慢性丙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病研究现状.pdf

肝脏 年月第 卷第期 T a n gW,J i a n g Y F,P o n n u s a m y M,e ta l R o l eo fN r f i nc h r o n i cl i v e rd i s e a s e W o r l dJG a s t r o e n t e r o l,():L i a oW,Y a n gW,S h e nZ,e ta l H e m eo x y g e n a s e r e g u l a t e sf e r r o u si r o na n df o x o i nc o n t r o lo fh e p a t i cg l u c o n e o g e n e s i s D i a b e t e s,():F a t h iR,N a s i r iK,A k b a r iA,e ta l E x e r c i s ep r o t e c t sa g a i n s te t h a n o l i n d u c e dd a m a g ei n r a t h e a r ta n dl i v e rt h r o u g h t h ei n h i b i t i o no fa p o p t o s i sa n d a c t i v a t i o n o f N r f/K e a p /HO p a t h w a y L i f eS c i,:B a b u s i k o v aE,J e s e n a k M,D u r d i kP,e ta l E x h a l e dc a r b o nm o n o x i d ea san e wm a r k e ro f r e s p i r a t o r yd i s e a s e s i nc h i l d r e n JP h y s i o lP h a r m a c o l,S u p p l:L o b o d aA,D a m u l e w i c zM,P y z aE,e ta l R o l eo fN r f/HO s y s t e mi nd e v e l o p m e n t,o x i d a t i v es t r e s sr e s p o n s ea n dd i s e a s e s:a ne v o l u t i o n a r i l y c o n s e r v e dm e c h a n i s m C e l lM o l L i f eS c i,():王甜甜,陈淳媛,杨雷,等 N r f/HO 信号轴在氧化应激性疾病中的机制中南大学学报(医学版),():W uTH,W a n gPW,L i nT Y,e ta l A n t i o x i d a n tp r o p e r t i e so fr e d r a s p b e r r y e x t r a c ta l l e v i a t e h e p a t i cf i b r o s i s v i ai n d u c i n ga p o p t o s i sa n dt r a n s d i f f e r e n t i a t i o no fa c t i v a t e dh e p a t i cs t e l l a t ec e l l s B i o m e dP h a r m a c o t h e r,:K r a j k a K u z n i a k V,P a l u s z c z a k J,C e l e w i c z L,e t a l P h l o r e t a m i d e,a na p p l ep h e n o l i cc o m p o u n d,a c t i v a t e st h eN r f/A R E p a t h w a yi n h u m a n h e p a t o c y t e s F o o d C h e m T o x i c o l,:Q i uM,X i a oF,W a n gT,e t a l P r o t e c t i v ee f f e c t o fH e d a n s a n q iT i a o z h iT a n ga g a i n s t n o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e i nv i t r oa n di n v i v o t h r o u g h a c t i v a t i n g N r f/HO a n t i o x i d a n ts i g n a l i n gp a t h w a y P h y t o m e d i c i n e,:Z h a oZ,W a n g C,Z h a n g L,e ta l L a c t o b a c i l l u sp l a n t a r u mNA i m p r o v e s t h e n o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e b ym o d u l a t i n g t h eAMP K/N r f p a t h w a y A p p lM i c r o b i o lB i o t e c h n o l,():(收稿日期:)(本文编辑:李卫平)慢性丙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病研究现状杨英豪司梁燕梁栋基金项目:年度河南省医学科技攻关计划联合共建项目(L HG J )作者单位:郑州联勤保障部队第九八八医院感染科通信作者:梁栋,E m a i l:q q c o m【摘要】据流行病学统计,部分慢性丙型肝炎患者伴有肝脏脂肪变,并逐步发展为代谢相关脂肪性肝病.本文通过对近年研究进行汇总,论述了慢性丙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病的主要机制为“病毒性”和“代谢性”因素引起的胰岛素抵抗及V L D L分泌途径受损,进而导致糖尿病及脂质代谢紊乱.该现象易引起肝纤维化、肝硬化乃至肝癌.治疗上可通过改变生活习惯,清除丙肝病毒,改善胰岛素抵抗等方法进行干预.【关键词】慢性丙型肝炎;代谢相关脂肪性肝病;胰岛素抵抗;脂质代谢慢性丙型肝炎(c h r o n i c h e p a t i t i sC,CHC)指的是感染丙型肝炎病毒且病程达半年以上或病程不清但符合慢丙肝诊断标准的一种肝脏疾病,CHC是引起肝脏纤维化及原发性肝癌的常见病 因 之 一.代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病(m e t a b o l i ca s s o c i a t e df a t t y l i v e rd i s e a s e,MA F L D)原称非酒精性脂肪性肝病,其主要病理表现为肝脏的炎症及纤维化,是现阶段全世界最为常见的肝脏慢性疾病之一.在既往对两种疾病的研究中,常将二者彼此排除,以使得研究更加准确.然而在临床中发现,有相当部分的慢丙肝患者合并有肝细胞的脂肪变性,继而进展为非酒精性脂肪性肝炎(NA S H).本文旨在对CHC合并MA F L D患者的流行病学、机制、进展、预后和治疗方案等方面进行阐述.一、流行病学概述据统计,全球约有 万人患有CHC.具体到各个国家及地区则流行率各有高低,我国HC V感染者约为 万,丙肝慢性化率为 ,流行率为 .具体到HC V基因型,我国以 b为主(),基因型(G HC V)中a、b亚型各 占 比 约 为、.全 球 成 年 人MA F L D患 病 率 为 ,是最为多见的慢性肝脏疾病,我国MA F L D整体患病率高于,其中有 表现为NA S H,肝脏炎症随病程逐步进展为晚期不可逆纤维化,进而导致肝硬化、肝癌.我国丙 肝 流 行 率 就 世 界 整 体 而 言 是 低 流 行 区 域,然 而CHC患者中,约有 的患者合并有肝细胞脂肪变,相较于普通成年人肝脂肪变发生率远远增高 .因此,了解CHC患者发生肝脂肪变、并发MA F L D的机制,对CHC患者预后的影响及对应治疗方案是十分必要的.二、机制探讨经由病理检查发现,非基因型(即G、G、G、G、G)CHC患者肝细胞脂肪变与MA F L D位置相似,多发生于小叶C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 中央区,而G 型CHC患者脂肪样变多发生于小叶中央区.由此 可 得 出,非 基 因型 中,肝 细 胞 脂 肪 样 变 的 机 制 与MA F L D相近,主要表现为影响肝脏正常的葡萄糖、脂质代谢途径;而G CHC中,除影响肝脏正常代谢途径外,HC V病毒载量与肝脂肪变存在直接联系 .非G CHC患者肝脂肪变主要与胰岛素抵抗(I R)及脂质代谢途径受损有关,这两种也是MA F L D的主要影响因素.由HC V病毒导致的肝脏炎症及氧化应激反应对患者肝脏脂肪变同样具有促进作用.总之,无论是“病毒性”(肝脏炎症、氧化应激反应)还是“代谢性”(胰岛素抵抗、脂肪代谢受损),二者属于协同关系,相互影响,共同导致了CHC患者肝脂肪变 .基因型患者肝脂肪变机制同样包含“病毒性”与“代谢性”,不能简单认为G 型与胰岛素抵抗、脂质代谢受损无关,而二者在对基因型患者影响中所占比例仍有待研究.L e u等人经回顾性研究表明,CHC患者出现I R以及型糖尿病的风险较普通人增加倍.引起I R的HC V的主要成分包括HC V核心蛋白、丝氨酸蛋白酶、非结构蛋白(N S)以及非结构蛋白(N S),其促使病毒衣壳形成、干扰素刺激基因(i n t e r f e r o n s t i m u l a t e dg e n e s,I S G s)和 聚 合 酶 活 性 的 下 调.HC V通过多种途径引起I R,G 型HC V的核心蛋白激活了雷帕霉素靶蛋白,并诱导胰岛素受体底物(I R S)在抑制性丝氨酸残基处的磷酸化,G 型HC V的核心蛋白表达S O C S 的上调及P P A R 的下调,提示病毒引起I R取决于病毒载量,且不同基因型其作用位点并不相同 .虽然瘦素(l e p t i n)及脂联素(a d i p o n e c t i n/A D P N)与I R有 关,但J u n g等 人 研 究 发 现HC V导致的I R是特异性病毒效应,取决于病毒载量,与这两者无明显相关性.MA F L D多与高脂血症相关,但CHC则不同,CHC多引起较低水平的L D L和V L D L,以及包含低甘油三酯和低胆固醇在内的低脂血症 .V L D L释放途径损伤是肝脏脂肪变的主要影响因素之一,HC V感染破坏了V L D L释放途径,从而导致脂蛋白的稳态被破坏.K u m a r a等人经研究发现,肝K u p f f e r细胞的启动、细胞因子信号转导抑制蛋白(S O C S)的激活以 及 肿 瘤 坏 死 因 子(T N F)水 平 升 高 也 会 导 致 肝V L D L释放途径受损.机体内的HC V病毒颗粒伪装成病毒脂质颗粒(l i p o v i r a l p a r t i c l e s,L V P),经由V L D L释放途径,分泌到循环系统中.而关于病毒脂质颗粒,目前研究较少,仅了解其 为 含 有HC V R NA、HC V蛋 白 及 载 脂 蛋 白 的L D L或V L D L,暂无其他系统性描述.脂蛋白脂肪酶参与L D L及V L D L的代谢途径,可针对性抑制HC V感染.如果脂蛋白脂肪酶下降,会加重V L D L释放途径受损,对HC V抑制效果下降,加重脂肪肝的形成.总之,病毒R NA、结构蛋白和非结构蛋白通过与载脂蛋白 B(L D L、V L D L的主要蛋白成分)、脂蛋白结合,作为主要影响因素引起肝脏脂质代谢途径障碍,使得脂蛋白脂肪酶水平降低,脂蛋白输出下降,脂肪酸氧化障碍,激活促脂肪生长因子,导致肝脏脂肪变 .三、进展及预后根据自然病程,CHC患者会逐渐进展为晚期不可逆肝纤维化、肝硬化乃至肝癌.特别是近年MA F L D患病率逐年上升,探明其是否会影响丙肝预后,是值得研究及探讨的问题.S a n y a l等 人 证 明,与 单 纯CHC患 者 相 比,CHC并 发NA F L D的患者更有可能进展为晚期肝纤维化.D y a l等人通过队列研究来观察MA F L D相关代谢性疾病是否会影响CHC患者的疾病演变,得出CHC患者进展为晚期不可逆肝纤维化的风险显著增加,比值范围为 .当肝脏纤维化遇到G 型HC V时,情 况 变得 不 同.W e s t i nJ等 人 研 究 发现,G HC V更易引起纤维化.普遍认为,纤维化是脂肪变性及纤维素抵抗共同引起的,同时也不可忽略HC V基因特异性对纤维化的影响.然而当具体到这些因素是如何影响肝纤维化进程机制时,目前多采取回顾性研究抑或是病例对照,缺乏机制的详细阐明.目前了解的是,患者肝内氧化应激等炎症反应导致肝星状细胞发生过度增殖.P a r a d i sV等人研究发现,高胰岛素血症也可直接刺激肝星状细胞,加重肝纤维化进程.同时,细胞因子如TN F、细胞色素P E 的水平升高,导致活性氧(R O S)水平升高,最终加速肝纤维化进展.而肝的脂肪 变 性又 是HC V患者 肝 癌 的 独 立 危 险 因 素.对 于CHC患者,合并MA F L D患者患HC C的风险比单纯CHC患者高倍,同时MA F L D也会增加HC C切除术后复发的风险.根 据I n o u e M的 队列 研 究显 示,当 患者 过于 肥 胖时(BM I ),肝细胞癌风险会大大提升.同时,K o n t c h o uG等人研究发现,当HC V合并糖尿病时,会增加患者患HC C的风险.四、治疗鉴于CHC合并MA F L D患者会加快疾病进程,进展为晚期肝纤维化乃至肝癌的风险增加,对二者的早期治疗显得至关重要,治疗主要包括抗病毒及改善肝脂肪变的治疗.成功的治疗方案可以改善机体对胰岛素的敏感性及脂质代谢紊乱,阻止肝病的进一步进展.针对HC V的治疗,主要目标在于清除HC V病毒,改善病毒性因素对肝脂肪变的影响,尽量防止其发展为晚期不可逆肝纤维化、肝硬化乃至肝癌.抗病毒药物包括干扰素、利巴韦林或直接抗病毒药物.现干扰素治疗方案已逐渐弃用,利巴韦林也仅针对个别人群(如晚期肝硬化、抗病毒治疗失败等),改为针对HC V的直接抗病毒(d i r e c ta n t i v i r a la g e n t,D AA)治疗.直接抗病毒药物包括泛基因类如达拉他韦、索磷布韦、维帕他韦等.针对特异基因型的抗病毒药物也需要关注,鉴于我国HC V基因型以 b为主,针对该基因型的特异方案有:阿舒瑞韦联合达拉他韦等.基因型因其对疾病进展的影响,也需关注,我国G 基因型主要存在双位点的突变,即L MA K,且十分普遍.目前针对中国G 基因型的具有临床试验的仅索磷 布 韦、维帕 他 韦,也 可 联 用 利 巴 韦 林.对 于G 型CHC,及早针对病毒进行治疗,可以有效改善G 型的病毒性及代谢性途径,延缓肝硬化病程 .针对HC V导致的肝脂肪变的治疗,主要包含改变生活习肝脏 年月第 卷第期惯及药物方面的治疗.生活习惯方面主要是饮食及运动习惯的改变,饮食方面主要是减少摄入高热量食物,增加膳食纤维摄入量.近来研究提出,地中海饮食(即低热量饮食)可以缓解肝脂肪变程度,同时也可改善胰岛素抵抗及糖尿病对肝脏的损伤.运动方面则是指通过合适强度的体能锻炼,来降低肝脏脂肪蓄积程度.必要时可给予药物治疗,药物治疗主要以吡格列酮、二甲双胍等治疗型糖尿病的药物,该类药物不仅可以缓解肝脂肪变程度,也能有效改善胰岛素抵抗.五、总结及展望综上所述,部分CHC患者合并有MA F L D,且其机制复杂,包含有“代谢性”和“病毒性”途径引起的胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,对于不同基因型,其引起肝脂肪变的主导因素不同.近年来随着研究的深入,逐渐发现个别基因的改变、脂肪因子的出现也会导致或加重肝脏脂肪变程度,导致MA F L D.而CHC合并MA F L D会使得晚期不可逆肝纤维化、肝硬化、肝癌的危险因素增加.针对此种情况,提出了抗病毒及改善脂质代谢紊乱的治疗方案.值得注意的是,虽然研究逐步深入,仍有部分基因的改变、脂肪因子与CHC患者肝脂肪变的关系等待明确,也缺乏更为行之有效的联合治疗方案.利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突.参考文献T r i f a n A,S t r a t i n a E,R o t a r u A,e ta l C h a n g e si nl i v e rs t e a t o s i su s i n gc o n t r o l l e da t t e n u a t i o np a r a m e t e ra m o n gp a t i e n t sw i t hc h r o n i c h e p a t i t i s Ci n f e c t i o n t r e a t e d w i t h d i r e c t a c t i n ga n t i v i r a l st h e r a p yw h oa c h i e v e ds u s t a i n e dv i r o l o g i c a lr e s p o n s e D i a g n o s t i c s,():C u n h a S i l v aM,T o r r e sLD,F e r n a n d e sMF,e t a l C h a n g e s i ni n d i c a t i o n s f o r o u t p a t i e n t p e r c u t a n e o u s l i v e r b i o p s yo v e r y e a r s:f r o mh e p a t i t i sCt of a t t yl i v e rd i s e a s e G a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,():S ()C h a u d h a r iR,F o u d aS,S a i n uA,e t a l M e t a b o l i c c o m p l i c a t i o n so fh e p a t i t i sCv i r u si n f e c t i o n W o r l dJG a s t r o e n t e r o l,():B e n h a mm o uJN,M o o nA M,P i s e g n aJR,e ta l N o n a l c o h o l i cf a t t y l i v e rd i s e a s er i s kf a c t o r sa f f e c t l i v e r r e l a t e do u t c o m e sa f t e rd i r e c t a c t i n ga n t i v i r a lt r e a t m e n tf o rh e p a t i t i sCD i g D i sS c i,():V i e y r e sG,R e i c h e r tI,C a r p e n t i e rA,e ta l T h eA T G Ll i p a s ec o o p e r a t e sw i t hA B HD t om o b i l i z el i p i d sf o rh e p a t i t i sCv i r u sa s s e m b l y P L o SP a t h o g,():e S i g o n G,D Am b r o s i o R,C l e r i c i M,e ta l P r o c o a g u l a n ti m b a l a n c e i n f l u e n c e sc a r d i o v a s c u l a ra n dl i v e rd a m a g ei nc h r o n i ch e p a t i t i sCi n d e p e n d e n t l yo f s t e a t o s i s L i v e r I n t,():C a m p a n aB,C a l a b r e s eD,M a t t e rMS,e t a l I nv i v oa n a l y s i s a tt h ec e l l u l a rl e v e lr e v e a l ss i m i l a rs t e a t o s i si n d u c t i o ni n b o t hh e p a t i t i sCv i r u sg e n o t y p ea n di n f e c t i o n s JV i r a lH e p a t,():M i y a a k iH,M i u m aS,T a u r a N,e ta l P N P L A a sal i v e rs t e a t o s i sr i s kf a c t o rf o l l o w i n gl i v i n g d o n o rl i v e rt r a n s p l a n t a t i o nf o rh e p a t i t i sCH e p a t o lR e s,():E E W a n gC C,C h e n gP N,K a o J H S y s t e m a t i c r e v i e w:c h r o n i c v i r a lh e p a t i t i sa n dm e t a b o l i cd e r a n g e m e n t A l i m e n tP h a r m a c o lT h e r,():V a l k o vI,I v a n o v aR,A l e x i e vA,e ta l A s s o c i a t i o no fs e r u ml i p i d sw i t hh e p a t i c s t e a t o s i s,s t a g eo f l i v e r f i b r o s i s a n dv i r a l l o a di nc h r o n i ch e p a t i t i sC JC l i nD i a g nR e s,():O C O C P o k o r s k a Sp i e w a k M,K o w a l i k M i k o a j e w s k a B,A n i s z e w s k aM,e ta l N o v e ls e r u mb i o m a r k e r sm o d i f i e db yt h eb o d ym a s si n d e xz s c o r ef o rt h ed e t e c t i o no fl i v e rf i b r o s i sa n ds t e a t o s i si nc h i l d r e nw i t hc h r o n i ch e p a t i t i sC BMCI n f e c tD i s,():B a s a r a n o g l uM,C a n b a k a nB,Y i l d i zK,e t a l N o n a l c o h o l i c f a t t yl i v e rm a yi n c r e a s et h er i s ko fo p e r a t i o ni np a t i e n t sw i t hf a t t yl i v e ra n dt h ef r e q u e n c yo fc a n c e r i nt h e i rf i r s t d e g r e er e l a t i v e s T u r kJG a s t r o e n t e r o l,():S a g n e l l iC,M e r l iM,U b e r t i F o p p aC,e ta l TM S F E Kv a r i a n tp r e d i c t ss e v e r el i v e rf i b r o s i sf o rh u m a ni mm u n o d e f i c i e n c y/h e p a t i t i s C v i r u sc o i n f e c t e d p a t i e n t s,a n ds e v e r es t e a t o s i so n l yf o ran o n h e p a t i t i sCv i r u sg e n o t y p e W o r l dJG a s t r o e n t e r o l,():N i s h i d aN,K u d o MC l i n i c a lf e a t u r e so fv a s c u l a rd i s o r d e r sa s s o c i a t e dw i t hc h r o n i ch e p a t i t i sv i r u s i n f e c t i o n D i gD i 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t i t i sCv i r u s i n f e c t i o n G a s t r o e n t e r o lH e p a t o l(NY),():S a g n e l l iC,M e r l iM,U b e r t i F o p p aC,e t a l I m p a c t o f P N P L A v a r i a n t s o n l i v e r h i s t o l o g yo f p a t i e n t sw i t hH I Vi n f e c t i o na n dc h r o n i ch e p a t i t i sC C l i nM i c r o b i o l I n f e c t,():D y a lHK,A g u i l a r M,B a r t o s G,e ta l D i a b e t e s m e l l i t u si n c r e a s e s r i s ko fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ai nc h r o n i ch e p a t i t i sCv i r u sp a t i e n t s:as y s t e m a t i cr e v i e wD i gD i sS c i,():王艳斌,范颖,谢雯非酒精性脂肪性肝病与丙型肝炎中国临床医生杂志,():董金玲,谢志宏,何杰,等慢性丙型肝炎合并脂肪肝患者S i r t 和固醇调节元件结合蛋白表达及意义中华实验和临床感染病杂志(电子版),():靳镝重组人干扰素 a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎合并脂肪肝的效果中国当代医药,():李竞,缪萍,黄涓涓,等调脂合剂对慢性丙型肝炎病毒感染合并C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 脂肪肝患者脂质代谢紊乱的影响中华实验和临床病毒学杂志,():兰静,曹彦丙慢性丙型肝炎合并非酒精性脂肪肝血清尿酸与病毒及代谢的相关分析实用医技杂志,():李园园,周俊英慢性丙型肝炎与肝脏脂肪变性现代医药卫生,():张秀丽 A L T与A S T比值预测慢性丙型肝炎患者肝脂肪变性的可行性分析临床肝胆病杂志,():王彦华慢性丙肝合并脂肪肝抗病毒临床治疗效果分析中外医疗,():张慧敏脂肪肝和丙肝病毒(HC V)感染发病的相关性研究中外医疗,():罗莹,赵文霞慢性丙型肝炎合并脂肪肝的中西医研究进展中医研究,():魏芳芳,张晓红慢性丙型肝炎合并脂肪肝的发病机制临床肝胆病杂志,():曹文玺,丁虹,王新国,等慢性丙型肝炎合并非酒精性脂肪肝抗病毒疗效 及 其 相 关 因 素世 界 华 人 消 化 杂 志,():张威,张帆,王喜梅壳脂胶囊联合干扰素治疗合并非酒精性脂肪性肝病的丙型肝炎患者胃肠病学和 肝病学杂志,():杜飞,张锦前,郑志凌慢性丙型肝炎合并脂肪肝血清A F A B P与病毒及代谢的相关分析临床误诊误治,():魏莉,刘江奎脂类代谢对慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效的影响中华实验和临床 感染病杂志(电子版),():(收稿日期:)(本文编辑:李卫平)肝素非抗凝作用在肝病应用中的研究进展肖滢吴治念王亚东基金项目:河北省自然科学基金(H );河北省科技厅重点研发计划项目(D)作者单位:石家庄河北医科大学第三医院感染科通信作者:王亚东,E m a i l:w a n g y a d o n g c o m【摘要】肝素作为一种广泛应用于临床的抗凝剂,常被用作体外循环,以及体内高凝状态时抗凝.通过不断研究发现,肝素除具有抗凝作用外,还可通过T o l l样受体、肝细胞生长因子、肝素结合性表皮生长因子、肝素酶、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖等多种信号机制发挥抗炎、抗纤维化、抗肿瘤作用.本文就肝素的非抗凝作用在病毒性肝炎、肝纤维化、肝细胞癌中的潜在应用价值与相关机制作一综述.【关键词】肝素;病毒性肝炎;肝纤维化;肝细胞癌肝素主要生物学作用是参与调节凝血系统,被临床广泛用于血栓栓塞性疾病与体外循环抗凝.肝素与肝细胞生长因子(h e p a t o c y t eg r o w t hf a c t o r,HG F)、肝素结合性表皮生长因子(h e p a r i n b i n d i n ge p i d e r m a lg r o w t hf a c t o r l i k eg r o w t hf a c t o r,H B E G F)、肝素酶(h e p a r a n a s e,H P S E)等具有高亲和力,当肝素与其结合后通过一系列信号通路发挥抑制肝纤维化、减缓肝细胞癌(h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a,HC C)进程等不同生物学效应;还可通过干扰细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(h e p a r i ns u l f a t ep r o t e o g l y c a n,H S P G)作用,阻止乙型肝炎病毒(h e p a t i t i sBv i r u s,HB V)、丙型肝炎病毒(h e p a t i t i sCv i r u s,HC V)进入肝细胞;中期因子(m i d k i n e,MD K)作为一种肝素结合性生长因子,被认为是更具特异性的HC C标志物.本文就肝素非抗凝作用在病毒性肝炎、肝纤维化、肝细胞癌中的潜在应用价值与相关机制作一综述.一、肝素参与肝炎病毒感染与抗病毒免疫H B V、HC V均属嗜肝病毒,为病毒性肝炎主要致病病毒,病毒侵入肝细胞,引起机体免疫应答介导肝细胞损伤及坏死性炎症.H e p G N T C P细胞常被用于研究H B V体外感染过程.现已证明,H B V借助大包膜蛋白与H S P G低亲和力结合附着在 肝 细 胞 表 面,后 与 牛 磺 胆 酸 钠 共 转 运 多 肽(s o d i u m t a u r o c h o l a t ec o t r a n s p o r t sp e p t i d e s,N T C P)高亲和力结合后转入肝细胞内,即H S P G可介导H B V在细胞表面附着与入胞.W a t a s h i等研究证实复合聚乙二醇可以通过增强H S P G与N T C P结合,增加病毒吸附和进入,提高HB V感染效率.S c h u l z e等报道HB V进入肝细胞主要依赖于H S P G的G AG侧链,肝素与H S P G结构相似,都有核心蛋白和硫酸化的G AG链,因此可与H S P G竞争性结合H B V,发挥抑制病毒入胞作用,证实高浓度肝素可以抑制H B V感染过程.值得注意的是,C h o i j i l s u r e n等通过建立一种无聚乙二醇的感染系统模拟体内HB V自然感染过程,观察到生理浓度的肝素以N T C P依赖性方式增强H B V感染.因此,生理浓度肝素是否参与H B V进入人体后对肝细胞的自然感染过程值得确证;且在H B V感染肝细胞过程中,不同浓度肝素最终是发挥增强抑或抑制作用,有待进一步研究证实.除此之外,肝素还抑制HC V感染