基于移动流行区间法制定宁夏流感分级预警阈值.pdf

宁夏医科大学学报4缘卷流行性感冒简称流感，是一种由流感病毒引起的以发热、咳嗽为主要症状的急性呼吸道传染病1。流感病毒传染性强，主要通过呼吸道飞沫传播2。季节性流感每年可导致全球 29耀65 万人死亡3，因而实时监测流感活动情况及流行水平对早期预警及采取相应预防控制措施尤为重要。移动流行区间法（moving epidemic method，MEM）是由 Vega 等4-5提出的流感预警模型，可对流感流行强度进行分级，且易于评价。此方法在国内流感及手足口病等传染病上已有不少尝试6-8，但该方法的重要参数需根据地区历史数据分布及强度加以调整。国内部分省、市应用 MEM对流感样病例（influenza like illness，ILI）、流感样病例占门/急诊就诊数的百分比、流感病毒检出阳性率（positive rate，PR）建立分级预警阈值发现，使用 PR 数据建立的分级预警阈值有较好的预警价值7，9。本研究旨在用宁夏地区流感病毒检测数据建立 MEM 预警模型，确定该地区流感流行的强度阈值并评估模型适用性，为宁夏地区流感防控工作提供依据。1资料与方法1.1数据来源及指标选择数据来自中国流感监测信息系统中的流感病毒检测结果，标本来自宁夏流感样病例监测哨点医院。MEM 模型要求一个流行季流行高峰数为 1 个，根据宁夏流感 PR 监测情况，定义每年第40 周至次年的第 30 周为 1 个流感流行季。含第53 周时，第 53 周变成次年的第 1 周，第 1 周变成第 2 周，以此类推。本研究选取宁夏回族自治区 20162021 年 5 个流行季的 PR 数据建立流感预警阈值，因受所获取数据限制，仅使用 2021年第 40耀52 周 PR 数据同预警阈值进行比较，探讨 MEM 对下一流行季开始的识别能力。1.2方法介绍1.2.1MEM 简介MEM 的主要目的是根据历史监测资料，计算流行阈值，以作为疾病进入流行期的预警信号，并通过交叉验证法评价模型预警效果。首先，确定每个流行期的长度、开始和结束时间，将整个流行季分成 3 个时期，即流行前期、流行期和流行后期。其次，使用历史季节的流行前、收稿日期：2022-10-15基金项目：宁夏重点研发计划项目（2018BEG03064）；宁夏卫生健康系统高层次科技提升项目（2023-NWKYT-015）作者简介：刘斌琳（1996），男，在读硕士研究生，研究方向：传染病监测与预警。通信作者：孙伟（1981），男，硕士，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：传染病和职业病预防、控制。E-mail：基于移动流行区间法制定宁夏流感分级预警阈值刘斌琳员，2，冯博员，2，肖琳员，2，孙伟3（1.宁夏医科大学公共卫生学院，银川750004；2.宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室，银川750004；3.宁夏疾病预防与控制中心，银川750004）摘要：目的使用移动流行区间法（moving epidemic method，MEM）确定宁夏地区流感流行阈值和分级强度阈值，为流感监测、早期预警工作提供依据。方法收集宁夏地区 20162021 年（第 40 周至次年第 30 周）的流感病毒检测阳性率（positive rate，PR）数据。使用 R 语言中“mem”程序及“memapp”程序建立模型，计算流行阈值及分级强度阈值，筛选模型最佳参数，以交叉验证法评估模型效果，并对 2021/2022 年流行季流行开始时间进行判断。结果2016/2017 年流行季和 2020/2021 年流行季宁夏地区共检测流感样病例标本 29 902 份，流感病毒阳性 2 889 份，平均阳性率为 9.66%；MEM 模型（最佳参数 啄=2.2）估计的流感流行阈值为 5.78%，中强度阈值为 27.32%，高强度阈值为 36.77%，极高强度阈值为 41.93%，平均流行期长度为 14 周，平均流行开始时间为第 48 周。经交叉验证，该方法的灵敏度为 95.98%，特异度为 87.85%，阳性预测值为 76.63%，阴性预测值为 98.13%，马修斯相关系数为 79.16%，约登指数为 83.83%。MEM 判断的 2021/2022 年流行季流感流行开始时间为第 50 周。结论基于宁夏流感 PR 数据建立的 MEM 预警模型有较好的灵敏度与特异度，可应用于流感分级预警工作中。关键词：流行性感冒；移动流行区间法；流行强度；阈值中图分类号：R373.1垣3文献标识码：DOI院10.16050/ki.issn1674-6309.2023.06.015第 45 卷6 期2023 年 6 月宁夏医科大学学报Journal of Ningxia Medical University文章编号：1674-6309（2023）06-634-06论著634窑窑6期图 120162021 年各流行季流行前（后）期、流行期划分及预警阈值极高强度阈值高强度阈值中强度阈值流行阈值流行前期流行开始周流行期流行后期周监测数据41.9336.7727.325.78454035302520151050周流行季2020/20212019/20202018/20192017/20182016/2017后值计算基线值和流行阈值，最后计算不同强度的流行阈值。参照文献4进行计算，分为 3 个步骤。第 1 步：每个季节流行期的长度为具有最大累积和百分比（maximum accumulated rates per原centage，MAP）时的最小连续周数，构建 MAP 曲线函数计算公式，见式（1）、（2）：trj=maxk=1，S-r+1k+r-1i=k移ti，j嗓瑟，坌r=1，杂（1）tsj=si=1移ti，j，prj=trjtsj（2）其中 ti，j为第 j 个流行季的第 i 个监测指标，N 为流行季数，S 为每个流行季的总周数，k 为 r的起始周。trj为第 j 个流行季连续 r 周监测指标的最大累积和，tsj为第 j 个流行季的监测指标总累积和，prj即 MAP 函数，为第 j 个流行季连续 r周监测指标最大累积和占总累积和的百分比。接着将 prj函数进行平滑回归处理，得到函数p軌rj，计算函数p軌rj每周增量 驻rj=p軌jr+1-p軌rj，当 驻rj首次小于预设的界值参数 啄 时，对应 r 值为第 j 个流行季的最佳流行期长度 r*j，啄 取值通常为 2%耀4%。适当的参数能最大限度提高模型灵敏度和特异度。在确定最佳流行期长度 r*j后，流行分期由 k*决定，流行期从第 k*开始，第 k*+r*j-1 周结束，流行前期为第 1 周至第 k*-1 周，流行后期为第 k*+r*j周至第 S 周，k*满足式（3）：k*：k*+r*j-1i=k*移ti，j=maxk=1，S-r*j+1k+r*j-1i=k移ti，j嗓瑟（3）第 2 步：流行阈值的计算，选取每个流行季流行前期最大的 n 个监测指标，其中 n=30/N（纳入的历史季节数），计算其算术均数的单侧 95%置信区间上限值作为流行阈值。第 3 步：同上步，使用流行期内最大的 n 个监测指标值，共 N伊n 个数据，合并后分别计算其几何均数的单侧 40%、90%和 95%置信区间上限值，以作为中、高、极高等级流行强度阈值。定义5 个流行强度水平。1）基线：周监测值指标（以下简称 WPR）臆流行阈值；2）低流行强度：流行阈值约WPR臆中强度阈值；3）中等流行强度：中强度阈值约WPR臆高强度阈值；4）高流行强度：高强度阈值约WPR臆极高强度阈值；5）极高流行强度：WPR跃极高强度阈值。1.2.2模型评价及参数选择使用交叉验证法：对于一个特定的目标季节，MEM 模型划分了目标季节的哪些周在流行前、后和流行期内，以此作为真实的阳性结果（流行周）、阴性结果（流行前、后周），用剩余季节计算流行前后阈值，将该阈值同目标季节比较，高于或低于阈值周作为观察结果，以此计算模型的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数、马修斯相关系数。本研究选择模型约登指数最大时的参数 啄 值。1.3统计学方法使用 WPS 2022 将原始 PR 记录按采样时间整理成以周为单位的数据集，计算各周流感病毒检出阳性率。MEM 模型构建及绘图应用 R-4.2.0软件的“mem”“memapp”程序包10-11。2结果2.1一般情况2016/2017 年2020/2021 年流行季（第 40周到次年第 30 周），宁夏地区共采集流感样病例标本 29 902 份，检出流感病毒阳性 2 889 份，平均 PR 为 9.66%；各周 PR 为 0.00%耀39.81%。2019 年第 21 周出现夏季小高峰，2021 年呈现高峰期延后至夏季的特点，见图 1。刘斌琳，等.基于移动流行区间法制定宁夏流感分级预警阈值635窑窑宁夏医科大学学报4缘卷表 1MEM 模型参数 啄 筛选结果（%）啄灵敏度特异度阳性预测值阴性预测值马修斯相关系数约登指数1.099.5077.4664.7099.7370.4176.961.199.5077.4664.7099.7370.4176.961.299.5077.4664.7099.7370.4176.961.398.9979.8867.1499.4872.4978.881.498.9981.2068.6199.4973.9080.201.598.8881.8169.3099.4374.4780.691.698.5382.3269.8399.2674.7480.861.798.5382.3269.8399.2674.7480.861.897.6085.2373.2998.8577.3082.831.997.6085.2373.2998.8577.3082.832.097.6085.2373.2998.8577.3082.832.194.2489.1078.2197.3979.3783.342.295.9887.8576.6398.1379.1683.832.388.0591.1480.4994.8477.2379.192.488.0591.1480.4994.8477.2379.192.585.3893.3284.1593.8978.3778.702.684.7393.7184.8293.6678.4678.432.784.7393.7184.8293.6678.4678.432.883.8093.9885.2593.3278.1777.782.983.8093.9885.2593.3278.1777.783.083.8093.9885.2593.3278.1777.783.181.5593.7184.3392.4576.0175.263.281.5593.7184.3392.4576.0175.263.380.4394.5685.9992.0976.5274.993.480.4394.5685.9992.0976.5274.993.577.8895.4787.7291.2376.1073.353.677.8895.4787.7291.2376.1073.353.777.8895.4787.7291.2376.1073.353.877.8895.4787.7291.2376.1073.353.977.8895.4787.7291.2376.1073.354.077.2694.5685.4990.9274.0871.824.164.7795.9586.9286.7786.8160.734.264.7795.9586.9286.7786.8160.734.364.7795.9586.9286.7786.8160.734.464.7795.9586.9286.7786.8160.734.564.7795.9586.9286.7786.8160.734.664.7795.9586.9286.7786.8160.734.764.7795.9586.9286.7786.8160.734.864.7795.9586.9286.7786.8160.734.964.1996.3788.0286.6486.9360.565.064.1996.3788.0286.6486.9360.562.2MEM 参数选择纳入上述 5 个流行季进行建模，使用 mem包中“roc.analysis”过程，设定参数 啄 范围为 1耀5，以 0.1 为间隔，计算不同参数下的模型灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、马修斯相关系数、约登指数。经迭代计算，当 啄=2.2 时，约登指数最大，认为此时的模型最优，见表 1。2.3MEM 模型阈值特征设置参数 啄=2.2，MEM 模型将各流行季划分为流行前期、流行期、流行后期，计算得到流行阈值为 5.78%，中等强度阈值为 27.32%，高等强度阈值为 36.77%，极高强度阈值为 41.93%，流行后阈值为 7.81%；MEM 流行图及平均流行曲线图展示了宁夏流感平均流行情况，其中 MEM 流行图显示了模型中以其流行期为中心的所有流行季以及平均流行开始时间和持续时间，平均流行636窑窑6期A.MEM 流行图；B.平均流行曲线图。图 220162021 年各流行季 MEM 流行图及平均流行曲线图表 2各流行季 MEM 模型（啄=2.2）及 PR 峰值特点流行季/年PR 峰值/%峰值所在时间*流行阈值/%开始时间*结束时间*持续时间/周流行水平2016/201728.79第 52 周5.05第 48 周第 11 周15中2017/201839.81第 52 周5.67第 46 周第 8 周14高2018/201934.02第 4 周4.82第 52 周第 22 周22中2019/202037.81第 1 周5.37第 47 周第 6 周11高2020/202131.17第 17 周5.26第 13 周第 26 周13中表 3各流行季 MEM 模型（啄=2.2）交叉验证结果（%）流行季/年灵敏度特异度阳性预测值阴性预测值马修斯相关系数约登指数2016/201788.4089.5577.0095.1274.9877.952017/201898.8588.6578.5199.4682.5987.502018/201997.9667.9763.3198.3363.7565.922019/202094.8896.7790.4798.3290.2191.662020/202199.0093.6786.0699.5889.0992.67合计95.9887.8576.6398.1379.1683.83刘斌琳，等.基于移动流行区间法制定宁夏流感分级预警阈值*表示第 4053 周为每个流行季的首年周次，第 130 周为次年周次，如 2016/2017 年流行季第 52 周即 2016 年第 52周，第 11 周为 2017 年第 11 周。极高强度阈值高强度阈值中强度阈值流行阈值周监测数据疫情开始周疫情结束周41.9336.7727.327.815.78BA40353025201510504540353025201510502016/20172017/20182018/20192019/20202020/2021时间/周40424446485052404244464850522 4 6 82 4 6 810121416182022242628301012141618202224262830曲线图展示了平均流行曲线以及预警阈值和平均流行开始时间及持续时间，平均流行期长度为14 周，平均流行开始时间为第 48 周，见图 2。MAP 曲线判断的各流行季的开始、流行和结束时间不同，流行阈值为 4.82%耀5.67%；各流行季PR 峰值达到的流行水平依次为中高中高中，见表 2。2.4MEM 模型交叉验证结果在参数 啄=2.2 下，利用交叉验证法计算各流行季的模型评价指标，2020/2021 年流行季的灵敏度最高，达到了 99.00%，2016/2017 年流行季最低，为 88.40%。特异度上，除了 2018/2019 年流行季仅为 67.97%，其他流行季在 88.65%耀96.77%。将各流行季计算过程中数据汇总，得到MEM 模型总体灵敏度为 95.98%，特异度为87.85%，阳性预测值为 76.63%，阴性预测值为98.13%，马修斯相关系数为 79.16%，约登指数为83.83%，见表 3。2.5MEM 预警 2021 年末流感流行开始MEM 允许对不完整的监测数据预警，使用流行阈值探测宁夏地区 2021 年第 40耀52 周流感活动情况显示，在第 50 周时，实际流感检出阳性率高于流行阈值，触发预警时间与既往平均流行开始时间（第 48 周）相近。实际监测值在预警周前 后 均 呈 现 快 速 升 高，在 第 52 周 PR 值（36.64%）达到中等流行强度阈值，接近高流行强时间/周637窑窑宁夏医科大学学报4缘卷度水平，见图 3。404244464850522468极高强度阈值高强度阈值中强度阈值流行阈值周监测数据预警周41.9336.7727.325.7845403530252015105010时间/周图 32021 年第 4052 周 MEM 预警图3讨论宁夏地区 20092018 年流感样病例的历史监测数据显示，发病高峰期主要集中在冬季，流行高峰在每年 12 月至次年 1 月12。本研究基于宁夏地区 5 个流行季流感 PR 数据建立 MEM 模型，结果显示，参数 啄=2.2 时，拟合效果较好，总体灵敏度能达到 95.98%，特异度达到 87.85%，优于程勋杰等8利用北方 15 省的流感 PR 数据所建模的结果（平均灵敏度 54%、特异度 81%）。2019 年，我国受乙型流感病毒持续活动影响，北方地区流感活跃期延长13，宁夏 2018/2019 年流行季长达 22 周，夏季小高峰的存在可能使模型在 2018/2019 年流行季呈现较低特异性。本研究估计的宁夏流感流行阈值为 5.78%，平均流行开始时间为第 48 周（约 11 月末），流行阈值低于谭亚运等14估算的宁夏、新疆、甘肃等中温带干旱地区的流行阈值（12.72%，基于 PR数据），尽管其模型特异度、灵敏度均在 96%以上，但将 12.72豫作为宁夏流感预警阈值，宁夏流感会延迟 12 周发出预警信号，及时性不易保证，因而以小范围地区建立的流行阈值可能更具参考意义。使用 MEM 模型对 2021 年末新的流感流行季开始时间进行识别，提示在第 50 周进入流感流行季，模型能准确地在流感进入中、高流行季前发出警报，预警能力稳定，有一定适用性。MEM 模型参数 啄 影响整体模型效果，参数 啄值越小，其估算的流行阈值越小，进而流行开始时间提前，模型的灵敏度提高、特异度降低，呈现此消彼长的现象。黄立勇等15在北京朝阳区流感监测中，最佳参数选择为 2.4，浙江舟山儿童流感研究中16为 2.9，但对筛选最佳参数的标准尚未明确。本研究使用约登指数最大时作为筛选参数的标准，能综合反映模型识别流行期和非流行期的能力17。平衡灵敏度和特异度仍需要考虑实际工作负担及资源条件，需要今后进一步研究。本研究存在一定局限性，仅纳入了 5 个流行季计算阈值，受所收集数据限制，未对下一个完整的流感流行季进行预警；所使用的 PR 监测数据以采样日期整理，患者就诊时间与检测结果之间还存在 3 d 左右的差距18，因此所估计的流行开始时间有延迟。综上所述，应用 MEM 建立的宁夏地区流感预警模型体现了较好的灵敏度与特异度，最优参数为 2.2，使用流感病毒检测阳性率计算的流行阈值 5.78%及各水平的强度阈值可应用于实际流感分级防控工作中。参考文献：1 李兰娟，任红.传染病学 M.9 版.北京：人民卫生出版社，2018.2 Krammer F，Smith GJD，Fouchier RAM，et al.Influen原za J.Nat Rev Dis Primers，2018，4：3.3 Iuliano AD，Roguski KM，Chang HH，et al.Estimates ofglobal seasonal influenza-associated respiratory mortal原ity：a modelling study J.Lancet，2018，391（10127）：1285-1300.4 Vega T，Lozano JE，Meerhoff T，et al.Influenza surveil原lance in Europe：establishing epidemic thresholds bythe moving epidemic method J.Influenza Other RespirViruses，2013，7（4）：546-558.5 Vega T，Lozano JE，Meerhoff T，et al.Influenza surveil原lance in Europe：comparing intensity levels calculatedusing the moving epidemic method J.Influenza OtherRespir Viruses，2015，9（5）：234-246.6 龙遗芳，张萌，陈旭光，等.移动流行区间法在广东省 21 个地市手足口病流行强度评估中的应用 J.热带医学杂志，2021，21（11）：1477-1479.7 王宇，张莉，吴双胜，等.移动流行区间法在北京市流感流行阈值估计及强度分级中的应用 J.中华流行病学杂志，2020，41（2）：201-206.8 程勋杰，陈涛，舒跃龙，等.移动流行区间法在我国北方 15 省份流感流行阈值制定中的应用效果评价J.中国卫生统计，2016，33（6）：979-982.9 刘天，姚梦雷，黄继贵，等.移动流行区间法在流感监测预警中的应用及其参数设置 J.国际病毒学杂志，2018，25（6）：415-418.10 Lozano JE.Lozalojo，/mem：Second release of the MEMR package.Zenodo EB/OL .（2016-11-10）2022-08-638窑窑6期Applying the Moving Epidemic Method to Establish the Influenza EpidemicThresholds and Intensity Levels in NingxiaLIU Binlin1，2，FENG Bo1，2，XIAO Lin1，2，SUN Wei3（1.School of Public Health，Ningxia Medical University，Yinchuan750004，China；2.Ningxia Key Laboratory of Environmental Factors and Chronic Disease Control，Yinchuan750004，China；3.Ningxia Center for Disease Control and Prevention，Yinchuan750004，China）Abstract：ObjectiveTo determine the influenza epidemic threshold and graded intensity threshold in Ningxiaby using the moving epidemic method，and to provide a basis for influenza surveillance and early warning.MethodsThe positive rate of influenza virus testing（positive rate）was collected from 20162021（week 40 toweek 30 of the following year）in the Ningxia region.The prevalence thresholds and graded intensity thresholdswere calculated by using the“mem”program and“memapp”program in R language.The best model parameterswere selected，and the model effects were evaluated by cross-validation，and the start time of the 2021/2022 in-fluenza epidemic was judged.ResultsA total of 29 902 influenza-like case specimens were tested in Ningxiaduring the 2016/2017 epidemic season-2020/2021 epidemic season，and 2 889 were positive for influenzavirus，with an average positivity rate of 9.66%.The influenza epidemic threshold estimated by the MEM model（optimal parameter 啄=2.2）was 5.78%，the medium-intensity threshold was 27.32%，the high-intensity thresh-old was 36.77%，the very high-intensity threshold was 41.93%，the average length of epidemic was 14 weeks，and the average epidemic start time was 48 th week.After cross-validation，the sensitivity of the method was95.98%，the specificity was 87.85%，the positive predictive value was 76.63%，the negative predictive valuewas 98.13%，the Matthews correlation coefficient was 79.16%，and the Youden index was 83.83%.MEM judgesthat the beginning time of influenza epidemic in 2021/2022 epidemic season was 50th week.ConclusionTheMEM early warning model based on the PR data of influenza in Ningxia has good sensitivity and specificity，andcan be applied to the work of influenza graded early warning.Key words：influenza；moving epidemic method；intensity；threshold15.https：/zenodo.org/record/165983.11Lozano JE.lozalojo/memapp：Second release of theMEM Shiny Web Application R package.ZenodoEB/OL.（2018-02-15）2022-08-20.https：/zenodo.org/record/1173518.12 孙伟，高洁，马莹，等.20092018 年宁夏流行性感冒流行特征 J.中华疾病控制杂志，2020，24（6）：691-695.13 王丽洁，孙晓东，田睿，等.20162020 年东亚四国流感疫情监测研究 J.中国口岸科学技术，2022，4（3）：14-22.14 谭亚运，曾令佳，秦颖，等.移动流行区间法在中国7 个气候区流感流行阈值制定中的应用效果评价J.中华预防医学杂志，2019，53（10）：1007-1011.15 黄立勇，唐栩莲，李刚，等.移动流行区间法在北京市朝阳区流行性感冒流行阈值估计及分级中的应用 J.中国病毒病杂志，2022，12（3）：204-208.16 邵铃玲，张丽萍.20162020 年浙江省舟山市儿童流感流行病学特征研究及移动流行区间法的预警应用 J.疾病监测，2021，36（2）：142-146.17 Shan G.Improved confidence intervals for the youdenindex J.PLoS One，2015，10（7）：e0127272.18 徐文体，董晓春，李琳，等.20172018 天津市流感季流感流行强度研究 J.中国人兽共患病学报，2018，34（12）：1155-1158.（责任编辑：王秀玉）刘斌琳，等.基于移动流行区间法制定宁夏流感分级预警阈值639窑窑