酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶的制备及质量评价.pdf

科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald科技创新导报2022 NO.30 Science and Technology Innovation Herald科学研究创新酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶的制备及质量评价孙飞涵 周如冰 李苏豪 亓洋方 邓智勇 朱文全*（齐齐哈尔医学院药学院 黑龙江齐齐哈尔 161006）摘要：筛选酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶的最优处方。通过单因素试验及星点设计效应面法，得到最优处方，并对其进行质量评价。酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶的最优处方为N-琥珀酰壳聚糖的质量0.1g、魔芋葡甘聚糖的质量2.5g、反应温度47.28、在人工胃液中的累积溶出度平均值为33.87%、在人工肠液中的累积溶出度平均值为87.56%。该处方工艺经优化后，制备得到酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶，该水凝胶对人工胃肠液具有pH敏感性。关键词：酒石酸美托洛尔 pH敏感性 水凝胶 单因素试验 星点设计效应面法中图分类号：TB332;TS202文献标识码：A文章编号：1674-098X(2022)10(c)-0001-04The Preparation and Quality Evaluation of Metoprolol Tartrate pH Sensitive HydrogelSUN Feihan ZHOU Rubing LI Suhao QI Yangfang DENG Zhiyong ZHU Wenquan*(College of Pharmacy,Qiqihar Medical University,Qiqihar,Heilongjiang Province,161006 China)Abstract:To screen the optimal formulation of metoprolol tartrate pH sensitive hydrogel.The optimal prescription was obtained by Single Factor Test and Central Composite Design-Response Surface method,and its quality was evaluated.The optimal formulation of Metoprolol tartrate pH sensitive hydrogel was as follows:the mass of N-succinylchitosan was 0.1g,the mass of konjac glucomannan was 2.5g,the reaction temperature was 47.28,the average cumulative dissolution in artificial gastric juice was 33.87%,and the average cumulative dissolution in artificial intestinal juice was 87.56%.After the formulation and process were optimized,the pH sensitive hydrogel of metoprolol tartrate was prepared.The hydrogel was pH sensitive to artificial gastrointestinal fluid.Key Words:Metoprolol tartrate;pH sensitive;Hydrogel;Single factor test;Central Composite Design-Response Surface method酒石酸美托洛尔作为一种选择性的1受体拮抗剂，对1受体有阻断作用，可用于治疗心绞痛、高血压等心血管类疾病1-2。但普通制剂具有较多不良反应，且心血管疾病多发于老年人，老年人一般具有胃肠道功能下降等特点，更易出现胃痛、便秘等不良反应3-4。本文制备得到酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶，以累DOI：10.16660/ki.1674-098X.2209-5640-6807基金项目：2021年度黑龙江省大学生创新创业训练计划项目（项目编号：202111230020）。作者简介：孙飞涵（2000），女，本科，研究方向为药物制剂。通信作者简介：朱文全（1984），男，博士，副教授，研究方向为新型药物制剂，E-mail：。1科技创新导报Science and Technology Innovation Herald2022 NO.30 科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald科学研究创新积溶出度为指标，应用单因素考察实验和星点设计效应面软件进行处方工艺的优化，且研究优化后的处方工艺制备的凝胶的制剂学性质。1 试药与仪器1.1 试药酒石酸美托洛尔，上海麦克林生化科技有限公司；魔芋葡甘聚糖，泰安市江舟生物科技有限公司；N-琥珀酰壳聚糖，泰安市江舟生物科技有限公司；磷酸二氢钾，国药集团化学试剂有限公司；氢氧化钠，天津市凯通化学试剂有限公司；胰蛋白酶，北京兰杰柯科技有限公司；胃蛋白酶，北京兰杰柯科技有限公司；尼泊金乙酯，天津市风船化学试剂科技有限公司；浓盐酸，天津市富宇精细化工有限公司；无水乙醇，天津市天力化学试剂有限公司；丙三醇，天津市北方天医化学试剂厂。1.2 仪器SP-756P型紫外可见分光光度计，上海光谱仪器有限公司；AL-204型电子天平，梅特勒托利多仪器（上海）有限公司；GPJ-4型片剂四用测定仪，天津市鑫洲科技有限公司；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；HH-2型数显电子恒温水浴锅，常州国华电器有限公司；全自动酸度计，美国奥豪斯仪器有限公司；红外线体温计，东莞市振海电子科技有限公司。2 方法与结果2.1 方法2.1.1 酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶的制备称取N-琥珀酰壳聚糖0.5g、魔芋葡甘聚糖0.5g，并将二者置于50mL烧杯中，将10mL蒸馏水缓慢倒入烧杯后，搅拌，待其呈黏稠胶状物后，向其中加入1mL甘油，搅拌溶解，并将其置于50恒温水浴中加热并搅匀，将0.1g羟苯乙酯溶于2mL乙醇后，逐渐加入搅匀，称取0.5g酒石酸美托洛尔溶于2mL蒸馏水中，将酒石酸美托洛尔水溶液也逐渐加入搅匀，并将恒温加热磁力搅拌器的温度调至50、转速调至50r/min，再将烧杯置于其中电动搅拌1h，室温放置，自然干燥，即得酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶5-8。2.1.2 单因素考察其他实验条件固定不变，分别以不同质量的N-琥珀酰壳聚糖（0.025g、0.050g、0.10g、0.25g、0.50g）、不同质量的魔芋葡甘聚糖（0.50g、1.0g、2.5g、5.0g、10g）、不同的反应温度（30、40、50、60、70）制备水凝胶，分别测定在3种不同因素下制得的水凝胶的累积溶出度。2.1.3 星点设计效应面法优化根据单因素考察得到的结果发现，当N-琥珀酰壳聚糖质量较大且魔芋葡甘聚糖的质量较小时，水凝胶的黏度不够，以至于无法成形；但随着魔芋葡甘聚糖质量的增加，水凝胶的质量也随之显著增加，又会极大降低患者的用药顺应性。因此，通过单因素考察分别筛选出了 3 种因素的合适范围，并采用 Design-Expert 8.0.6软件对酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶的处方工艺进行3因素2水平的实验设计。表1为星点设计中各因素水平值，以酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶的累积溶出度为评价指标进行优化9。2.1.4 累积溶出度考察将制得的凝胶块按桨法（中华人民共和国药典2020 年版四部 0931）测定累积溶出度，以人工胃液（pH1.5）、人工肠液（pH6.8）750mL为溶出介质，转速为120r/min，温度在36.537.5之间，样品应于规定的时间取出，每次取5mL，取后补5mL，于微孔滤膜中过滤取出的样品，供试品溶液为续滤液，吸光度于274nm处测得10，代入人工胃液或者人工肠液的标曲方程，计算出溶液中的含药浓度，进而计算累积溶出度，通过考察药物的累积溶出情况，确定酒石酸美托洛尔水凝胶的pH敏感性。2.2 结果2.2.1 星点设计效应面法优化打开软件Design-Expert8.0.6，输入3因素2水平星点设计参数后，进行13个处方制备凝胶实验，并将测得的13组凝胶的累积溶出度结果填入CCD实验设计表格中，运用软件分析实验组各个评价指标结果。表2为设计方案与结果。根据试验结果，应用Design-Expert 8.0.6软件，得表1CCD各因素水平值FactorN-琥珀酰壳聚糖质量/g魔芋葡甘聚糖质量/g反应温度/Low level0.0250.5030High level0.102.5602科技创新导报Science and Technology Innovation Herald科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald2022 NO.30 科学研究创新到模型如下：累积溶出度（人工胃液）=+38.71-4.03A+0.096B-0.018C-0.25AB-0.053AC-0.018BC-0.21A2-0.16B2+0.11C2，R胃2=0.9992；累积溶出度（人工肠液）=+84.96+0.12A+3.49B+0.069C-0.64AB+0.000AC-0.0025BC+0.50A2-0.42B2-0.44C2，R肠2=0.9980。结果表明，R胃2=0.9992、R肠2=0.9980 即凝胶在人工胃液和人工肠液中的累积溶出度的拟合结果良好。2.2.2 各因素交互结果人工胃液、人工肠液中各因素交互结果如图 1所示。结合单因素试验及星点设计结果说明：在单因素试验筛选出的范围内，能达到使凝胶在人工胃液中的表2CCD实验设计方案与结果序号12345678910111213A：N-琥珀酰壳聚糖质量/g0.0200.0600.100.0600.0200.0200.0600.100.0600.100.100.0600.020B：魔芋葡甘聚糖质量/g2.51.52.52.50.501.50.500.502.51.51.50.501.5C：反应温度/45.0045.0045.0060.0045.0060.0060.0045.0030.0060.0030.0030.0030.00累积溶出度胃液/%42.6738.7134.3038.6341.8842.8138.5734.5138.7734.4434.5138.6442.67累积溶出度肠液/%88.8384.9688.0787.7380.7385.1180.6082.5287.6085.0684.9280.4684.97图1人工胃液、人工肠液中各因素交互累积溶出度的效应面图3科技创新导报Science and Technology Innovation Herald2022 NO.30 科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald科学研究创新累积溶出度较小的同时，在人工肠液中的累积溶出度较大的N-琥珀酰壳聚糖的质量为0.10g、魔芋葡甘聚糖的质量为2.5g、反应温度为47.28。2.2.3 累积溶出度考察将在最优制备条件下制得的凝胶按照“方法与结果中2.1.4项”的实验操作，分别代入溶出介质为人工胃液和人工肠液的标准曲线公式中，算出含药浓度后算得累积溶出度。不同时间下，按最优处方制得的凝胶在人工胃液和人工肠液中的累积溶出度如图 2所示。图2表明，在人工胃液和人工肠液中pH敏感型水凝胶的累积溶出度具有很大差异，酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶在人工胃液中的累积溶出度较在人工肠液中的小很多，累积溶出度最小时为13.86%、最大时为33.87%；而在人工肠液中的累积溶出度很大，最小时为35.91%、最大可达到87.56%。这表明：该水凝胶有显著的pH敏感性，在人工胃液中几乎不溶出，而在人工肠液中可以很好地溶出。3 结语本文的体外溶出实验表明，最优处方制备的水凝胶在人工胃液中的累积溶出度很小，但在人工肠液中的累积溶出度很大，展现出显著的pH敏感性，这是由氢键的形成与断裂及天然高分子化合物内部网络结构的一系列变化而引起的，进而导致了凝胶在人工胃液与人工肠液中累积溶出度的差别。但是，水凝胶中药物的体内释药状况、作为可降解生物材料的N-琥珀酰壳聚糖和魔芋葡甘聚糖于体内降解和分布的情况、这两种高分子材料在体内的靶向性及酒石酸美托洛尔pH敏感型水凝胶在体内的促吸收效果和黏附性能等尚待进一步研究。参考文献1 GRASSI GUIDO.Metoprolol in the treatment of cardiovascular disease:A critical reappraisalJ.Current medical research and opinion.2018,34(9):1635-1643.2 何燕.高效液相荧光法测定酒石酸美托洛尔片剂含量的研究J.化纤与纺织技术,2021,50(12):97-99.3 王福坚,陈红英,陈新阳,等.酒石酸美托洛尔骨架片的制备和释药机理研究J.广东化工,2021,48(22):1-2.4 刘静霞.运动介导血管内皮功能改善的流体剪切力依赖性机制J.南京体育学院学报,2018,1(4):41-51.5 SONIA TROMBINO,ROBERTA CASSANO.Special issue on designing hydrogels for controlled drug delivery:Guest editors IitroductionJ.Pharmaceutics,2020,12(1):57.6 杨范莉,赵晓曄,常春,等.磷酸川芎嗪pH敏感胃漂浮水凝胶的制备及释放度研究J.西北药学杂志，2018,33(6):778-780.7 GUO FENG,OU YUANTING,PING TAOXING,et al.Enhanced oral absorption of insulin using colon-specific nanoparticles co-modified with amphiphilic chitosan derivatives and cell-penetrating peptidesJ.Biomaterials science,2019,7(4):1493-1506.8 朱晓斌.pH敏感型水凝胶的制备及其释药性能研究D.西安:陕西科技大学,2021.9 刘珊珊.基于效应面法优化酒石酸美托洛尔择时释药微丸处方J.中国现代应用药学，2021,38(22):2858-2863.10国家药典委员会.中华人民共和国药典.四部S.北京:中国医药科技出版社,2020:130,132-137,425.图2最优条件下制得的凝胶的累积溶出度曲线4