有,NS,症状和发热，主要见于成人,6,HUS,病因,感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可病毒、,HIV,等,遗传：多为常染色体隐性遗传，预后不良，病死率高,药物：丝裂霉素（,MMC,，,2%-3%,）、顺铂、博来霉素、长春新碱、阿糖胞苷、柔红霉素，口服避孕药物、抵克立得、噻氯匹定、奎宁,继发性：继发于,SLE,、链球菌感染后肾小球肾炎、,MPGN,、肿瘤、妊娠、实体器官（肾、心脏及肝）及骨髓移植后,特发性：病因不明，病变可以复发，可有补体缺乏,7,HUS,分型,典型,D+HUS,（腹泻相关,),非典型,D-HUS,（非腹泻相关）,机制,VTEC,感染（,Verotoxin-producing,E.coli,）,补体旁路途径的调节异常,年龄,多见于儿童,各年龄,起病,急骤,隐匿,前驱,急性胃肠炎前驱症状,不伴有腹泻前驱症状,预后,较好，不易复发,较差，易复发,8,发病机制,VTEC,菌株感染及,Stx,的细胞毒作用,内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤,血小板激活、内皮损伤,vWF,因子异常,9,VTEC,菌株感染,VTEC,菌株产生的志贺菌毒素（,Stx,）可以损害肠粘膜血管，引起出血性结肠炎,其中,70%,为,O157,：,H7,Stx,可诱导内皮细胞释放,vWF,因子促进血栓形成,10,VTEC,Verotoxin,与粘膜细胞受体结合,细胞死亡,腹泻,粘膜血管网,O157:H7,出血性结肠炎,Verotoxin,进入肠道血,循环与粒细胞结合,血管内皮系统,HUS,11,产神经氨酸酶（,neuraminidase,）肺炎链球菌,RBC,、,PLT,和内皮细胞膜均有,TF,（,Thomsen-Friedenreich,）抗原，被,N-,乙酰神经氨酸酶所覆盖,神经氨酸酶降解,N-,乙酰神经氨酸酶使,TF,抗原裸露，造成血细胞聚集、肾小球损伤和广泛的微血拴形成,神经氨酸酶,RBC,PLT,内皮细胞病,HUS,12,vWF,因子异常,vWF,具有介导血小板粘附于血管壁的功能，内皮细胞损伤后,vWF,释放入外周血,HUS,患者急性期血浆中完整的,vWF,亚基大量减少，,vWF,的异常结构片段增加，而,vWF,巨大多聚体则减少。,vWF,和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血管内血栓的形成,13,肾脏,急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰,蛋白尿，镜下血尿、管型尿，重度溶血可有血红蛋白尿,光镜下肾小球病变呈局灶性分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮细胞下间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可有微血栓形成,肾小动脉可见血管腔内血栓形成及管腔闭塞，进而引起局灶或广泛的肾内质坏死,14,病理表现,15,血液系统,急性期即有溶血性贫血和血小板减少,血小板凝聚、半衰期缩短及破坏增加，致外周血血小板计数减少,(,通常为,3010,9,10010,9,/L,),，不成熟的血小板增加,末梢血中出现红细胞碎片,、棘细胞等异形红细胞（破碎红细胞正常,5%,抗补体治疗可用于补充血浆置换，市场上唯一可用的抗补体制剂,Eculizumab,是重组人抗补体,C5,单克隆抗体,免疫抑制剂,27,血栓性血小板减少性紫癜,TTP(thrombotic thrombocytopenic purpura),血栓性血小板减少性紫癜，发病率低于,HUS,，约为,1/,百万人,患者中女性稍多，成人多见,病情易反复发作，无季节性倾向，无流行性发病的报道,28,血栓性血小板减少性紫癜的病因学分类,特发性,TTP,慢性反复发作型,(,由于先天性或获得性的,vWF,裂解蛋白酶缺乏,),急性非复发型,(,由于体内存在,vWF,裂解蛋白酶,IgG,型自身抗体,),继发性,TTP,继发于,SLE,，进行性系统性硬化症，肿瘤，,HIV,感染,药物相关性（抵克立得、奎宁等）,家族性（罕见）,29,发病机理,vWF,可被,vWF,裂解蛋白酶（,ADAMTS13,）水解成小分子片段,慢性反复发作型,酶的产生、存活或功能异常，血浆中存在异常的,vWF,大分子多聚体,急性非复发型,TTP,患者,血浆中存在,vWF,裂解蛋白酶自身抗体（,IgG,），中和 或抑制,vWF,裂解蛋白酶的活性,30,ADAMTS13,正常人,ADAMTSl3,血浆活性为,79,127,急性期,TTP,患者血浆中的,ADAMTS-13,活性一般,10%,存在,ADAMTS-13,重度缺陷,(,5%),的急性期,TTP,患者中，大约有,80%,90%,的患者可检测出,ADAMTS,自身抗体,并不是所有严重,ADAMTS13,缺乏都能确定为,TTP,缓解期,TTP,患者的,ADAMTS-13,活性降低至,10%,以下可提示近期复发,初次,ADAMTS13,缺乏的严重程度可推测今后复发可能性,31,Moake NEJM 2002,32,微血管病,溶血性贫血,血小板减少,神经精神,异常,TTP,+发热,+肾脏损害,三 联 征,五 联 征,临床表现,33,临床表现,74%TTP,患者有溶血性贫血、血小板减少性紫癜及波动性神经系统症状，上述症状和发热及肾损害同时存在则见于,40%,的患者,患者起病隐匿，神经系统受累重于肾病变,肾脏病理表现同,HUS,相似,HUS,患者管腔内微血栓主要局限于肾脏,TTP,的微血栓主要见于脑部，可弥散分布，间断出现,34,临床表现,TTP,血液系统表现同,HUS,类似,患者凝血功能检查多正常，但反复发作型患者缓解期的血清中常有巨大,vWF,多聚体,TTP,患者血小板减少较,HUS,为重，,TTP,发作期血小板计数可降至,2010,9,/L,以下,溶血导致,LDH,水平增高，并可作为疾病活动的指标,35,治疗及预后,血浆输注和血浆置换,提供患者血浆中缺少的成份,(,如,vWF,裂解蛋白酶,),去除自身抗体（如,IgG,抗体）,推荐为每次,2000ml(,或为,40,60mL/kg),，每日,1-2,次,对于,10%,的,TTP,患者无效，需要给予糖皮质激素或免疫抑制剂治疗,36,治疗及预后,皮质激素推荐剂量静脉注射甲泼尼龙,(,1g/d,，冲击治疗,3,天,-,成人剂量,),过渡到口服泼尼松龙,(1mg/kg/d),免疫抑制剂可以防止自身抗体对内皮细胞的损伤,前列腺素和抗血小板制剂（阿司匹林和双嘧达莫）有利于防止血小板聚集，但抵克立得有诱发,TTP,的报道,37,治疗及预后,38,治疗及预后,特发性、药物性、妊娠合并,TTP,患者,ADAMTS13,重度减低伴抑制物对,PE,有效，预后良好，,恶性肿瘤相关性和骨髓移植后相关性,TTP,，血浆置换无效，预后不佳，可以考虑使用蛋白质,A,柱状免疫吸附,重组,ADAMTS13,可作为先天性或无抑制物的获得性,TTP,患者的选择治疗,对于存在高滴度抑制物的,TTP,患者则需加强免疫抑制治疗,血小板计数和,LDH,水平虽不作为,TTP,诊断依据，但可作为,TTP,疗效判断和复发监测的重要指标,39,急性非复发型,TTP,血浆输注和血浆置换是唯一证实有效地治疗方法,急性期应避免应用抗血小板制剂，血小板,50X10,9,/,L,考虑抗血小板或低分子肝素治疗,输注血小板：只在有威胁生命的出血时使用,有活动性溶血时，需补充叶酸,皮质激素有一定效果，可联合血浆置换治疗,40,慢性反复发作型,TTP,血浆输注是复发或慢性,TTP,治疗的首选方法,有个例报道长春新碱、环磷酰胺或硫唑嘌呤可使,TTP,病情缓解,难治性,/,复发性,TTP,应该给予利妥昔单抗（美罗华，靶向,CD20,阳性,B,细胞的嵌合性单抗）,血小板减少和溶血严重，药物治疗无效可考虑行脾切除术,41,肿瘤相关的,TTP,各种恶性肿瘤，尤其是腺癌,可发生疾病的早期阶段或晚期播散时期,放化疗和机会感染也会加重发病,机制为毛细血管癌栓、凝血与抗凝系统调节紊乱、,B,淋巴细胞功能失调等,ADAMTS13,活性没有显著降低,42,急性胰腺炎相关性,TTP,有时在胰腺炎缓解数天后才出现,ADAMTS13,仅略有减少，与,TTP,或胰腺炎的严重性没有关系,所有患者经血浆置换和皮质类固醇治疗获得较好疗效,43,药物介导的,TTP,（治疗）,约占所有病例的,15%,左右,奎宁,噻吩吡啶、氯苄吡啶,(,氯吡咯蕾罕见,),，辛伐他汀、聚乙醇干扰素、雌激素,支持治疗和避免服用此类药物可能是唯一有效的治疗方案,可用血浆置换治疗,常出现慢性肾脏疾病伴高血压,44,2012,英国血液病学会指南修订,35%TTP,患者不出现神经症状或体征，肾脏损害和发热并非,TTP,的主要指标,修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血（,MAHA,）单独存在，因此临床上出现不明原因的,MAHA,和血小板减少时也可诊断为,TTP,Br J Haematol,，,2012 may,45,指南修订,首次将,ADAMTS13,活性及其抑制物水平指标纳入,TTP,诊断,遗传性,TTP,患者,ADAMTS13,活性降低程度与疾病严重程度相关；继发性,TTP,患者较少发生,ADAMTS13,活性缺乏,;,HUS,患者,ADAMTS13,活性多正常,46,指南修订,诊断明确或高度怀疑本病时均应尽早开始治疗,对,ADAMTS13,抑制物阳性的特发性,TTP,患者需要积极进行血浆置换，直至病情缓解,对遗传性,TTP,患者除血浆置换外，可以采用血浆输注措施缓解病情,对继发性,TTP,患者则需重点处理原发病,47,PTTM,Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy(PTTM)is a rare clinical entity where tumor cell embolisms in pulmonary circulation induce thrombotic microangiopathy(TMA),respiratory failure,a fatal cancer-related complication with rapid progression,Medicine,（,Baltimore).2014 Nov,；,93,（,24,）：,359-63,48,PTTM,a man in 60s underwent total gastrectomy for advanced gastric cancer with para-aortic lymph node metastases.,pulmonary hypertension and right-sided heart failure developed,died of sudden cardiopulmonary arrest 30 hours after admission,autopsy revealed widespread tumor embolism,fibrocellular intimal proliferation,and thrombus formation in the small arteries,PTTM should be considered as differential diagnosis for acute dyspnea or pulmonary hypertension in patients with carcinoma,Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi.2014 Jul;111(7):1399-407,49,PTTM,3 cases of PTTM that presented as the initial manifestation of metastatic gastric adenocarcinoma with TMA and pulmonary infiltrates,moderate thrombocytopenia without renal failure,hemolysis with extremely high serum lactate dehydrogenase levels,leukoerythroblastosis in peripheral blood smear,and interstitial pulmonary infiltrates.,All patients died within 2 weeks of diagnosis.Two cases were initially misdiagnosed as idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura and treated with plasma exchange with no response.One patient had bone marrow infiltration by malignant cells.,Medicine,（,Baltimore).2014 Nov,；,93,（,24,）：,359,-,63,50,PTTM,latelet-derived growth factor(PDGF)and vascular endothelial growth factor(VEGF)may play important roles in the pathogenesis of PTTM,treated with a combination therapy of imatinib(PDGF receptor antagonist),bevacizumab(VEGF receptor inhibitor,）,suggest that molecular-target drugs are effective for the treatment of PTTM,InternMed.2014,；,53,（,22,）,2595-9,51,CR-TMA,17 patients who had TMAs associated with disseminated solid cancer over an 11-year period,compared them with a group of 20 patients with proven idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura,clues to the presence of CR-TMA include respiratory symptoms,bone pain,myelemia or higher platelet count than in thrombotic thrombocytopenic purpura,bone marrow aspiration is a fast and gainful investigation to avoid plasmatherapy and immunosuppressive drugs,Future Oncol 2014 Aug;10(10):1727-34,52,Thank you,53,