基于晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体信号通路的中医药干预缺血性卒中研究进展.pdf

综 述:./.基于晚期糖基化终末产物 晚期糖基化终末产物受体信号通路的中医药干预缺血性卒中研究进展彭翠玲 张敬华(.南京中医药大学 级硕士研究生江苏 南京.南京中医药大学附属南京中医院脑病科江苏 南京)项目来源:江苏省卫生健康发展研究中心项目(编号:)南京市医学科技发展资金项目(编号:)南京市中医药青年人才培养计划(编号:)南京中医药大学自然科学基金项目(编号:)作者简介:彭翠玲()女硕士研究生在读学士 研究方向:中医内科脑病学 通讯作者:张敬华()男副主任医师博士 研究方向:中西医结合治疗脑血管疾病及认知障碍疾病 【摘要】缺血性卒中是临床上常见的脑血管疾病也是导致患者致残、死亡的重要原因之一 研究表明晚期糖基化终末产物 晚期糖基化终末产物受体()信号通路的激活在缺血性卒中发生发展过程中发挥着重要作用 中医药在缺血性卒中的治疗及卒中后神经功能恢复方面效果显著具有多靶点、多机制、多效应的优势 本文对中医药通过干预 信号通路防治缺血性卒中的研究进展进行综述【关键词】缺血性卒中中风中药药理综述【中图分类号】.【文献标识码】【文章编号】()卒中是临床上常见的脑血管疾病也是最常见的致死、致残病因临床上根据卒中发生的原因可分为出血性卒中和缺血性卒中两大类 出血性卒中是由于脑血管破裂血液外溢所致缺血性卒中则是指因脑血管狭窄或闭塞导致局部脑组织供血不足临床中以缺血性卒中为主约占所有卒中病例的 晚期糖基化终末产物()是一组不可逆共价化合物是一些大分子物质如脂质、蛋白质等末端的还原性氨基与多种糖类的醛基发生高度可逆的美拉德反应再经化学重排、脱水等一系列反应形成的不可逆的终末产物 受体()是一种跨膜受体因其与 的结合能力而得名可以在脑部的神经元、神经胶质细胞中表达另外其在内皮细胞中也有表达 与 相互结合可以激活丝裂原活化蛋白激酶()、核转录因子 ()及活性氧()等多种细胞因子进而促进氧化应激、炎性反应及细胞凋亡的发生与多种疾病的发生发展密切相关因此弄清其致病机制对于疾病的诊疗具有重大意义研究表明 与 在缺血缺氧模型大鼠脑中明显升高通过抗 通路及其相关因子的激活可以抑制缺血缺氧对脑组织的损害作用从而发挥对缺血性卒中的保护作用 缺血性卒中中医学称之为中风以猝然昏倒、不省人事、半身不遂、言语不利、口眼歪斜为主要临床表现 中医药在缺血性卒中治疗中疗效突出得到了临床的广泛应用和认可 本文对 信号通路在缺血性卒中中的致病机制及中医药通过干预 信号通路治疗缺血性卒中的进展进行综述以期为使用中医药治疗缺血性卒中提供借鉴 信号通路影响缺血性卒中形成机制 研究表明多种机制参与了缺血引起的脑损伤包括氧化应激、炎性反应、细胞凋亡、兴奋性毒性等 可通过增强血管损伤和有害神经胶质体介导的炎性反应导致脑缺血后神经元死亡其水平上调主要发生在大脑中动脉闭塞()后小鼠损伤脑组织内的小胶质细胞与巨噬细胞中通过药物拮抗剂或基因缺失抑制 活性可以减轻缺血性脑损伤包括脑梗死、神经功能缺损等促进神经元存活 信号通路还可以通过胞质还原型辅酶()氧化酶促进 的生成加快氧化应激过程并加重脑缺血对脑组织的损伤 在某些条件和细胞类型中 信号通路也可能通过诱导线粒体超氧化物促进氧化应激的下游扩增 过度增多不仅会对细胞内重要成分产生不利影河北中医 年 月第 卷第 期 .响包括蛋白质破坏、脂质过氧化、损伤和细胞内钙含量激增还影响脑血管张力、血小板活性和内皮细胞通透性导致血脑屏障功能障碍及细胞死亡最终导致缺血性卒中的发生 信号通路介导缺血性卒中炎性反应的过程可能主要是通过激活包括 在内的多种途径促进 的磷酸化 被激活后则进入细胞核继而转录与细胞损伤相关的基因表达如促纤维化、促炎性反应、促氧化应激等相关因子 在脑缺血过程中 信号通路中被激活的促炎因子主要包括白细胞介素()、肿瘤坏死因子()、血管细胞黏附分子()及细胞间黏附分子()等 信号通路也可通过细胞凋亡途径介导脑损害主要是促进凋亡因子的产生和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶()级联反应的发生诱导细胞凋亡 具体表现为 与 结合后可通过激活 、氨基末端激酶()、等多种下游物质来介导凋亡信号的传导、线粒体的崩解、死亡受体的激活等使 释放增多最终促进细胞凋亡 也有研究表明 对 淋巴细胞瘤 ()、相关 蛋白()、的水平也有调节作用从而影响细胞凋亡过程 中医药通过 信号通路治疗缺血性卒中 历代中医学者对于缺血性卒中的病因病机都有研究总体来说本病是由于内伤积损致机体亏虚又受外邪侵犯或饮酒饱食或情志失调或劳累太过导致脏腑失衡气血失于调和运行逆乱上犯脑窍而致总属本虚标实之证常见致病因素包括风、火、痰、瘀、虚临床常运用清热化痰、平肝熄风、活血化瘀、滋阴益气、醒神开窍等方法进行辨证施治均有很好的疗效 近年来有关中医药治疗缺血性卒中药理作用机制的研究日益深入不仅包括单药研究还包括中药复方、针灸等方面现对可通过影响 信号通路对缺血性卒中发挥防治作用的研究进行具体论述.中药单药.黄连黄连的主要功效为清热燥湿、泻火解毒小檗碱是黄连的主要有效成分之一研究表明其有调节血糖、血脂、抗炎、保护神经功能等多种作用马月娥等研究发现糖尿病认知功能障碍模型小鼠给予小檗碱干预后小鼠原本排列松散无序的神经元变得排列整齐血清中炎症相关因子 、含量减少海马中、的 和蛋白表达也有所下调提示小檗碱可能通过下调/信号通路来改善脑神经功能与认知障碍.夏枯草 夏枯草具有清肝泻火、明目、散结消肿的作用具有调节血压、血糖、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等功效 等通过网络药理学分析表明夏枯草可通过影响 信号通路及其下游 信号通路抑制 、等炎症因子的表达参与并调节与动脉粥样硬化相关的多种基因的激活从而起到防治动脉粥样硬化的作用.罂粟 罂粟具有健脾开胃、清热利水的功用罂粟碱是其有效成分之一 等研究发现脑 损 伤 后 神 经 胶 质 细 胞 和 神 经 元 中、的表达可增加 通过调节促炎基因的表达能进一步促进神经炎症的发生继而加重脑损伤然而罂粟碱对、的表达具有抑制作用认为罂粟碱可能通过调节 通路发挥神经保护作用.黄芪 黄芪是临床常用的补虚药具有补气升阳、利水消肿、托毒排脓、敛疮生肌的作用其主要有效成分包括黄芪甲苷、槲皮素、山柰酚等 唐晓松等通过网络药理学研究认为 信号通路可通过促进炎症介质的表达导致动脉粥样硬化的发生参与缺血性卒中的发生与发展而黄芪能够抑制 信号通路的表达可能是其治疗缺血性卒中的主要通路之一 等研究表明黄芪可以通过下调 信号通路下游 的表达减少氧化应激相关标志物 的表达下调炎症相关因子 、的表达并抑制 和 的表达以减轻细胞凋亡从而发挥保护细胞免受损伤的作用.地黄 地黄具有清热凉血、养阴生津的功效常用于治疗内生火邪及肝肾阴虚所致的缺血性卒中 等研究表明地黄的有效成分梓醇可以抑制 及 的表达减少缺血性卒中发生后 与 的结合并通过抑制细胞外调节蛋白激酶()、的活化下调促炎因子的表达减轻炎性反应还能抑制氧化应激相关物质如诱导型一氧化氮合酶()、氧化酶活性减轻氧化应激损伤多种作用协同发挥细胞保护作用.三七 三七具有活血化瘀、止血定痛的作用三七总皂苷是其主要活性成分之一 等研究发现三七总皂苷可以逆转缺血再灌注模型大鼠河北中医 年 月第 卷第 期 .大脑中 的表达并且在 的前体甲基乙二醛上也发现了类似的调节作用认为三七总皂苷对 信号传导具有拮抗作用这也是其对缺血性脑损伤发挥神经保护作用的主要机制之一.姜黄姜黄的主要功效为破血行气通经止痛姜黄素是姜黄的有效成分之一 等研究表明姜黄素可通过增加谷氨酸半胱氨酸连接酶()活性和提高谷胱甘肽()合成并抑制 基因表达从而减弱 对细胞氧化应激的刺激作用从而对缺血性卒中发挥防治作用.柴胡 桂枝 研究表明柴胡桂枝汤和柴胡加龙骨牡蛎汤对缺血性卒中均有良好的治疗效果 而柴胡 桂枝作为上述两方的君药组成对治疗功效的发挥起着重要作用 张丽曼采用网络药理学方法对柴胡 桂枝药对治疗缺血性卒中的活性成分、关键靶点及作用通路进行分析结果显示柴胡 桂枝药对主要依靠槲皮素、山柰酚等成分发挥治疗作用调节、血管内皮生长因子()、等关键靶点调控 和低氧诱导因子 ()信号通路抑制炎性反应和细胞凋亡的发生发挥抗脑缺血性损伤的作用.中药复方.六味地黄丸肾主骨生髓而脑则为髓海肾精生髓上充于脑滋生脑髓濡养脑窍因而肾与脑之间的关系非常密切 六味地黄丸具有滋补肾阴、填精益髓的功效在脑系疾病的治疗中应用广泛 贾亚泉等研究表明予六味地黄丸干预后阿尔茨海默病()模型小鼠脑微血管数量明显增多神经胶质细胞数量明显减少细胞内皮连接间隙变小同时 和 的表达水平明显下调表明六味地黄丸能通过抑制 的表达来减轻神经元损伤改善小鼠脑血管内皮发挥对缺血性卒中的防治作用.小续命汤 小续命汤具有祛风散寒、益气温阳的功效具有减轻脑水肿、保护神经细胞、预防脑血管疾病的作用常被用于中风及其后遗症的治疗 等研究显示小续命汤可下调脑缺血高血糖组大鼠、及高迁移率族蛋白()的表达抑制 的激活进而减少 、等促炎因子的释放减轻脑缺血产生的脑损害表明小续命汤能通过抑制 通路的激活及神经炎症的产生改善缺血性卒中后急性高血糖引起的血脑屏障破坏和神经功能缺损.平肝潜阳汤 平肝潜阳汤具有平肝潜阳、活血通络的功效临床主要治疗肝阳上亢之证候 等研究认为血管新生对于缺血性卒中后神经功能的恢复具有重要作用然而新生血管的基底膜常比较脆弱而且不够完整易发生破裂出血同时炎性细胞及脂质也容易通过破裂的基底膜进而增大斑块体积导致血管腔更为狭窄引发急性缺血性卒中而平肝潜阳汤可通过 信号通路改善血管组织形态并有效调节血管重塑可以在一定程度上预防缺血性卒中的发生.补阳还五汤补阳还五汤是治疗中风后遗症的著名方剂可以通过保护神经细胞、修复血脑屏障、降血脂、抗炎、抗细胞凋亡等作用来防治缺血性卒中 周忠光等研究发现经补阳还五汤治疗后 模型小鼠海马中、基因和蛋白表达均下调 的下游细胞因子 、表达也受到抑制从而可以预防 和 诱导的血管内皮炎性反应的发生.针灸 针灸是中医学特色疗法之一具有疏通经络、运行气血的作用尤其在中风后遗症的防治中效果显著 周忠光等研究发现“益肾调督”针灸治疗可抑制 模型小鼠海马中 的产生降低 、的表达通过抑制脑组织神经炎症的发生、减少神经元细胞凋亡并增加脑组织的血流量从而起到神经保护作用 小结 缺血性卒中具有极高的致死率与致残率高危人群的积极预防、患病后的及时有效治疗对于挽救生命、减轻后遗症、提高患者的生活质量极为重要 信号通路是缺血性卒中发生和发展中非常重要的环节中药单药、中药复方、针灸皆可通过 信号通路对氧化应激、炎性反应、细胞凋亡等生物反应过程进行调节参与改善血管内皮、预防动脉粥样硬化形成、调节血管重塑等过程进而发挥治疗缺血性卒中的功效具有多手段、多靶点的特点 但从目前来看对中药单药的研究仍多于中药复方这不利于对中药复方中药协同治疗作用的研究分析其原因可能与中药复方成分更加复杂多样有关有待结合现代医疗技术加深对中药复方的研究另外临床上基于 信号通路探讨中医药防治脑损伤的研究虽然很多但专门针对缺血性卒中的研究较少需要将来更多更深层次的针对性研究以提供更加有力的证据支撑参考文献 .河北中医 年 月第 卷第 期 .:.():.():.().():.:.:.():.():.():.():.:.():./?.():.:.():.().():.邢宇刘鑫林园等.小檗碱药理作用及其临床应用研究进展.中国药理学与毒理学杂志():.马月娥刘春秋.小檗碱对糖尿病认知功能障碍模型小鼠/信号通路的影响.西部中医药():.王艳杰郝嘉平代巧妹等.中药夏枯草药理作用及其分子机制研究进展.中医药导报():.:.:.唐秀松陈静张青槐等.基于网络药理学探讨黄芪治疗缺血性中风的作用机制.世界中医药():.:.:.():./.():.().():.冯志涛.柴胡桂枝汤在神经内科缺血性脑卒中的疗效研究分析.世界最新医学信息文摘():.王朋倩吴茵张淼等.基于“病机结合病理药性结合药理”临证模式的柴胡加龙骨牡蛎汤防治缺血性脑卒中思路探讨.中国中药杂志():.张丽曼.基于网络药理学和分子对接技术探讨柴胡 桂枝治疗急性缺血性脑卒中的作用机制.中国医院用药评价与分析():.王铷贾亚泉宋军营等.基于网络药理学的六味地黄汤治疗痴呆机制研究.河南大学学报:医学版():.贾亚泉宋军营袁永等.六味地黄丸通过/受体介导对 小鼠脑微血管的调节作用.中国实验方剂学杂志():.(下转 页)河北中医 年 月第 卷第 期 .():.():.董笑克李中浩刘冲冲等.基于肠道菌群研究中医药治疗难治性癫痫的现状及展望.中华中医药杂志():.王越刘金民.中医药治疗药物难治性癫痫的思考与对策.世界中西医结合杂志():.黄小波张国君陈文强等.难治性癫痫中医证候聚类分析.中国中医药信息杂志():.黄小波张国君王晓飞等.难治性癫痫中医证候的判别分析.中华中医药杂志():.肖瑶李振光王净净等.基于文献研究的难治性癫痫中医证候要素分布.湖南中医药大学学报():.肖瑶.难治性癫痫的中医证型分类、证素分布及不同证型相关差异蛋白质的研究.长沙:湖南中医药大学.李松伟刘海英赵芸艺.难治性癫痫与中医体质相关性.河南中医():.孙金丁成赟张青等.成年难治性癫痫患者体质与生活质量相关性研究.中国医药导报():.张青杨洞洞丁成赟等.中医体质与癫痫难治性相关性探讨.广州中医药大学学报():.兰济乐丁舒飞邱璐琦等.中药治疗癫痫的成方规律分析.中成药():.吴彬才杨柳全淑林等.基于中医传承辅助平台分析历代治疗痫证方剂的组方规律分析.中医药导报():.尹莲君薛道金黄涛等.难治性癫痫的中医用药规律研究.广东药科大学学报():.陈玲黄浩.难治性癫痫相关发病机制及研究进展.中华老年心脑血管病杂志():.郑香春刘金民.柴贝止痫汤对难治性癫痫大鼠多药耐药蛋白 表达影响的研究.北京中医药大学学报():.朱勇李亮吴华英等.基于网络药理学探讨柴胡龙骨牡蛎汤治疗癫痫的作用机制.湖南中医药大学学报():.(收稿日期:)(上接 页)叶晓红林乐乐傅海群等.小续命汤药理及临床应用研究进展.上海中医药杂志():.:.().():.周啸天骆亚莉李佳蔚等.补阳还五汤防治缺血性脑卒中作用机制的研究现状.中国临床药理学杂志():.周忠光费洪新.补阳还五汤对阿尔茨海默病小鼠海马晚期糖基化终产物受体的影响.中国老年学杂志():.:.():.周忠光费洪新张晓杰等.“益肾调督”针灸对阿尔茨海默病小鼠海马 和 影响.辽宁中医药大学学报():.王新华.早期被动功能锻炼结合认知行为干预对脑卒中患者生活质量和认知的影响.中华现代护理杂志():.梁远红唐丽高洁等.延续康复护理和出院后服药评估综合干预对脑卒中患者生存质量的影响.安徽医学():.杨琴凌珠娟祝秋萍.手关节功能锻炼操对脑卒中合并手功能障碍患者生活质量的影响.中西医结合心血管病电子杂志():.孙余余.益气补肾方对糖尿病脑缺血再灌注大鼠肾脏的保护作用及对 通路的影响.济南山东中医药大学.龙海波牛红心李小云等.厄贝沙坦对早期糖尿病肾病大鼠肾脏晚期糖基化终产物及其受体表达的影响.南 方 医 科 大 学 学 报 ():.(收稿日期:)河北中医 年 月第 卷第 期 .