基于遗传背景对儿童DCM精准诊断的研究进展.pdf

综述基于遗传背景对儿童 DCM 精准诊断的研究进展郑奎1,2，张英谦2（：1.河北医科大学研究生学院,2.河北省儿童医院心内科、河北省小儿心血管重点实验室,河北石家庄050000）摘要：扩张性心肌病（DCM）是儿童中最常见的心肌病，其病因复杂，不同病因预后差异大，精准病因诊断有利于患儿个体化治疗。近年来随着二代测序的应用，DCM 患儿遗传相关的潜在病因不断被发现，特别是编码肌节（TTN、MYH7 等）和细胞骨架（DMD、DES 等）蛋白的相关基因。尽管如此，目前能明确病因诊断的 DCM 患儿也不超过40%，如何提高儿童 DCM 的病因诊断，也是儿科医生面临的巨大挑战。成人 DCM 的遗传研究已取得了可观的成绩。儿童 DCM 的遗传研究并不多，目前多选用全外显子组测序（WES）对其进行基因诊断，对于包括拷贝数异常（CNV）、内含子变异等，全基因组测序（WGS）则更有优势。未来包括第三代基因测序和 miRNA 等新型分子检测技术的发展，可能会改变目前对儿童 DCM 病因诊断的现状。本文就当前遗传病因背景下对儿童 DCM 病因诊断研究现状及困境做简单的总结，为临床医生对儿童 DCM 精准诊断提供较清晰的思路。关键词：扩张型心肌病；儿童；诊断；基因检测中图分类号：R54文献标识码：A 文章编号：1009-7236(2023)04-0483-05DOI：10.12125/j.chj.202112094开放科学(资源服务)标识码(OSID):网络出版地址：http:/ progress in accurate diagnosis of childrens dilated cardiom-yopathy based on genetic backgroundZHENG Kui1,2，ZHANG Ying-qian2(1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity，2.DepartmentofCardiology,HebeiChildrensHospital&HebeiProvincialKeyLaboratoryofPediatricCardiovascularDisease,Shijiazhuang050000,Hebei,China)Abstract:Dilatedcardiomyopathy(DCM)isthemostcommoncardiomyopathyinchildren,itsetiologyis complex and the prognosis of different etiologies varies greatly,Accurate etiological diagnosis isconducive to individualized treatment of children.In recent years,with the application of second-generationsequencing,potentialgenetic-relatedcausesofchildrenwithDCMhavebeencontinuouslydiscovered,especiallygenesencodingsarcomere(TTN,MYH7,etc.)andcytoskeleton(DMD,DES,etc.)proteins.Nevertheless,nomorethan40%ofchildrenwithDCMcanbediagnosedwithaclearcause,andhowtoimprovethediagnosisofthecausesofDCMinchildrenisalsoahugechallengeforpediatricians.ThegeneticresearchofadultDCMhasmadeconsiderableachievementsbutatpresent,therearenotmanygeneticstudiesonchildrensDCM.Whole-exomesequencing(WES)isoftenusedforgeneticdiagnosis,butfor copy number variation(CNV)and intron mutations,whole-genome sequencing(WGS)is of moreadvantages.In the future,the development of new molecular detection technologies,including third-generationgenesequencingandmiRNA,maychangethecurrentstatusofdiagnosisofthecausesofDCMinchildren.ThisarticlebrieflysummarizesthecurrentstatusandpredicamentsofthediagnosisofchildrensDCMunderthebackgroundofcurrentgeneticetiologyandprovidesclinicianswithclearerideasforaccurate基金项目：河北省医学科学研究课题（20210001）通讯作者：张英谦，主任医师，主要从事小儿心血管研究Email：作者简介：郑奎，硕士生Email：心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）483diagnosisofchildrensDCM.Key words:dilatedcardiomyopathy；children；diagnosis；genetictesting儿童扩张性心肌病（dilatedcardiomyopathy，DCM）定义为以左心室或双心室扩张和收缩功能受损为特征，并不能用血流动力学原因、异常负荷状态或心脏解剖方面异常解释的心肌病1。虽然儿童DCM 发病率不高，但是儿童心源性猝死（suddencardiacdeath，SCD）和心力衰竭（heartfailure，HF）的常见原因之一，严重威胁着儿童的健康1。早期患儿可无任何症状、也可仅表现为喂养困难、发育迟缓以及消化道和呼吸道等症状，部分患儿也可以急性心功能不全或休克而就诊，如不及时行心脏超声等检测，早期很难被发现2。虽然目前儿童心肌病的诊疗取得了一定的进展，但精准化诊断困难、死亡率高、预后差等问题仍没得到显著的改善。随着基因检测技术的发展，对儿童 DCM 遗传病因学研究取得了一定的进展，目前已发现了至少 50 种突变基因与 DCM 遗传相关，遗传诊断阳性率在儿童 DCM 中约 占 30%40%，与 肥 厚 性 心 肌 病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）高达 60%80%相比还值得进一步研究3,4，将来随着全基因组测序（whole-genomesequencing，WGS）或第三代基因检测技术的广泛应用可能会提高其遗传诊断阳性率，包括一些隐性基因的发现。1儿童 DCM 的病因及分类儿童 DCM 是一种强异质性疾病，据有关报道美国儿童人群的患病率大约为 1/1700005，其病因与 成 人 DCM 构 成 相 比 存 在 较 大 差 异。儿 童DCM 病因包括特发性 DCM、神经肌肉疾病（如杜氏肌营养不良）、综合征性疾病（如 Barth 综合征、线粒体 疾 病、X 三 体 综 合 征、Prader-Willy 综 合 征、Toriello-Carey 综合征、先天性肾病综合征、复杂畸形综合征等）、感染因素（如细小病毒、柯萨奇病毒、EB 病毒、流感病毒、疱疹和腺病毒等感染）、营养缺乏（如肉碱、维生素 D 缺乏）、药物损害（如蒽环类药物）、自身免疫因素、长期心动过速等2。2019 年我国根据美国心脏学会（AHA）儿童心肌病的分类和诊断科学声明1解读将儿童 DCM 从病因角度分为原发性 DCM 和继发性 DCM，原发性 DCM 包括特发性 DCM、遗传性 DCM/家族性 DCM；继发性DCM 包括代谢性心肌病、药物毒性心肌病、炎症性心肌病、结构性心肌病和营养障碍性心肌病等。明确病因分类有助于 DCM 患儿精准病因诊断。2临床常用检查方法早期病因学的精准诊断，有利于患儿个体化治疗，改善预后，减少不良事件的发生。如，对于肉碱、维生素 D 等缺乏引起的 DCM，及时发现和针对性补充治疗后发现大部分患儿病情可发生逆转2,6，再如心脏起搏器植入可预防基因突变（如 LMNA）导致的患儿恶性心律失常猝死7。尽管相当大比例DCM 患儿进行了全面的病毒病原学、遗传代谢等检查，但仍有 50%70%的病例被归类为特发性 DCM，缺乏病因诊断。因此，目前除了针对已发现可能导致儿童DCM 的病因进行有限检查外，对患者的诊断及预后评估还有赖于心脏超声等传统检查手段。2.1影像学检查X 线片检查可提示患儿心影扩大，心脏核磁和心脏超声对儿童 DCM 形态学和功能结构的诊断有重要意义。特别是心脏超声对儿童 DCM 的诊断、随访和家庭筛查都至关重要，超声心动图可准确观察心室壁厚度、心室内径以及心室收缩功能的改变，常采用体表面积校正后的均值和标准差计算出来的 Z 值进行评价8。此外，包括斑点跟踪技术（STI）、实时三维和四维超声等对儿童DCM 的诊断价值也在积极探索中9。心脏核磁可观察到心肌组织水肿、充血、纤维化瘢痕以及间质纤维化等特征，对确定心肌病的病因有一定帮助1。但对于新生儿及婴幼儿多不配合、心率较快以及体质量小等原因，心脏核磁对儿童 DCM 的应用有一定困难。2.2心电图心电图检查对儿童 DCM 的诊断有重要价值，特别是对诊断心动过速引起的 DCM。陈丽等10对 47 例 DCM 患儿的心电图分析表明，其中以 ST-T 段改变最常见，心功能越低和心室扩张越显著 ST-T 段改变发生率更高；其次较常见的表现为左心室增大和窦性心动过速。心律失常也是 DCM 患儿的重要表现之一，心功能越差的患儿发生室性期前收缩、病理性 Q 波、完全性左束支传导阻滞等恶性心律失常概率更大。部分 DCM 患儿早期临床症状隐匿，通过心电图捕捉到异常改变，可提醒临床医生完善心脏超声等检查。2.3其他实验室检查包括炎症标志物（C 反应蛋白、血沉等）、肝肾功能检查、甲状腺功能、心肌标志物（心肌肌钙蛋白、心肌酶谱）、血清铁、钙磷酸盐、病毒抗体检测、血清心肌自身抗体和脑利钠肽（BNP）等近年来已被应用于儿童 DCM 病因诊断前484心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）常规检测11。然而也有研究表明 BNP 水平对儿童DCM 的诊断及评估没有显著差异12。考虑到营养缺乏也可引起 DCM，对所有新诊断的 DCM 患儿应该行肉碱、维生素 D 缺乏等筛查13。此外，约5%的心肌病病例与先天性代谢缺陷（inbornerrorsofmetabolism，IEM）相关，如庞贝病（糖原贮积症II 型）可导致HCM；有机酸血症常与DCM 相关。IEM在 HCM 患儿中约占 27%，在 DCM 患儿约占 4%11%14。对于高度怀疑 IEM 导致的 DCM，临床中包括酮症、高血乳酸、高氨血症、肌酸激酶增高等检查异常可有提示，最终可行酶学检查或基因检测明确诊断。虽然 IEM 占比不大，若能明确 IEM 诊断，采取个体化治疗，对于这部分患儿可取得较好的疗效。3基因检测3.1常见突变类型及 DCM 患儿人群检测选择自从提出精准医学概念以来，DCM 的遗传病因学研究一直是热点话题。成人 DCM 遗传学研究已经取得了可观的成绩，然而对儿童 DCM 的遗传病因研究仍然具有挑战性。在成人 DCM 中约 30%50%的患者呈现为家族聚集，而在儿童患者中多为散发15。随着基因技术的发展和应用，目前至少发现了 50 种致病变异基因与儿童 DCM 相关15,16，其中以 TTN突变最常见，常见儿童致病突变基因见表 1。基因检测也成为 DCM 患儿病因诊断过程中不可或缺的检查手段，特别是婴幼儿，其遗传代谢性因素占比更大。表1儿童 DCM 常见致病突变基因编码突变类型突变基因肌节突变基因MYH6、MYH7、MYBPC3、ACTC、TPM1、TNNT2、TNNC1、TNNl3、TCAP、CSRP3、ACTN2、MYPN、ANKRD1、TTN、LDB3、TTR、MYBPC3、TPM1、BAG3、NEXN细胞骨架突变基因DMD、DES、LDB3、SGCD、PDLIM3、VCL、RYAB、ILK、LAMA、RBM20、NKX2-5、PRDM16、FLNC、VCL核膜蛋白突变基因LMNA、EMD、SYNE1、SYNE2、LAP2c、TMP0离子通道突变基因SCN5A、ABCC9、KCNQ1、SPEG其他（包括溶酶体、线粒体等突变基因）PLN、RBM20、EYA4、TAZ/G4.5、LAMP2、DSP、PKP2、DES儿童 DCM 具有显著的遗传异质性，很难形成统一的基因检测选择流程，因此目前也很少有相关的指南或专家共识。2013 年中华医学会发表了儿童心肌病基因检测建议17，建议在排除其他病因（如药物性 DCM、感染性 DCM、其他继发性 DCM等）明确诊断的患儿，特别是有典型进行性传导阻滞和 SCD 家族史都应该行基因诊断。但也有研究报道感染和肿瘤患儿应用蒽环类药物导致的 DCM 也可以检出相关致病基因18，研究表明在基因检测阳性的患者中约 33%的患儿并没有心肌病或 SCD 家族史。因此对所有新诊断的 DCM 患儿都行基因诊断具有重要意义，因为儿童 DCM 中占有很高比例新生变异。尽管基因检测已被广泛使用，但其在儿童心肌病中的应用尚未普及，因为目前是否对所有新诊断的心肌病患儿都进行基因诊断还存在争议，此外家庭经济条件及知识背景等因素也是实际临床工作中所要面对的16。家族史、临床特征等资料的收集将有助于先证者遗传诊断，对于基因检测阴性的患儿因其有可变的发病年龄以及致病变异分类随着遗传研究不断发生变化，因此建议间隔重复临床筛查16。根据先证者致病和疑似致病变异的基因结果，建议对高危家庭成员进行级联遗传检测，将有助于家庭其他成员致病基因的筛查和风险预测评估。3.2常见基因检测方法儿童 DCM 多为单基因遗传，其中以常染色体显性遗传最多见，其他还包括新生突变、常染色体隐性遗传、X 连锁遗传、线粒体遗传等，致病突变大多影响肌节、桥粒、细胞骨架、核层、线粒体、钙结合蛋白和线粒体的结构或功能12，最终发展为 DCM。儿童 DCM 具有显著遗传异质性，没有明显的家族遗传倾向，潜在遗传易感性和环境因素的相互作用可产生不同临床表型，儿童遗传性心肌病临床表型与基因型时有相互重叠，而且家族性 DCM 还应考虑到突变年龄依赖性致病外显率的可能16,18,19。因此目前缺乏对儿童 DCM 最有效的基因检测方法，目前有研究选用靶向基因组测序对成人 DCM 进行基因诊断，靶向基因组测序具有测序时间短、分析难度小以及成本低等优势，但对于儿童 DCM 其缺乏最常见和最新神经肌肉、综合征和代谢等致病变异基因的检测19,20，常不会成为首选。目前对儿童 DCM 的基因诊断常采用全外显子组测序（whole-exomesequencing，WES），WES 通过检测覆盖更广泛的外显子以及定期更新的基因面板靶向分析常成为儿童 DCM 基因检测的首选方法21，心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）485与靶向基因组测序相比 WES 可覆盖更广泛的基因，但同时增加了意义不明变异（variantofuncertainsignificance，VUS）的检出，也就加大了临床诊断DCM 的难度21。然而，针对强烈怀疑特定疾病(如杜氏肌营养不良)导致的 DCM 患儿，包括多重连接依赖式探针扩增（multiplexligationdependentprobeamplification，MLPA）技术在内的候选基因靶向测序对检测外显子缺失/重复则比 WES 更高效和实惠。同时，WES 对于检测长度超过 10bp 插入/缺失变异、缺失/重复、拷贝数异常（copynumbervariation，CNV）、染色体易位、倒位和重复的敏感性有限，对非编码区域或线粒体 DNA(mtDNA)等中的突变检测能力也有限。此外也有研究通过家系（Trios）策略来提高WES 阳性率和准确性，同时也强调了根据先证者的父母和一级亲属的基因型-表型共分离分析来解释DCM 先证者基因检测结果致病变异的重要性12。WGS 可覆盖比 WES 更全的外显子组，而且还能识别包括深层内含子、CNV、致病的单核苷酸变异和（或）多基因等致病变异导致的 DCM，同时更利于发现新突变基因，是一种比 WES 检测更有价值的基因检测方法20,21，缺点是价格比 WES 更昂贵，当对于强烈怀疑遗传代谢相关的 DCM 患儿 WES 检测阴性时，也可再选用 WGS 进行检测。此外，隐性基因不断地被发掘可能会提高 DCM患儿的遗传诊断，Levitas 等22研究报道发现一例由SPEG 隐性基因编辑横纹肌富集蛋白激酶突变引起的非综合征早发型家族性DCM。并通过利用CRISPR/cas9 介导的基因组编辑技术和人类诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）技术23，验证了其为致病突变。在成人 DCM 已将 CRISPR/cas9介导的基因组编辑和 iPSCs 技术应用于靶向基因治疗的研究11。隐性突变基因也可能在儿童 DCM 发病过程中发挥着有重要作用，随着检测这些隐形基因突变的技术不断发展和其致病性的研究，可能会揭开 DCM 遗传病学更神秘的面纱。随着第三代基因测序技术的出现，其显著的特点是无须 PCR 扩增即能对单条相对完整的 DNA 分子测序，在基因组测序研究方面较 WGS 能提供快速、精准、全面的基因数据，可能会成为未来 DCM 患儿精准化诊断更有利的手段。但目前因其错误率较高，价格昂贵还未应用于临床。4生物标志物检测微小核糖核酸（miRNAs）是一个大约由 22 个核苷酸组成的短链非编码核苷酸，通过结合靶向信使 RNA(mRNA)调控基因表达，致使 mRNA 降解或抑制靶向转录本的翻译24。迄今为止已有超过 2500个人类成熟 miRNA 在 miRBase 数据库25（22.1 版：2018.10，http:/www.mirbase.org/）中被注释。有研究报道表明 miRNAs 通过调节心肌细胞生长和收缩力，维持心肌节律，在心血管系统中发挥重要作用26。在 DCM 患儿心脏中 miRNAs 显著改变了与已知的参与线粒体功能、细胞肥大、炎症反应和干细胞分化通路相关的靶基因，通过调节儿童 DCM 患者心脏中显著失调的 miRNA 可能为治疗部分患儿提供潜在的靶点。焦萌等27通过对 30 例 DCM 患儿进行微小 RNA 测序的诊断价值研究，发现了四种miR-142-5p、miR-126-3p、miR-143-3p 和miR-27b-3 在 DCM 患儿中显著升高。特异性血清 miRNAs水平检测可能会成为 DCM 患儿日后诊断及预后评估重要方法，目前仍在探索中。5展望儿童 DCM 可能的病因包括遗传代谢、感染、药物、自身免疫等，早期的明确病因诊断，对患儿的预后有着极为重要的意义。随着二代测序技术的应用，儿童 DCM 遗传诊断阳性率约占 40%，是否对所有新诊断的患儿都行基因诊断目前还存在争议。同时对儿童 DCM 潜在致病突变的发现、基因型-表型相关性以及突变基因致病性的研究仍存在较大空白。尽管如此，对 DCM 患儿进行遗传基因研究给我们带来的好处是显而易见的，明确遗传诊断有助于个体化管理和日后基因治疗，同时有助于家族其他成员致病基因的筛查或风险评估。未来随着基因检测（包括 WGS）的广泛应用和新一代基因检测技术的发展，越来越多潜在突变基因的发现和突变基因致病性的研究可能会改善目前 DCM 患儿遗传诊断现状。参考文献：傅立军,张浩.AHA儿童心肌病的分类和诊断科学声明解读J.中国循环杂志,2019,34(S1):4953.1Jammal Addin MB,Young D,McCarrison S,et al.Dilatedcardiomyopathy in a national paediatric populationJ.Eur JPediatr,2019,178(8):12291235.2BonaventuraJ,PolakovaE,VejtasovaV,et al.GenetictestinginpatientswithhypertrophiccardiomyopathyJ.Int J Mol 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