免疫检查点抑制剂诱发肿瘤患者免疫介导性肝损伤的临床分析.pdf

C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 药物性肝损伤免疫检查点抑制剂诱发肿瘤患者免疫介导性肝损伤的临床分析钱祥云黄大兵王峰基金项目:安徽省自然科学基金项目(MH )作者单位:安徽中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤化疗科通信作者:王峰,E m a i l:w a n g f e n g u s t c e d u c n【摘要】目的评价接受免疫检查点抑制剂(I C I s)治疗的肿瘤患者免疫介导性肝损伤(I MH)的发生率及其危险因素.方法收集 年月 年月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤化疗科接受I C I s治疗的肿瘤患者 例 男性 例、女性 例,年龄(,)岁,其中非小细胞肺癌 例、肾细胞癌 例、尿路上皮癌 例及恶性黑色素瘤 例;I C I s包括纳武单抗 例,帕博利珠单抗 例,度伐利尤单抗例,阿特珠单抗例,伊匹木单抗例,纳武单抗联合伊匹木单抗例.肝损伤C T C A E分级级为排除其他原因所致肝损伤外,A L T/A S T倍正常值上限,定义为I MH组,其余为非I MH组,多元回归分析探讨I MH风险增加的影响因素.结果I MH组、非I MH组分别为 例、例.接受I C I s治疗后发生I MH时间为(,)d.I MH组中C T C A E分级、及级分别为例、例及例,所有病例均停用I C I s,其中例应用熊去氧胆酸对症处理,例予以使用皮质醇激素,其余例联合使用熊去氧胆酸及皮质醇激素.对所有I MH组患者进行随访,肝功能均改善,其中例患者在肝损伤改善后重新开始接受I C I s治疗,其余病例或是因为I MH,或是因为其他免疫相关不良事件(i r A E s)而停止治疗.I MH组中非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、纳武单抗联合伊匹木单抗、既往I C I s治疗史、肝转移例数为例()、例()、例()、例()及例(),分别与非I MH组 例()、例()、例()、例()及 例()相比,差异具有统计学意义(P );I MH组A L T、A S T为 (,)U/L、(,)U/L,均显著高于非I MH组(,)U/L、(,)U/L,P .多元回归分析显示,恶性黑色素瘤O R(C I):(,),P 、纳武单抗联合伊匹木单抗O R(C I):(,),P 与I MH风险增加独立相关.结论接受I C I s治疗的肿瘤患者中有 的病例出现了C T C A E分级级肝损伤.皮质醇激素治疗可以有效改善I MH患者肝损伤.I MH的发生与肿瘤类型、所使用I C I s药物有关,在恶性黑色素瘤和接受纳武单抗伊匹木单抗联合治疗的患者中I MH发生风险明显增加.【关键词】免疫检查点抑制剂;免疫介导性肝损伤;恶性黑色素瘤;纳武单抗C l i n i c a l a n a l y s i so f i mm u n e m e d i a t e dh e p a t o t o x i c i t y i n d u c e db y i mm u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s i n t u m o rp a t i e n t s Q I ANX i a n g y u n,HU ANGD a b i n g,WANGF e n g D e p a r t m e n t o fT u m o rC h e m o t h e r a p y,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a lo fU S T C(A n h u iP r o v i n c i a lH o s p i t a l),H e f e i ,C h i n aC o r r e s p o n d i n ga u t h o r:WANGF e n g,E m a i l:w a n g f e n g u s t ce d uc n【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T oe v a l u a t e t h e i n c i d e n c ea n dr i s kf a c t o r so f i mm u n e m e d i a t e dh e p a t o t o x i c i t y(I MH)b a s e do nt h e c l i n i c a l d a t ao f t u m o r p a t i e n t s t r e a t e dw i t h i mm u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s(I C I s)M e t h o d s At o t a l o f t u m o r p a t i e n t s m a l e sa n d f e m a l e s,a g e d(,)y e a r sw h or e c e i v e dI C I s t r e a t m e n t i no u rh o s p i t a l f r o mJ u n e t oA u g u s t w e r e c o l l e c t e d,i n c l u d i n g c a s e so f n o n s m a l l c e l l l u n gc a n c e r,c a s e so f r e n a l c e l l c a r c i n o m a,c a s e so f u r o t h e l i a lc a r c i n o m aa n d c a s e so fm a l i g n a n tm e l a n o m a I C I s i n c l u d e d c a s e so f n i v o l u m a b,c a s e so fp e m b r o l i z u m a b,c a s e so fd u r v a l u m a b,c a s e so fa t e z o l i z u m a b,c a s e so fi p i l i m u m a ba n dc a s e so fn i v o l u m a bc o m b i n e dw i t hi p i l i m u m a b T h eC T C A Eg r a d eo f l i v e r i n j u r yw a su s e d t oe x c l u d e l i v e r i n j u r yc a u s e db yo t h e r c a u s e s,a n dA L T/A S Tr a t i o t i m e s t h eu p p e r l i m i to fn o r m a lv a l u ew a sd e f i n e da st h eI MH g r o u p,a n dt h er e s tw e r ec l a s s i f i e da sn o n I MH g r o u p s M u l t i p l er e g r e s s i o na n a l y s i sw a sp e r f o r m e dt oe x p l o r e t h e i n f l u e n c i n gf a c t o r so f I MHr i s ki n c r e a s e R e s u l t s T h e r ew e r e c a s e s i nt h e I MHg r o u pa n d c a s e s i nt h en o n I MHg r o u p T h em e a nt i m e t od e v e l o pI MHa f t e r r e c e i v i n gI C I s t r e a t m e n tw a s 肝脏 年月第 卷第期(,)d a y sa f t e rI C I st r e a t m e n t I nI MH g r o u p,C T C A Eg r a d e,a n d w e r ec a s e s,c a s e sa n dc a s e sr e s p e c t i v e l y A l lc a s e sd i s c o n t i n u e dI C I s;a m o n gt h e m,c a s e sw e r et r e a t e dw i t hu r s o d e o x y c h o l i ca c i d,c a s e sw e r et r e a t e dw i t hc o r t i s o l,a n dt h er e m a i n i n gc a s e sw e r et r e a t e dw i t hac o m b i n a t i o no fu r s o d e o x y c h o l i ca c i da n dc o r t i s o l A l lp a t i e n t s i nt h e I MHg r o u pw e r e f o l l o w e du p,a n dt h e i r l i v e rf u n c t i o ni m p r o v e d S i xp a t i e n t sr e s u m e dI C I st r e a t m e n ta f t e rt h e i r l i v e r i n j u r y i m p r o v e d,w h i l e t h e r e s t d i s c o n t i n u e d t r e a t m e n t e i t h e rd u e t o I MHo r o t h e r i mm u n e r e l a t e da d v e r s e e v e n t s(i r A E s)I nt h eI MH g r o u p,t h en u m b e r so fc a s e so fn o n s m a l lc e l l l u n gc a n c e r,m a l i g n a n tm e l a n o m a,t r e a t m e n tw i t hn i v o l u m a bc o m b i n e dw i t hi p i l i m u m a b,p r i o rI C I st r e a t m e n th i s t o r y,a n dl i v e rm e t a s t a s i sw e r ec a s e s(),c a s e s(),c a s e s(),c a s e s()a n dc a s e s()r e s p e c t i v e l y W h e nc o m p a r e dw i t ht h en o n I MHg r o u p c a s e s(),c a s e(),c a s e(),c a s e s()a n d c a s e s(),t h ed i f f e r e n c ew a ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t(P )T h e l e v e l so fA L Ta n dA S Ti nt h eI MHg r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e r t h a nt h o s e i nt h en o n I MHg r o u p(a l lP )M u l t i p l er e g r e s s i o na n a l y s i ss h o w e dt h a tm a l i g n a n tm e l a n o m aO R(C I):(,),P a n dt h ec o m b i n a t i o no fn i v o l u m a ba n d i p i l i m u m a bO R(C I):(,),P w e r e i n d e p e n d e n t l ya s s o c i a t e dw i t ht h e i n c r e a s e dr i s ko f I MH o f t u m o rp a t i e n t st r e a t e dw i t hI C I sh a dl i v e r i n j u r yw i t hC T C A Eg r a d e C o n c l u s i o n C o r t i s o l t h e r a p yc a ne f f e c t i v e l y i m p r o v e l i v e r i n j u r y i nI MHp a t i e n t s T h eo c c u r r e n c eo fI MHi sr e l a t e dt ot u m o rt y p ea n dI C I sd r u g su s e d,a n dt h er i s ko fI MHi ss i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e di np a t i e n t sw i t hm a l i g n a n tm e l a n o m aa n dt h o s er e c e i v i n gc o m b i n a t i o nt h e r a p yo fn i v o l u m a ba n d i p i l i m u m a b【K e yw o r d s】I mm u n ec h e c k p o i n t i n h i b i t o r s;I mm u n e m e d i a t e dh e p a t o t o x i c i t y;M a l i g n a n tm e l a n o m a;N i v o l u m a b肿瘤免疫疗法特别是免疫检查点抑制剂(I C I s)是各种肿瘤患者治疗的更佳选择.目前应用最广泛的I C I s有两种:阻断程序性死亡受体和阻断程序性死亡蛋白配体及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 .尽管I C I s具有较为理想的抗肿瘤效果,但有时也会出现免疫相关不良事件(i r A E s),包括腹泻、结肠炎、肝炎、皮肤中毒及内分泌疾病等,其中以免疫介导性肝损伤最为常见,发生率约 .多数接受I C I s治疗的患者存在着轻度肝损伤,往往无需任何处理,病情即可改善,但是仍有一些严重肝功能衰竭病例 的 报 道.通 过 使 用 不 良 事 件 常 用 术 语 标 准(C T C A E)版进行肝损伤严重程度分类,建议肝损伤C T C A E分级的患者停用I C I s.I C I s诱发的免疫介导性肝损伤(I MH)潜在发生机制尚不清楚,仍无法明确发 病诱因及预 测因素.本研究 搜集接受I C I s治疗的肿瘤患者临床资料,评估I MH的发生率及其危险因素,旨在阐明I MH的临床特征.资料与方法一、纳入对象收集 年月 年月在安徽省立医院肿瘤化疗科接受I C I s治疗的肿瘤患者 例 男性 例、女性 例,年龄(,)岁,其中非小细胞肺癌 例、肾细胞癌 例、尿路上皮癌 例及恶性黑色素瘤 例;I C I s包括纳武单抗 例,帕博利珠单抗 例,度伐利尤单抗例,阿特珠单抗例,伊匹木单抗例,纳武单抗联合伊匹木单抗例.排除标准:其他原因所致的肝损伤.二、研究方法收集 患 者 临 床 资 料,参 考 既 往 资 料,肝 损 伤C T C A E分级级为排除其他原因所致肝损伤外,A L T/A S T倍正常值上限,定义为I MH组,其余为非I MH组.三、统计学分析采用S P S S 进行统计分析.根据资料类型,采用M a n n Wh i t n e yU检验或卡方检验作比较,多元回归分析探讨I MH风险增加的影响因素.P 为差异有统计学意义.结果一、基线资料I MH组、非I MH组分别为 例、例.接受I C I s治疗后发生I MH时间为(,)d.I MH组中C T C A E分级、及级分别为例、例及例,所有病例均停用I C I s,其中例应用熊去氧胆酸对症处理,例使用皮质醇激素,其余例联合使用熊去氧胆酸及皮质醇激素.对所有I MH组患者进行随访,肝功能均改善,其中例患者在肝损伤改善后重新开始接受I C I s治疗,其余病例或是因为I MH,或是因为其他i r A E s而停止治疗.二、I MH组、非I MH组临床资料比较如表所述,与非I MH组比,I MH组中非小细胞C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 肺癌、恶性黑色素瘤、纳武单抗联合伊匹木单抗、既往I C I s治疗史、肝转移例数、A L T及A S T等差异具有统计学意义(P ).表 I MH组、非I MH组临床资料,M(P,P)比较项目I MH组(n)非I MH组(n )年龄(岁)(,)(,)性别(男,)()()肿瘤类型()非小细胞肺癌()()肾细胞癌()()尿路上皮癌()()恶性黑色素瘤()()I C I s()纳武单抗()()帕博利珠单抗()()度伐利尤单抗()()阿特珠单抗()()伊匹木单抗()()纳武单抗联合伊匹木单抗()()既往I C I s治疗史()()()肝转移()()()WB C(/L)(,)(,)P L T(/L)(,)(,)A L T(U/L)(,)(,)A S T(U/L)(,)(,)T B i l(m o l/L)(,)(,)三、I MH影响因素分析多元 回 归 分 析 显 示,恶 性 黑 色 素 瘤 O R(C I):(,),P 、纳武单抗联合伊匹木单抗O R(C I):(,),P 与I MH风险增加独立相关.讨论肿瘤患者I C I s治疗期间,肝损伤可能是由各种因素引起的,例如肝转移、感染以及i r A E s等.据报道,I MH通常发生在I C I s治疗开始后的 周,而纳武单抗诱导的肝损伤通常发生较晚 .本研究发现,共有 例()接受I C I s治疗的肿瘤患者出现了C T C A E分级级及以上的肝损伤(定义为I MH组),予以熊去氧胆酸、皮质醇激素对症处理后,所有病例肝功能均恢复,并未对患者预后产生显著不利影响.H o r v a t等报道,在接受I C I s治疗的肿瘤患者中,约/病例出现不同程度的肝损伤,其中 为级肝损伤、为级肝损伤.而C h e u n g等 观察到,I C I s治疗的患者中仅有 的病例存在肝损伤,其中级为 、级为 .由于I MH诊断标准的差异,不同研究所报道的I MH发生率也存在着较大区别.目前,尚没有皮质醇激素治疗I MH相关专家共识的发布.D eM a r t i n等 报道,例C T C A E分级级的I MH患者中有例在未使用皮质醇激素的情况下病情改善,因此作者建议皮质醇激素使用与否以及剂量多少应根据黄疸、肝衰竭和病理结果来决定.C h e u n g等 建议皮质醇激素的剂量应保持在 m g/d之内,而对于治疗反应不佳的患者还应考虑其他免疫抑制剂.在该项研究中,多数I MH组患者接受了类固醇激素的治疗,所有病例肝损伤情况均得到改善,不过部分病例并未再次接受I C I s方案继续治疗,可 能 是 考 虑 到I MH再 次 出 现 或 存 在 其 他i r A E s.今后有必要为I MH患者制定适当的治疗指南.通过多因素分析发现,恶性黑色素瘤、纳武单抗联合伊匹木单抗是接受I C I s肿瘤患者I MH发生的独立危险因素.既往研究指出,I MH在恶性黑色素瘤患者中出现的频率最高,这与我们的研究结果是一致的 .前期研究发现,相较于单用I C I药物,纳武单抗联合伊匹木单抗的确导致了肿瘤患者I MH发生频次的增加.不过,一项I I期临床试验表明,与单用纳武单抗相比,I C I s联合方案能够取得更为理想的疾病缓解率.综上,本研究表明,接受I C I s治疗的肿瘤患者中有 的病例出现了C T C A E分级级肝损伤.皮质醇激素 治疗可以有 效改善I MH患者肝损 伤.I MH的发生与肿瘤类型、所使用I C I s药物有关,在恶性黑色素瘤和接受纳武单抗伊匹木单抗联合治疗的患者中I MH发生风险明显增加.利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突.参考文献O hA,T r a nDM,M c D o w e l lL C,e ta l C o s t e f f e c t i v e n e s so fn i v o l u m a b i p i l i m u m a b c o m b i n a t i o n t h e r a p y c o m p a r e d w i t hm o n o t h e r a p yf o rf i r s t l i n et r e a t m e n to fm e t a s t a t i cm e l a n o m ai nt h eU n i t e dS t a t e s JM a n a gC a r eS p e cP h a r m,():H o d iF S,O D a yS J,M c D e r m o t tD F,e ta l I m p r o v e ds u r v i v a lw i t h i p i l i m u m a b i np a t i e n t sw i t hm e t a s t a t i cm e l a n o m a NE n g l J肝脏 年月第 卷第期M e d,():M o t z e rR J,R i n iB I,M c D e r m o t tD F,e ta l N i v o l u m a bp l u si p i l i m u m a bv e r s u ss u n i t i n i bi nf i r s t l i n et r e a t m e n tf o ra d v a n c e dr e n a l c e l lc a r c i n o m a:e x t e n d e df o l l o w u po fe f f i c a c ya n ds a f e t yr e s u l t sf r o m ar a n d o m i s e d,c o n t r o l l e d,p h a s et r i a l L a n c e tO n c o l,():D eM a r t i nE,M i c h o t J M,P a p o u i nB,e t a l C h a r a c t e r i z a t i o no fl i v e ri n j u r yi n d u c e db yc a n c e ri mm u n o t h e r a p yu s i n gi mm u n ec h e c k p o i n t i n h i b i t o r s JH e p a t o l,():N a k a m u r a YB i o m a r k e r sf o ri mm u n e c h e c k p o i n ti n h i b i t o r m e d i a t e d t u m o r r e s p o n s e a n d a d v e r s e e v e n t s F r o n t M e d(L a u s a n n e),:S a t oK,A k a m a t s uH,M u r a k a m iE,e t a l C o r r e l a t i o nb e t w e e ni mm u n e r e l a t e da d v e r s e e v e n t s a n de f f i c a c y i nn o n s m a l l c e l l l u n gc a n c e r t r e a t e dw i t hn i v o l u m a b L u n gC a n c e r,:W a n gL L,P a t e lG,C h i e s a F u x e n c hZ C,e t a l T i m i n go fo n s e to f a d v e r s ec u t a n e o u sr e a c t i o n sa s s o c i a t e dw i t hp r o g r a mm e dc e l ld e a t hp r o t e i ni n h i b i t o rt h e r a p y J AMA D e r m a t o l,():S p a i nL,D i e mS,L a r k i nJ M a n a g e m e n t o f t o x i c i t i e so f i mm u n ec h e c k p o i n t i n h i b i t o r s C a n c e rT r e a tR e v,:H o r v a tT Z,A d e lNG,D a n gT O,e t a l I mm u n e r e l a t e da d v e r s ee v e n t s,n e e df o rs y s t e m i ci mm u n o s u p p r e s s i o n,a n de f f e c t so ns u r v i v a l a n dt i m e t o t r e a t m e n t f a i l u r e i np a t i e n t sw i t hm e l a n o m at r e a t e d w i t hi p i l i m u m a b a t m e m o r i a ls l o a n k e t t e r i n g c a n c e rc e n t e r JC l i nO n c o l,():C h e u n gV,G u p t aT,P a y n e M,e ta l I mm u n o t h e r a p y r e l a t e dh e p a t i t i s:r e a l w o r l de x p e r i e n c e f r o ma t e r t i a r yc e n t r e F r o n t l i n eG a s t r o e n t e r o l,():D eM a r t i nE,M i c h o t J M,P a p o u i nB,e t a l C h a r a c t e r i z a t i o no fl i v e ri n j u r yi n d u c e db yc a n c e ri mm u n o t h e r a p yu s i n gi mm u n ec h e c k p o i n t i n h i b i t o r s JH e p a t o l,():O k a d aN,K a w a z o eH,T a k e c h iK,e ta l A s s o c i a t i o nb e t w e e ni mm u n e r e l a t e da d v e r s ee v e n t sa n dc l i n i c a le f f i c a c yi np a t i e n t sw i t h m e l a n o m a t r e a t e d w i t h n i v o l u m a b:Am u l t i c e n t e rr e t r o s p e c t i v es t u d y C l i nT h e r,():L a r k i nJ,M i n o rD,D A n g e l oS,e ta l O v e r a l ls u r v i v a li np a t i e n t sw i t ha d v a n c e dm e l a n o m aw h o r e c e i v e dn i v o l u m a bv e r s u si n v e s t i g a t o r s c h o i c e c h e m o t h e r a p y i n C h e c k M a t e :Ar a n d o m i z e d,c o n t r o l l e d,o p e n l a b e l p h a s e I I I t r i a l JC l i nO n c o l,():M o t z e rR J,R i n iB I,M c D e r m o t tD F,e ta l N i v o l u m a bp l u si p i l i m u m a bv e r s u ss u n i t i n i bi nf i r s t l i n et r e a t m e n tf o ra d v a n c e dr e n a l c e l lc a r c i n o m a:e x t e n d e df o l l o w u po fe f f i c a c ya n ds a f e t yr e s u l t sf r o m ar a n d o m i s e d,c o n t r o l l e d,p h a s et r i a l L a n c e tO n c o l,():O v e r m a nM J,L o n a r d iS,W o n gKYM,e ta l D u r a b l ec l i n i c a lb e n e f i t w i t h n i v o l u m a b p l u si p i l i m u m a bi n D NA m i s m a t c hr e p a i r d e f i c i e n t/m i c r o s a t e l l i t ei n s t a b i l i t y h i g hm e t a s t a t i cc o l o r e c t a l c a n c e r JC l i nO n c o l,():(收稿日期:)(本文编辑:钱燕)(上接第 页)L i uJ,L iS,Z h a n gS,e ta l S y s t e m i ci mm u n e i n f l a mm a t i o ni n d e x,n e u t r o p h i l t o l y m p h o c y t er a t i o,p l a t e l e t t o l y m p h o c y t er a t i oc a np r e d i c tc l i n i c a lo u t c o m e si np a t i e n t sw i t h m e t a s t a t i cn o n s m a l l c e l l l u n gc a n c e rt r e a t e dw i t hn i v o l u m a b JC l i nL a bA n a l,():e B r y a n tAK,S a n k a rK,S t r o h b e h nGW,e ta l P r o g n o s t i ca n dp r e d i c t i v ev a l u eo fn e u t r o p h i l t o l y m p h o c y t er a t i ow i t ha d j u v a n ti mm u n o t h e r a p yi ns t a g eI I In o n s m a l l c e l ll u n gc a n c e r L u n gC a n c e r,:D eM a r t i nE,M i c h o t J M,R o s m o r d u cO,e t a l L i v e r t o x i c i t ya sal i m i t i n gf a c t o rt ot h ei n c r e a s i n gu s eo fi mm u n ec h e c k p o i n ti n h i b i t o r s J HE PR e p,():N a i d o oJ,P a g eD B,L iB T,e ta l T o x i c i t i e so ft h ea n t i P D a n da n t i P D L i mm u n ec h e c k p o i n ta n t i b o d i e s A n n O n c o l,():S p i g e lD R,R e y n o l d sC,W a t e r h o u s eD,e ta l P h a s e/s t u d yo f t h es a f e t ya n dt o l e r a b i l i t yo fn i v o l u m a bp l u sc r i z o t i n i bf o r t h ef i r s t l i n e t r e a t m e n to f a n a p l a s t i c l y m p h o m ak i n a s e t r a n s l o c a t i o n p o s i t i v e a d v a n c e dn o n s m a l l c e l l l u n g c a n c e r(C h e c k M a t e )JT h o r a cO n c o l,():H u f f m a nBM,K o t t s c h a d eL A,K a m a t hP S,e t a l H e p a t o t o x i c i t ya f t e ri mm u n ec h e c k p o i n ti n h i b i t o rt h e r a p yi nm e l a n o m a:n a t u r a lp r o g r e s s i o na n d m a n a g e m e n t Am JC l i nO n c o l,():T a n a k aR,F u j i s a w aY,S a eI,e ta l S e v e r eh e p a t i t i sa r i s i n gf r o mi p i l i m u m a ba d m i n i s t r a t i o n,f o l l o w i n gm e l a n o m at r e a t m e n tw i t hn i v o l u m a b J p n