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基金项目:青岛市卫健委科研课题(编号:2017-YJZD098)作者单位:266000 山东省青岛市城阳区人民医院感染性疾病科(郝岸华,周林,马磊);青岛大学附属医院感染性疾病科(杜忠彩)第一作者:郝岸华,女,40 岁,医学硕士,主治医师。E-mail:通讯作者:马磊,E-mail:病毒性肝炎慢性乙型肝炎患者肝脏硬度检测和 S 指数变化及评估肝纤维化程度应用价值探讨郝岸华,杜忠彩,周 林,马磊【摘要】目的 探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者肝脏硬度检测(LSM)和 S 指数变化及在评估肝纤维化程度方面的应用价值。方法 2020 年 6 月 2022 年 6 月我院收治的 CHB 患者95 例,均接受肝穿刺活检,采用 Scheuer System 评分系统评估肝组织炎症和纤维化程度。使用超声弹性成像仪行肝脏硬度检测(LSM),使用全自动生化分析仪检测血生化指标,计算 S 指数。应用 SPSS 25.0 统计学软件绘制受试者工作特征曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),判断 LSM 和 S 指数诊断肝纤维化程度的效能。结果 在 95 例 CHB 患者中,经肝组织学检查发现非显著性炎症患者 66 例,显著性炎症者 29例及肝纤维化分期 S0 S1 者62 例,S2 者19 例和 S3 S4 者14 例;显著性炎症 CHB 患者 LSM 和 S 指数分别为(9.61.2)kPa 和(0.90.2),显著高于非显著性炎症 CHB 患者【分别为(6.70.8)kPa 和(0.50.1),P0.05)】;肝纤维化 S3 S4的 CHB 患者 LSM 和 S 指数分别为(11.22.3)kPa 和(1.10.2),显著高于肝纤维化 S2 的 CHB 患者【分别为(8.41.5)kPa 和(0.90.2),P0.05】或肝纤维化 S0 S1 的 CHB 患者【分别为(5.71.1)kPa 和(0.40.1),P0.05】;LSM 和 S 指数诊断显著性肝纤维化的 AUC 分别为 0.891(95%CI:0.811 0.946,P0.001)和 0.889(95%CI:0.808 0.944,P0.001),其敏感度分别为 0.879 和 0.727,特异度分别为 0.807 和 0.887;LSM 和 S 指数诊断进展期肝纤维化的 AUC 分别为 0.872(95%CI:0.787 0.932,P0.001)和 0.807(95%CI:0.713 0.881,P0.001),其敏感度均为 0.786,特异度分别为 0.938 和0.765。结论 CHB 患者 LSM 和 S 指数与肝纤维化程度密切相关,监测 LSM 和 S 指数变化有助于评估患者肝纤维化程度。【关键词】慢性乙型肝炎;肝脏硬度检测;S 指数;肝纤维化;诊断 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.007 Changes of liver stiffness measurement and S index in patients with chronic hepatitis B and their performance inevaluating liver fibrosisHao Anhua,Du Zhongcai,Zhou Lin,et al.Department of Infectious Diseases,Peoples Hospital,Chengyang District 266000,Qingdao,Shandong Province,China【Abstract】Objective The aim of this study was to explore the changes of liver stiffness measurement(LSM)and S indexin patients with chronic hepatitis B(CHB)and their diagnostic performance in evaluating liver fibrosis(LF).Methods A total of95 patients with CHB were enrolled in our hospital between June 2020 and June 2022,and all patients underwent liver biopsy.Thehistological activity index and fibrosis staging were evaluated by Scheuer scoring system.The ultrasonic elastography was used todetect LSM.Serum glutamyl transpeptidease(GGT),albumin(ALB)and blood platelet count(PLT)were detected and S indexwas calculated.The receiver operating characteristic(ROC)curves were drawn by SPSS 25.0 statistical software,and the areaunder the curve(AUC)was calculated to determine the diagnostic efficacy of LSM and S index for the severity of LF.ResultsThe liver histological examination showed that out of the 95 patients with CHB,there were 66 cases with non-significant intrahepaticinflammation and 29 cases with significant liver inflammation,and there were 62 cases with liver fibrosis stage S0-S1,19 cases withstage S2 and 14 cases with stage S3-S4;the LSM and S index in CHB patients with significant intrahepatic inflammation were(9.61.2)kPa and(0.90.2),significantly higher than(6.70.8)kPa and(0.50.1),respectively,P0.05)inpatients without significant liver inflammation;the LSM and Sindex in patient with S3-S4 were(11.22.3)kPa and(1.10.2),significantly higher than(8.41.5)kPa and(0.90.2),P0.05 in patients with S2 or(5.71.1)kPa and(0.40.1),P0.05 in patients with S0-S1;the AUCs were0.891(95%CI:0.811-0.946,P0.001)and 0.889(95%CI:0.808-0.944,P0.001)when the LSM and S index wereapplied to predict significant LF,with the sensitivities(Se)of036实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.50.879 and 0.727,and the specificities(Sp)of 0.807 and 0.887;the AUCs were 0.872(95%CI:0.787-0.932,P0.001)and0.807(95%CI:0.713-0.881,P1.5 cm),经5%甲醛溶液固定、石蜡包埋,使用切片机(德国莱卡公司)切片,行 HE 染色,阅片。参照指南8,应用Scheuer System 评分系统将肝组织纤维化程度分为S0(无肝纤维化)、S1(汇管区扩大,肝纤维化)、S2(纤维间隔形成,小叶结构保留)、S3(纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝硬化)和 S4(早期肝硬化或肯定的肝硬化)。将肝纤维化分期S2 定义为显著性肝纤维化,将肝纤维化分期S3 定义为进展期肝纤维化。根据肝组织炎症活动度分为 G0(无炎症)、G1(汇管区炎症,小叶内变性及少数坏死灶)、G2(汇管区及周围轻度碎屑样坏死,小叶内变性、点、灶状坏死或嗜酸小体)、G3(汇管区及周围中度碎屑样坏死,小叶内变性、坏死重或见桥接坏死)和 G4(汇管区及周围重度碎屑样坏死,桥接坏死范围广,累及多个小叶,小叶结构失常)。将肝组织炎症分级G2 定义为显著性肝组织炎症。1.4 统计学方法应用 SPSS 25.0 软件进行统计学分析,应用 Shapiro-Wilk 进行正态性检验,对符合正态分布的计量资料以(xs)表示,两组间比较采用 t检验,多组间比较采用单因素方差分析;应用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)评估各指标判断显著性肝纤维化和进展期肝纤维化的效能,比较各指标曲线下面积(area underthe curve,AUC),获得指标评估的截断点,从而得到可判断显著性肝纤维化和进展期肝纤维化灵敏度和特异度较高的指标。P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 不同肝组织炎症程度的 CHB 患者 LSM 和 S 指数比较经肝组织学检查,在 95 例 CHB 患者中发现非显著性炎症(G0 G1)CHB 患者 66 例,显著性炎症(G2 G4)者 29 例;显著性炎症组 LSM 和 S 指数显著大于非显著性炎症组(P0.05,表 1)。136实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5表 1 不同肝组织炎症程度的 CHB 患者LSM 和 S 指数(xs)比较例数LSM(kPa)S 指数非显著炎症666.70.80.50.1显著炎症299.61.20.90.2 与非显著炎症组比,P0.052.2 不同肝纤维化分期的 CHB 患者 LSM 和 S 指数比较经肝组织学检查,在 95 例 CHB 患者中发现肝纤维化分期 S0 S1 者 62 例,S2 者 19 例,S3 S4者 14 例;S2 组 LSM 和 S 指数显著大于 S0 S1 组(P0.05),S3 S4 组 LSM 和 S 指数显著大于 S2 组(P0.05,表 2)。表 2 不同肝纤维化分期的 CHB 患者LSM 和 S 指数(xs)比较例数LSM(kPa)S 指数S0 S1625.71.10.40.1S2198.41.50.90.2S3 S41411.22.31.10.2 与 S0 S1 组比,P0.05;与 S2 组比,P0.05,表3、表 4、图 1、图 2)。表 3 LSM 和 S 指数诊断显著性肝纤维化的效能AUC截断点敏感度特异度95%CIP 值LSM0.8916.0kPa0.8790.8070.811 0.9460.001S 指数0.8890.70.7270.8870.808 0.9440.001表 4 LSM 和 S 指数诊断进展期肝纤维化的效能AUC截断点敏感度特异度95%CIP 值LSM0.8728.0kPa0.7860.9380.787 0.9320.001S 指数0.8070.80.7860.7650.713 0.8810.001图1 LSM 和 S 指数判断 CHB 患者显著性肝纤维化的 ROC 分析图 2 LSM 和 S 指数判断 CHB 患者进展期肝纤维化的 ROC 分析3 讨论根据2019 年中国卫生健康统计年鉴9公布的数据,自 2013 年开始至 2016 年,我国乙型肝炎新增患者人数保持在 95 万左右,到了 2017 年,出现增长趋势,突破 100 万,2019 年乙型肝炎新增患者人数为 100.54 万。如果 HBV 感染被及时干预治疗,能够有效降低病毒的活跃性,但若未及时治疗,肝脏受损日益加重,导致肝纤维化,继而引发肝硬化,甚至最后演变为肝癌10,11。相关研究12报道,进展为肝纤维化和肝硬化是慢性乙型肝炎患者病死的主要原因。肝纤维化会使肝脏的微观结构发生紊乱,并使得肝脏功能异常。肝纤维化的原发病可引起肝脏体积、形态改变,牵拉肝脏外层的包膜,会引起肝区胀痛等不适症状,影响工作和生活13。临床上,干预肝纤维化的治疗措施主要包括病因治疗、抗肝纤维化治疗和中药制剂治疗等,但治疗效果并不十分理想14。由于 CHB 患者肝组织存在不同程度的炎症和肝纤维化,可能会影响抗病毒治疗效果。本组病例经肝组织学检查,在 95 例 CHB 患者中,发现非显著性肝组织炎症(G0 G1)者 66 例,显著性炎症(G2 G4)者 29 例。肝纤维化分期 S0 S1 者 62例,S2 者 19 例,S3 S4 者 14 例。本研究提示 CHB患者多数伴有不同程度的肝纤维化。因此,临床监236实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5测 CHB 患者肝纤维化程度具有重要的临床意义。常用的肝脏穿刺本身是一种有创性的操作,临床不便于多次穿刺。因此,采用无创性诊断方法评价肝纤维化具有重要的意义15。肝脏瞬时弹性成像技术获取 LSM 和由常规实验室检测指标建立的针对 CHB 患者的 S 指数是近年来研究的热点,能评估肝纤维化程度16,17。因此,本研究检测了 CHB 患者LSM 和 S 指数,并探讨了各指标与肝纤维化程度的关系,为临床防治肝纤维化提供依据。本研究肝纤维化分期为 S2 S4 的 CHB 患者 LSM 和 S 指数水平显著高于肝纤维化分期为 S0 S1 的 CHB 患者或 S2的 CHB 患者。已有研究18,19表明,LSM 和 S 指数均与肝纤维化分期呈正相关,是肝纤维化的独立预测因素。本研究结合上述报道,提示 CHB 患者 LSM 和S 指数变化可能与肝纤维化密切相关,可作为评估患者肝纤维化程度的有效指标。本研究应用 LSM 和 S 指数诊断显著性肝纤维化的 AUC 分别为0.891 和0.889,其截断点分别为6.0和 0.7。LSM 与 S 指数诊断显著性肝纤维化的 AUC相比,差异均无统计学意义。LSM 和 S 指数诊断进展期肝纤维化的 AUC 分别为 0.872 和 0.807,其截断点分别为 8.0 和 0.8。LSM 与 S 指数诊断进展期肝纤维化的 AUC 相比,差异均无统计学意义。有研究20报道,LSM 诊断进展期肝纤维化和肝硬化的ROC 的 AUC 均为0.89,本研究结果与上述报道基本一致。由血清 GGT、ALB 和血液 PLT 计算出来的 S指数预测肝细胞癌患者肝纤维化和肝硬化的 AUC分别为 0.672 和 0.67921。本研究结果高于上述报道,可能是由于本研究纳入 CHB 患者,肝纤维化程度不同,血清学指标差异较大,肝癌患者可能肝脏损伤更严重,而血清学指标无较大变化,导致 S 指数的诊断效能有所降低。综上所述,CHB 患者 LSM 和 S 指数与肝纤维化程度密切相关,监测 LSM 和 S 指数变化有助于评估肝纤维化程度。本研究为单中心研究,可能存在选择偏倚,后期仍需进一步采用多中心、大样本临床研究进行深入探讨。【参考文献】1Tang LSY,Covert E,Wilson E,et al.Chronic hepatitis B infec-tion:A review.JAMA,2018,319(17):1802-1813.2Ligat G,Schuster C,Baumert TF.Hepatitis B virus core variants,liver fibrosis,and hepatocellular carcinoma.Hepatology,2019,69(1):5-8.3Li TY,Yang Y,Zhou G,et al.Immune suppression in chronichepatitis B infection 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