空间导航能力个体差异的多层次形成机制.pdf

心理科学进展 2023,Vol.31,No.9,16421664 2023 中国科学院心理研究所 Advances in Psychological Science https:/doi.org/10.3724/SP.J.1042.2023.01642 1642 研究前沿(Regular Articles)空间导航能力个体差异的多层次形成机制*张凤翔1 陈美璇1 蒲 艺2 孔祥祯1,3(1浙江大学心理与行为科学系,杭州 310058)(2马克斯普朗克经验美学研究所神经科学系,法兰克福 60322,德国)(3浙江大学医学院附属邵逸夫医院,杭州 310016)摘 要 空间导航活动时刻在我们的生活中发生,导航能力在人群中表现出显著的个体差异,其衰退也是阿尔兹海默症等认知障碍脑疾病的重要早期行为学表现。以往研究考察了空间导航能力个体差异的认知行为特征和相关神经基础,但关于个体差异的成因尚不明确。本研究通过综述近 10 年的研究进展,从二因素论的视角出发,总结了空间导航个体差异的关键遗传和环境因素及其作用机制,初步建立了空间导航的遗传/环境大脑网络认知和行为的通路模型,并对未来发展方向提出展望。该通路模型的完善有助于我们理解空间导航的形成与发展规律,为相关因果机制研究提供理论基础和全面视角,同时对进一步探索空间导航在认知障碍等脑疾病中的潜在临床应用具有重要的应用价值。关键词 空间导航,个体差异,遗传基础,认知地图,环境因素 分类号 B842 1 引言 空间导航指利用路标、边界等外界信息,通过不同策略实现从一个位置到另一个位置的过程。作为一种高级认知过程,空间导航综合了视觉、本体感觉、空间知觉、空间表征、空间记忆等多种基础认知加工成分(Wolbers&Hegarty,2010),并因此成为神经生理学、学习与教育、认知障碍和脑疾病等领域的重要研究主题(Hartley et al.,2003)。在神经科学领域,认知地图(cognitive map)概念的提出具有里程碑意义(Tolman,1948)。此后,通过老鼠电生理实验研究,研究者发现了构成大脑空间定位系统的功能特异神经元细胞,如海马(hippocampus)中的位置细胞(place cell)和内嗅皮 收稿日期:2023-01-02*中央高校基本科研业务费专项资金(2021XZZX006)、国 家 自 然 科 学 基 金(32171031)和 科 技 创 新 2030(2021ZD0200409)资助。通信作者:蒲艺,E-mail:yi.puae.mpg.de;孔祥祯,E-mail: 层(entorhinal cortex)中的网络细胞(grid cell)等,并由此开启了理解人类空间导航神经基础的大门(Hafting et al.,2005;OKeefe&Dostrovsky,1971)。利用脑影像方法,研究者确定了不同脑区在导航中的特异性功能,如海马旁回为场景加工相关脑区,压后皮质与导航策略的转化有关等,并得以在大脑结构与空间导航的不同认知成分间建立联系(Auger et al.,2012;Ekstrom et al.,2003)。学习与教育领域相关研究则发现,青少年时期的空间能力,是预测其将来能否在科学、技术、工程和数学等理工科领域(STEM)取得良好学业及职业成就的重要心理属性(Wai et al.,2009)。此外,空间导航能力被证实是一种容易受到老化影响的认知能力(Moffat,2009;张家鑫 等,2019),方向感和空间记忆 的 减退是阿 尔 兹海默症(Alzheimers disease,AD)的首要症状,也被认为是预测 AD 易感 人 群 及 诊 断 轻 度 认 知 障 碍(Mild Cognitive Impairment,MCI)的 重 要 早 期 指 标(Coughlan,Laczo,et al.,2018)。过去数十年间,空间导航的相关研究涵盖了动物模型(老鼠,鸟和猴子等)与人(儿童、成年人、in 第 9 期 张凤翔 等:空间导航能力个体差异的多层次形成机制 1643 老人和相关能力受损的病人等),借助问卷、行为、电生理、磁共振成像等研究方法,极大地推进了我们对人类空间导航认知机制与神经基础的理解(Coughlan,Laczo,et al.,2018;Epstein et al.,2017;王欣 等,2018)。已有大量研究一致揭示出个体在空间导航能力上的显著差异(Wolbers&Hegarty,2010),包括行为表现差异及其相应的神经基础差异。然而,这种个体差异的成因在很大程度上是未知的。个体的认知与行为是由遗传、环境及其交互作用共同影响的,在此二因素论驱动下,过去 10 年,研究者开展了大量研究探索空间导航能力个体差异的具体因素和影响机制。此外,值得注意的是,导航能力的个体差异在生命后期尤为突出：伴随着老化,部分个体不仅会出现神经退行性疾病,且往往伴随着空间导航能力受损的症状(Lithfous et al.,2013)。因此,探索老化带来巨大差异的原因,阐释什么样的个体容易出现异常老化,也是具有极大价值的重要研究课题。综上,在现有研究的基础上,有必要对空间导航个体差异的关键形成机制进行深入探讨。本文首先回顾了空间导航能力个体差异的重要证据,并在此基础上,对已发现的遗传、环境和早期生活经历等多个方面的关键因素和相关作用机制进行综述,试图回答空间导航能力个体差异的形成机制问题。进而,作者提出,未来研究应以更宏观与全面的视角对空间导航能力这种复杂认知能力个体差异的成因进行系统性研究,借助脑影像遗传学、环境暴露组学等最新研究手段,建立关于空间导航能力的“遗传/环境大脑网络行为”的整体通路。2 空间导航能力个体差异的测量 研究者开发了不同实验范式研究空间导航过程,并揭示出不同个体在空间导航能力上的显著差异。鉴于空间导航能力的分化性与整合性(Malanchini et al.,2020;Rimfeld et al.,2017),对其测量可以从不同视角及采用不同方式切入。测量视角主要指不同尺度,认为导航能力不仅包括宏观的综合空间导航能力、大尺度环境下的不同侧面能力(如路径整合能力、导航策略使用能力等)和更为基础的空间能力,也包含空间图形、心理旋转能力、空间工作记忆等小尺度相关能力。测量方式则需针对不同尺度的导航能力,选择相应适宜的实验范式,如自我报告式问卷测量、虚拟现实任务、智能手机游戏、计算机任务等(Coutrot et al.,2022;Coutrot et al.,2018;张家鑫 等,2019)。其中,小尺度的空间能力往往采用传统的计算机测试(Hegarty&Waller,2005;Kozhevnikov et al.,2006;Pazzaglia&de Beni,2006),在此不过多介绍,以下综合上述两种视角,对非小尺度的空间导航能力的测量范式及其重要个体差异进行总结(见表 1)。2.1 基于个人长期经验或真实环境学习的测量 自我报告式的问卷测量方式,因其测量简单、信效度高的优点,在空间导航研究中被广泛应用(Kong,Huang,et al.,2017;Kong,Wang,et al.,2017)。同时,这些问卷的题目在设计上,往往需要个体根据自己在不同场景的长期导航经历做出判断,因而得到的结果通常可以作为反映个体空间导航特定成分的准确指标。圣芭芭拉方向感量表(Santa Barbara Sense of Direction Scale)(Hegarty et al.,2002)作为综合衡量性量表在研究中经常被使用,具有良好的信效度(Condon et al.,2015)。导航策略量表(Wayfinding Strategy Scale)主要将导航策略分为定位策略(orientation strategy)和路线策略(route strategy),衡量个体的导航策略偏 好(Lawton,1994)。空 间 焦 虑 量 表(Spatial Anxiety Scale)则 测 量 个 体 的 空 间 焦 虑 特 质(Lawton&Kallai,2002)。但这种空间焦虑只关注在环境中导航时的焦虑特质,结构较为单一,Lyons 等人(2018)进一步将空间焦虑分为想象、操作和导航三个分量表,分别代表内部静态、内部动态和外部动态的空间 能力(Lyons et al.,2018)。这些量表在实际研究中被广泛应用,如用于揭示个体在空间导航上的性别差异、年龄差异等(Boone et al.,2018)。除了基于个体长期导航经历的问卷测量方式,一些研究还采用了更为具体的导航情景。在真实环境进行路线学习后,通过各种成环境知识相关测验,以此来以量化空间导航能力的不同侧面,进而综合反应空间导航能力(Muffato et al.,2016;Stites et al.,2020)。2.2 基于虚拟现实技术的测量 虚拟现实技术因其高可检测性、高可操控性等方面的独特优势,被广泛用于空间导航研究中的特定测试任务,取得了重要研究成果。采用虚 in 1644 心 理 科 学 进 展 第 31 卷 in 第 9 期 张凤翔 等:空间导航能力个体差异的多层次形成机制 1645 in 1646 心 理 科 学 进 展 第 31 卷 拟现实技术,在保证成本更低、安全性更高的同时,还能纳入更多元的被试(如缺陷和残疾者)(Cogn et al.,2017)。同时,虚拟现实结合 fMRI、EEG、PET 等技术,也使得探索被试在空间导航过程中的脑活动成为可能,进一步帮助理解人类空间导航的神经机制(Ekstrom et al.,2003;Tarnanas et al.,2015)。应用虚拟现实技术所设计的空间导航任务可以归纳为如下。虚拟水迷宫测试、记忆岛任务和寻路任务等是典型的综合导航能力测试范式。这类测试通常包含学习阶段与测试阶段：在学习阶段,需要参与者学习目标平台的空间位置,并记录相应探索时间、探索距离等;在测试阶段,采用其成功到达目标位置的正确率、花费时间、路线分布等来量化导航能力(He et al.,2019;Rizk-Jackson et al.,2006;Yasen et al.,2015)。也可以采用类似的学习测试范式来衡量个体空间学习的能力(Grzeschik et al.,2019)。空间导航的个体差异也反映在导航策略使用、路径整合、认知地图建立等不同侧面。测量导航策略的范式可总结为两种思路。一种多为虚拟迷宫场景,如 Y 型迷宫、八臂迷宫、星型迷宫等范式(Blanchette et al.,2020;Igli et al.,2015;Rodgers et al.,2012)。这类范式往往分为学习试次和探测试次,观察探测试次中参与者的选择从而区分其所用的策略是基于反应还是基于位置,即基于自我中心或环境中心的导航策略。另一种思路中,不再人为操纵场景的变换,而是通过创造多选择条件,观察参与者的自然反应,如双解决方案范式(Dual-Solution Paradigm)、虚拟走廊任务等(Boone et al.,2018;Vukovic&Shtyrov,2017)。路径整合过程通常涉及感知自我运动线索,并通过 空 间 更 新(spatial updating)形 成 空 间 表 征(Wolbers&Hegarty,2010)。大部分路径整合任务关注角度的更新,通常以第一人称视角给被试呈现位置更新的过程后,让被试判断某位置的相对位置或方位等,通过指向误差、指向延迟、指向正确率等指标衡量路径整合能力,如环路终止任务、3D 迷宫指向任务、三角形完成任务等(Chrastil et al.,2017;Kong,Pu,et al.,2017;Xie et al.,2017)。也 有 部 分 研 究 同 时 考 察 角 度 和 距 离(Chrastil et al.,2016;Chrastil et al.,2017)。相较于路径整合这种通过自身运动线索进行自我参照的表征,个体形成认知地图的能力则是一种观察者独 立、更 加 零 活 的 调 查 表 征 方 式(survey representations)(Wolbers&Hegarty,2010),且表现出显著的个体差异(Weisberg&Newcombe,2018)。如：研究者应用 Virtual Silcton 范式发现,根据能否形成认知地图,人群中大致存在三种类型整合者(能对环境进行综合表征)、非整合者(只能识别走过的路线)以及不精确导航者(无法形成空间表征)。其中整合者能按路线分类对建筑物有良好的记忆,从而形成对环境的分层表征,在模型建立任务表现更好,且能形成认知地图(Weisberg&Newcombe,2016,2018)。其他探究认知地图的范式与之类似,在呈现虚拟环境后要求参与者对环境知识进行回忆或构建(He et al.,2021;Nazareth et al.,2018)。空间导航也涉及到一些更为基础的空间能力。空间定向/视角转换能力涉及个体想象自己在某个位置后,判断另一个位置的方位或应走路线的序列转弯,是完成导航任务时需要的更为基础的空间能力。常用的任务范式包括空间定向任务、城市行走任务、三山测试、相对方向判断(Mnzer et al.,2020;Newcombe,2019;Tarampi et al.,2016;Vander Heyden et al.,2017)。以相对方向判断任务(Judgment of Relative Direction)为例,与单纯的指向任务相比,该范式需要参与者首先在心理层面进行操纵,想象自己的位置后再对方向进行判断(Kraemer et al.,2017)。而空间重定向范式(Spatial Reorientation)能反映个体进行空间定向所使用的策略,如同时利用几何和地标线索或仅使用其中一种线索(Vieites et al.,2020)。类似地,在研究环境中线索对空间记忆的影响时,常使用虚拟环境中物体位置记忆范式,通过记忆位置和实际位置之间的误差衡量空间记忆能力,且借助 fMRI 技术,研究者发现了对边界、路标线索起作用的脑区及海马纹状体的并行加工系统(Doeller et al.,2008)。在导航过程中,对不同线索利用的导航策略偏好本身即导航能力个体差异的一部分,研究者可借助上述经典范式,进一步对线索的不同属性如何影响空间导航能力进行研究(郝鑫 等,2022)。上述大部分研究都是通过引导参与者沿着预先计划好的路线完成某项任务,通过任务表现衡量空间导航能力。近年来,越来越多研究者开始in 第 9 期 张凤翔 等:空间导航能力个体差异的多层次形成机制 1647 关注对自由探索的编码过程中表现出的行为模式进行量化(Gagnon et al.,2018)。对自由探索模式的分析需要记录个体轨迹进而提取轨迹指标,而虚拟现实环境为此提供了极大的便利。Gagnon 等人(2018)通过量化个体自由探索中的轨迹,形成重访行为(revisit behavior)及扩散模式(diffusion)两个指标：前者表明探索的谨慎程度,后者表示个体在一个区域内扩散的速率。结果发现自由探索模式存在明显性别差异,其中女性更频繁地经过此前去过的地方,且在一个区域的扩散率更低(Gagnon et al.,2018)。Brunec 等人(2023)同样量化了自由探索模式,并提出漫游熵(roaming entropy)及轨迹整合度(experienced integration)两个指标：前者描述了在给定时间内个体运动的弥散程度,后者描述了个体探索环境中连接性较强部分的程度,在高整合路段花费时间更长的个体具有更高的轨迹整合度。结果发现,轨迹整合度更高的个体能形成更准确的认知地图(Brunec et al.,2023)。2.3 基于网络游戏和大数据的测量 近年来,大数据方法的兴起使得大规模数据收集和分析成为可能。Sea Hero Quest(下文简称“SHQ 游戏”)是一款手机及平板端游戏,其将传统寻路任务和路径整合任务游戏化,通过对游戏轨迹的分析衡量个体空间导航能力(如路线长度)。该游戏测得的能力与真实世界的空间导航能力有显著相关,具有良好的生态效度(Coutrot et al.,2019)。研究者利用该手机游戏在世界范围内收集了 300 多万份玩家数据,通过大规模数据分析发现性别、年龄以及生活环境差异等对空间导航能力存在影响(Coutrot et al.,2022)。另一种利用大数据方法研究空间导航的思路为,利用真实环境中大规模个体的 GPS 数据,通过计算建模的方式分析个体空间导航的心理机制(Bongiorno et al.,2021)。此外,借助真实环境中的 GPS 数据,研究者通过对轨迹的指标进行分析,如路段相似性、轨迹熵值、总转弯角度等,发现正常人与 AD 患者的导航模式存在显著差异,且可借助机器学习的方法,利用这些轨迹特征建立 AD 预测模型(Ghosh et al.,2022)。总结来看,在空间导航研究的漫长时期内,研究者已开发出多样化的研究范式,从“是什么”的角度揭示了人类空间导航能力所存在的显著个体差异。近年来,随着研究的深入,越来越多研究者开始关注“为什么”的问题。作为一种复杂的认知功能,空间导航的发展和演化必然受到多种因素的共同作用：一方面,遗传因素决定了个体大脑的基本构造和发育过程,是认知能力个体差异产生的关键根源;另一方面,个体所接触的环境和所经历的学习训练具有显著的差异性,伴随着个体大脑的发展,空间导航能力也在朝着不同方向发展。近年来,研究者从不同的视角考察了不同因素与个体空间导航能力之间的关联,但尚未形成清晰的遗传/环境脑行为通路,即哪些关键遗传和环境因素如何通过影响特定大脑的结构和功能特征,进而导致了空间导航能力的显著个体差异。因此,目前亟需对这些影响因素和相关机制进行梳理与整合,将零散的观点系统化,将微观的视角宏观化,并为未来研究方向提供参考。3 空间导航的遗传因素 作为一种复杂的认知能力,空间导航能力如其他认知能力一样,在一定程度上受到遗传的影响(Boomsma et al.,2002)。人类遗传学的相关研究均 证 实 了 这 一 观 点(Flowers&Rebeck,2020;Nishiyama et al.,2002)。例如,Polk 等人(2007)发现,同卵双生子在对地点进行回忆时的大脑激活模式比异卵双生子的相似程度更高,表明人类空间导航能力受到遗传的影响(Polk et al.,2007)。家庭、双胞胎和收养研究进一步表明空间能力至少具有中等程度遗传度(3050%)(Bratko,1996;DeFries et al.,1979;Tosto et al.,2014)。Rimfeld 等人(2017)利用 10 个集成测验衡量小尺度的空间能力,在大样本双生子数据中发现空间能力的遗传度可以高达 69%(Rimfeld et al.,2017);Malanchini等人(2020)通过 6 个集成测验衡量大尺度的空间定向能力,借助大样本双生子研究,发现其遗传度为 64%(Malanchini et al.,2020)。这些研究结果为人类空间导航能力的遗传变异提供了重要支持。迄今为止,通过各种手段,研究者已经发现多个可能影响空间导航的基因,如BCL-2,S100B,APOE 等。3.1 BCL-2 BCL-2 是中枢神经系统中参与调节神经元死亡的抗凋亡基因,该基因过表达会减缓海马细胞凋亡(Kuhn et al.,2005)。通过在正常小鼠中过量表达人类 BCL-2 基因,研究者发现其在水迷宫中in 1648 心 理 科 学 进 展 第 31 卷 的空间导航能力有所下降。具体而言,在随机起点训练任务中,Hu-bcl-2 转基因小鼠找到平台的时间显著更长,表明在更多依赖环境参照导航策略的任务中,这些小鼠不能有效形成正确的空间表征,或者是不能正确使用空间表征;而在固定起点训练任务中(可同时使用自我中心参照框架和非自我中心参照框架),Hu-bcl-2 转基因小鼠的空间导航能力并未损伤。从功能上看,过表达人类 BCL-2 基因的 Hu-bcl-2 转基因小鼠在海马 CA1区的长时程增强机制(Long-term potentiation,LTP)被大大削弱,从而导致 CA1 不能形成精确的位置域,进而影响空间表征的正常形成或使用;从神经元数量上看,Hu-bcl-2 转基因小鼠的齿状回体积更大,神经元更多(Rondi-Reig et al.,2001)。此外,破坏正常小鼠的学习和记忆能力会导致其海马中 BCL-2 基因表达的显著降低(Hu et al.,2011;Wang&Han,2009),且 CA1 区、CA3 区等出现明显神经元损失(Wang et al.,2017),这种现象也出现在导航能力受损的蝙蝠中(Hsiao et al.,2016)。在已经记忆受损的大鼠中(如因患血管性痴呆、患阿尔兹海默症、药物注射等),通过不同刺激显著改善其在水迷宫测试中的空间导航表现后,在海马 CA1 区、CA3 区、锥体细胞层、齿状回等可以看到BCL-2基因的蛋白表达和mRNA表达明显增多,细胞凋亡减少,表明在海马已经表现出严重损伤大鼠中,通过过量表达 BCL-2 基因能够起到对抗细胞凋亡保护神经的作用,从而促进海马相关的记忆及空间导航能力的提升(Long et al.,2020;Nakamura et al.,1999;Wang et al.,2009;Wang et al.,2011;Wu et al.,2020;Yuliani et al.,2021)。这意味着,BCL-2 基因的表达需维持在合理水平才能最大化海马相关的认知能力,过量或过少表达均会带来记忆等认知能力的损伤。3.2 S100B S100B 是另一个可能影响空间导航的基因。S100B 蛋白主要存在于中枢神经系统的星形胶质细胞和少突胶质细胞中,是一种神经系统的特异性蛋白。作为一种钙结合蛋白,纳米摩尔浓度的S100B 能刺激神经突生长,促进神经元存活;而更高的微摩尔浓度则会起到相反效果,甚至可诱导神经元凋亡,加速神经系统产生炎症。因此,S100B 在脑脊液或血清中的浓度被认为是神经退行性疾病诊断或预后评估的一种重要指标(Steiner et al.,2011)。研究表明,携带大量人类 S100B 基因的转基因小鼠在水迷宫测试中表现更差(如：训练阶段花费的时间更长,探测阶段在隐藏平台停留的时间更少)。其可能的分子机制为,过量的S100B 影响了钙依赖的突触过程,进而导致 LTP的减弱及与海马相关功能受损(Gerlai&Roder,1996)。相反,在敲除该基因后,小鼠在完成水迷宫任务时表现更好(Nishiyama et al.,2002)。此外,研究发现,对实验性脑损伤后的小鼠脑室内注入低浓度的 S100B,可以诱导海马内的神经发生,且与脑损伤后认知功能的增强有关(Kleindienst et al.,2005)。S100B 与人类的空间导航能力也存在潜在关联。空间导航能力障碍是 AD 患者的早期症状,并且与 AD 相关的大脑异常脑区与空间导航脑网络存在显著重叠(Fu et al.,2017),而针对 AD 患者的大脑解剖研究发现,大脑中 S100B mRNA 和蛋白浓度增高(尤其在海马与颞叶区域)(Marshak et al.,1992),S100B 阳 性 星 形 胶 质 细 胞 密 度 增 高(Simpson et al.,2010);脑脊液研究也发现,相比较正常人,AD 患者脑脊液中更高的 S100B 浓度(Peskind et al.,2001),且从轻度到中度 AD 病程中,S100B 浓度也逐渐提升。血清 S100B 浓度在 AD患者中是否更高则仍存在较大争议(Steiner et al.,2011)。从机制上看,过高浓度的 S100B 能引起以星形胶质细胞增多和小胶质细胞增多为特征的脑部炎症(Mori et al.,2010),从而引起 A 的生成、沉积和斑块。而这些病理现象被认为是 AD 的主要诊断标准(Zhang et al.,2022)。此外,在对正常人大脑解剖后发现,S100B 基因表达的空间模式与大脑的空间导航激活模式相关,尤其是导航相关场景加工激活模式(Kong,Song,et al.,2017)。除基于蛋白浓度和基因表达的证据外,也有研究初步建立了 S100B 基因相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisins,SNPs)与人类空间导航之间的关联。Lambert 等(2007)发现位点rs2300403 与更低的认知表现有关,且能够增加阿尔兹海默症的患病风险(Lambert et al.,2007);Wang 等(2021)发现 rs9722 多态性可能通过改变miRNA 结合能力上调 S100B 的表达,从而增加患AD 的风险(Wang et al.,2021)。Kong,Song 等人(2017)融合基因型、基因表达、脑影像和行为数据,发 现 了 S100B 基 因 多 态 性 与 压 后 皮 质in 第 9 期 张凤翔 等:空间导航能力个体差异的多层次形成机制 1649 (retrosplenial cortex,RSC)和 海 马 旁 区 域(parahippocampal place area,PPA)场景加工脑活动之间的关联,其中携带 rs11542311 不同基因分型的个体在右侧 RSC后部的功能激活存在显著差异,rs3788266 则与右侧 RSC 和左侧 PPA 显著相关。并且 S100B 血清水平显著中介了 rs3788266 与右侧 RSC 功能激活之间的关联(Kong,Song,et al.,2017)。3.3 APOE APOE 基因被认为是 AD 最重要的风险基因(Belloy et al.,2019,Genin et al.,2011)。导航能力的衰退是 AD 等认知障碍脑疾病的重要早期行为学表现,伴随早期 AD 产生的内侧颞叶、顶叶和额叶等大脑区域的神经性退行也与空间导航能力的下降息息相关(Coughlan,Coutrot,et al.,2018)。这表明 APOE 基因可能对空间导航等认知能力产生影响。APOE 基因存在于 19 号常染色体上(19q13.2),共存在 4 种可能的等位基因。其中APOE 1 在世界范围内仅发现 4 例;APOE 3 在人群中最常见;而 APOE 2 和 APOE 4 则具有不同的功能,APOE 2 被认为在对抗 AD 具有保护性作用,更多的 APOE 2会降低 AD的发病风险,延后可能发病年龄;而 APOE4 则是 AD 的风险基因,随着APOE4 等位基因的数量增加,AD 发病风险增加,发病年龄降低。具体而言,相比较不携带 APOE4的个体,APOE3/4 杂合子携带者会增加 24 倍的AD 风险,APOE4/4 纯合子携带者则能增加 812倍的患病风险(Belloy et al.,2019)。这可能与APOE 基因的表达物 APOE 载脂蛋白浓度有关。动物模型及人类研究均发现,APOE2 基因对蛋白浓度有促进作用,而 AOPE4则表现出更低的蛋白浓度,该结论在前额皮层、海马、脑脊液中均已得到证实(Castellano et al.,2011;Cruchaga et al.,2012;Riddell et al.,2008)。而 APOE 蛋白浓度影响淀粉样蛋白的清除,因此 APOE4基因会导致更多 A 的产生和沉积(Wang et al.,2018),这也被认为是 AD 的重要病理原因。并不是所有 APOE4 基因携带者最终都会发展为 AD 患者,但 APOE4 基因对认知能力的影响可能贯穿一生(Flowers&Rebeck,2020;Weissberger et al.,2018)。在轻度认知障碍阶段和临床前阶段,可以观察到空间导航能力的损伤,且同样表现出对 APOE4 等位基因的数量敏感性。例如,在计算机模拟的虚拟水迷宫测试中,患有遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)的个体比正常人的空间导航准确性更差(尤其在自我参照任务),其中 APOE4 纯合子个体又比杂合子个体的表现更差,其可能的神经机制为右侧海马的萎缩(Lacz et al.,2014),这种 APOE4 等位基因数量的影响同样体现在真实环境的水迷宫任务中(Lacz et al.,2011)。通过令健康老年人完成记忆岛任务,研究者发现 APOE4基因携带者在探测试次中,在目标所在象限花费的时间显著更短,表现出空间记忆能力的损伤(Berteau-Pavy et al.,2007);而在SHQ游戏中,其在寻路任务中也需要经过更长路径(Coughlan et al.,2019)。同样,在健康的成年人中,APOE4 携带者就已经表现出空间导航相关的基础认知能力的降低,如视觉空间注意的重定向、位置记忆的保留和目标位置记忆的注意调制。具体而言,在空间线索字幕辨别任务中,APOE 4 等位基因携带数量越多,对无效提示线索的空间注意重定向速度越慢;在空间工作记忆任务中,记忆负荷越大,APOE4 基因的数量效应更加显著,APOE4 纯合子的个体保留位置记忆的能力明显下降;而在同时需要这两种认知能力的任务中,APOE4 纯合子的个体表现出更低的正确率和更高的反应时(Greenwood et al.,2005)。值得注意的是,在不同年龄阶段,APOE4 基因对认知能力的影响可能表现出不同的特征。例如,在青少年期,APOE基因对于认知能力的影响结果较为不一致,如在情景记忆、执行功能等方面,APOE4 基因 携带者反 而 表现更好(Mondadori et al.,2007;Rusted et al.,2013),但在空间导航能力上,APOE4 携带者则并未在记忆岛任务中表现出对目标象限的偏好(Acevedo et al.,2010)。从神经机制上看,携带 APOE4基因的健康个体在大脑某些区域受损的同时,在另一些区域则可能出现某种功能的增强。APOE4 风险基因携带者的小部分海马区域受到明显影响(Flowers&Rebeck,2020),且健康个体内嗅皮层中网格细胞受损,无法形成稳定的网格样细胞表征,导致空间记忆表现变差;但同时又表现出一种补偿机制,如海马活动的增强,以及边界细胞对误差角度的纠正作用(Hardcastle et al.,2015;Kunz et al.,2015)。这种海马激活的加强同样可以在年轻携带者的静息态和编码记忆任务过程中发现(Filippini in 1650 心 理 科 学 进 展 第 31 卷 et al.,2009)。这意味着在尚未受损的大脑中,APOE4 与增强的内侧颞叶区域的活动有关(Flowers&Rebeck,2020)。类似地,携带有 APOE4 基因的健康中年人群在纯路径整合任务中表现更差,但当存在路标或边界时,他们对空间中的线索具有更强的依赖性;且青年群体更能够利用路标和边界进行路径整合,体现了 RSC 以及边界细胞对路径整合能力的补偿作用(Bierbrauer et al.,2020)。这也解释了为什么 APOE4 基因携带者在 SHQ 游戏的寻路轨迹距离边界更近(Coughlan et al.,2019)。3.4 其他候选基因 除上述主要基因外(见表 2 总结),最新研究也发现了一些其他可能与空间导航有关的候选基因。海马被认为是空间导航脑网络的核心脑结构,而海马体积具有高的遗传度(约 70%)(den Braber et al.,2013;Rentera et al.,2014),已有研究发现了多个可能影响海马体积的基因。其中,MYT1L基因(Myelin Transcription Factor 1 Like)存在于哺乳动物的神经元中,控制着中枢神经系统的形成和 发 育,其 表 达 物 是 大 脑 特 异 性 转 录 因 子(Vierbuchen et al.,2010)。Kepa 等人(2017)发现,海马中 MYT1L 基因表达的减少会导致 LTP 及突触传递相关基因的表达减少;此外,神经影像学的证据表明,MYT1L 基因表达与海马体积正相关,这些与记忆相关的神经生理机制暗示了 MYT1L基因在空间导航能力中的可能作用(Kepa et al.,2017)。同样影响海马体积的基因还有 ANKRD37(ankyrin repeat domain 37),其 rs1053218 基因突变会导致 ANKRD37 基因表达的过度激活,进而导致海马体积的减少。不仅如此,这种关系在 AD患者中更加显著(Xu et al.,2022),海马体积减少的遗传变异往往和 AD 患病风险的增加有关(Hibar et al.,2017),因此,该基因的变异可能是造成空间导航能力个体差异的重要遗传基础。近来,SHARPIN(SHANK associated RH domain interactor)基因被发现与 AD 具有重要关联,在日本群体中,该基因最小等位基因频率约为0.0002的超罕见变异能够将AD患病风险增加近6倍(Asanomi et al.,2019),而 rs34173062 的突变则被发现在西方群体中导致 AD 患病风险以及脑退化的增加(SoheiliNezhad et al.,2020)。此外,一项全基因组关联分析的研究发现了与海马体积显著关联的位点及其所在基因(如 ASTN2、DPP4、MAST4)等,但其遗传机制及通路有待进一步研究(Hibar et al.,2017)。这些基因为空间导航遗传基础研究提供了重要候选基因。总结来看,近年来空间导航遗传学研究采用的技术手段和得到的研究结果不断丰富,但相关研究仍比较初步,目前仅有少数几个基因与空间导航建立联系,且其可重复性需要进一步验证,具体影响机制也有待深入挖掘。尤其缺失整合基因、脑影像与行为学数据的通路研究成果。此外,环境和后天学习训练等暴露因素可能在该通路中发挥关键作用,因此,为了更好地理解空间导航的遗传脑行为通路,有必要从环境暴露组学的视角(Maitre et al.,2022),对现有的环境暴露因素如何塑造空间导航能力进行厘清总结。4 性别、年龄和环境暴露因素 4.1 性别差异 空间导航的性别差异在行为表现及神经机制上均得到大量研究验证。行为上,总体表现出导航能力的显著男性优势,该差异在一项涵盖全世界 57 个国家和地区的基于手机游戏的空间导航能力测评研究中得到证实(Coutrot et al.,2018),在中国人群的大样本数据也显示,男性在 1140岁的年龄范围内总体表现出更强的空间认知能力(Xu et al.,2023)。研究发现,无论在有地标或是限制地标的环境中,男性的空间导航能力要优于女性(Astur et al.,1998);在策略使用上,男性往往同时使用路标和几何线索,而女性主要依靠路标线索(Sandstrom et al.,1998);而在导航相关的场景加工中,男性表现出更强的双侧 PPA 脑功能激活(Kong,Huang,et al.,2017);在导航过程中进行空间表征时,男性往往依赖基于调查的导航策略(survey strategy),在独立于观察者的参考框架中形成空间布局的信息,因此导航表现更加灵活,在必要时能够抄近路;女性更加依赖基于路线的导航(route strategy),能够记住在何时何地做出特定的转弯,但在某些情况下缺少一定灵活性(Boone et al.,2018;Lawton,1994)。这可能与其导航过程中不同脑区激活有关：男性在左侧海马有明显激活,而女性则持续使用右侧顶叶和右侧前额叶皮层(Grn et al.,2000)。值得注意的是,女性在空间能力上的劣势并非始终存在。研究发现,在记忆客体位置时,女性表现出更大的优势 in 第 9 期 张凤翔 等:空间导航能力个体差异的多层次形