黄酮类衍生物及其药理作用.pdf

第 36 卷第 3 期2023 年 6 月华 夏 医 学Acta Medicinae SinicaVol.36 No.3Jun.2023DOI:10.19296/ki.1008-2409.2023-03-033综 述REVIEW黄酮类衍生物及其药理作用杨福红,田 晶(桂林医学院基础医学院,广西 桂林 541004)摘要 黄酮类化合物又称为黄酮体,是一种广泛存在于植物界中的具有生物活性的酚性化合物。至目前为止,黄酮类化合物一方面已被证明具有降血压、降血脂、降血糖、抗抑郁、预防心脑血管疾病、抗骨质疏松、抗肿瘤等多种药理作用,并且由于来自于天然植物,黄酮类化合物对正常细胞毒性较小,其正逐渐成为人们的关注热点;另一方面,溶解度低、生物利用率差的缺点极大限制了黄酮类化合物在临床上的应用。因此研究者们尝试通过结构改造合成了一系列溶解性好、稳定性高的黄酮类衍生物,并证明了他们具有多种生物活性。本文就几种重要黄酮类衍生物的合成及其药理作用研究进展进行综述。关键字:黄酮类化合物;衍生物;药理作用中图分类号:R285 文献标志码:A 文章编号:1008-2409(2023)03-0163-06Flavonoid derivatives and their pharmacological activityYANG Fuhong,TIAN Jing(School of basic Medicine,Guilin Medical University,Guilin 541004,China)AbstractFlavonoids,also known as bioflavonoids,are bioactive phenolic compounds widely found inplants.So far,flavonoids,on the one hand,have been proved to possess various pharmacological activities,such as antihypertensive,anti-hyperlipidemic,anti-hyperglycemic,anti-depressive,cardiovascular andcerebrovascular protective,anti-osteoporosis and anti-tumor,etc.Flavonoids,extracted from naturalresources and displaying little toxicity to normal cells,have become the focus of attention in the field ofdrug development.On the other hand,the low solubility and poor bioavailability of flavonoids greatly limitstheir clinical application.Therefore,researchers have attempted to synthesize a series of flavonoidderivatives with good solubility and high stability through structural modification,and proved that they havea variety of biological activities.This paper reviews the synthesis and pharmacological actions of severalimportant flavonoid derivatives.Keywords:flavonoids;derivative;pharmacological action361基金项目:国家自然科学基金项目(81960530)。第一作者简介:杨福红,硕士研究生在读,研究方向为激素与肿瘤。通信作者:田晶,E-mail:jingtian117 。第 3 期华 夏 医 学第 36 卷 黄酮类化合物又称黄酮体,广泛存在于植物的各种组织中,是一类重要的植物次级代谢产物,可帮助植物抵抗细菌、真菌等入侵。黄酮类化合物泛指拥有 15 个碳原子的多元酚化合物,基本结构骨架为C6-C3-C6,由 2 个含有酚羟基的苯环(A 环、B 环)之间通过 3 个碳原子链接而成1。作为天然酚性化合物之首,黄酮类化合物种类繁多,目前已经被鉴定的种类超过 9000 种,可分为黄酮类、异黄酮类、查尔酮类、黄酮醇类、二氢黄酮(醇)类、花色素类以及黄烷醇类。大多数黄酮类化合物在结构上与雌激素相似,因此能够与雌激素受体结合,发挥雌激素样作用或抗雌激素样作用。目前,黄酮类化合物的多种药理活性已得到证实,如抗氧化、抗衰老、抗疲劳、降血脂、抗菌抑菌、抗病毒、增强免疫调节、诱导肿瘤细胞凋亡等作用2。作为一种天然化合物,黄酮类化合物具有毒性较低、不良反应少的优点,使得其在预防和治疗衰老、心血管和肿瘤疾病等方面有重要意义3。1 黄酮类衍生物概述天然黄酮类化合物存在溶解性和稳定性差、生物活性不高的问题,大大限制了它们的临床应用。因此,以黄酮类化合物为先导化合物,对其结构进行修饰,以获得溶解性高、稳定性强、生物活性好且毒性低的黄酮类衍生物成为热点。近年来,对于黄酮类化合物的结构修饰途径主要包括化学方法和微生物转化法。前者是指通过特定的化学反应进行活性基因的引入,从而改变化合物的结构及性质;后者是指利用细菌、真菌等低等微生物中的生物酶催化化合物的生物转化4-5。目前已报道的黄酮类化合物修饰类别有糖基化/去糖基化、酰基化、糖基酰基化、甲基化/去甲基化、羟基化、异戊烯基化等,而修饰位点集中于 A 环 5、6、7、8 位,B 环 2、3、4位,C 环 2、3位6。值得注意的是,取代位置、取代基团的选择均会对衍生物的药理活性产生影响。比如,研究发现,对于黄酮类化合物的抗氧化能力增强效果最明显的是结构中 C 环 3 位的羟基化或者 B 环 3、4位的双羟基化7。药理学研究表明,黄酮类化合物分子结构的修饰,可增强其水溶性、脂溶性以及稳定性,提高生物利用率,表现出更强的抗氧化、抗肿瘤、抗细菌、抗病毒活性以及血糖血脂调节能力8。2 黄酮类衍生物的抗肿瘤作用恶性肿瘤治疗一直是全世界范围内的研究热点和难点,其临床治疗的主要手段包括手术、放疗和化疗。众所周知,化疗药物不仅对肿瘤细胞有很强的杀伤力,对正常细胞也会产生一定的细胞毒性,引起骨髓抑制、免疫力下降、肝肾功能损害等毒副作用。越来越多的研究表明,黄酮类化合物可通过与细胞中雌激素受体相结合,发挥抗雌激素样作用,抑制雌激素依赖性肿瘤的生长。因此,药物学家们逐渐将目光聚焦于黄酮类化合物的结构改造或修饰,合成了一系列的抗癌活性高、毒性小的黄酮类衍生物。金雀异黄素又名染料木黄酮,是一种天然的异黄酮类化合物,广泛存在于金雀花、大豆、葛根等豆科植物和齿状植物中。人们对于金雀异黄素的肿瘤杀伤作用进行了广泛研究,发现它通过抑制细胞增殖、调控表观遗传、抑制酪氨酸激酶、调节 Hedgehog-Gli1、Akt、MEK 信号通路等多种途径参与了抗癌作用9。鉴于其对肿瘤细胞的多靶点优势,目前金雀异黄素已经开展了多项临床人体试验,比如金雀异黄素联合 FOLFOX 治疗结直肠癌 I 期和期临床试验,联合吉西他滨治疗胰腺癌的 I 期临床试验,逐步证明了其有效性、安全性和可耐受性。但同时研究人员也注意到,天然的金雀异黄素因溶解度低、体内生物活性差等缺陷,需要与其他药物协同作用才能发挥更好的抗肿瘤效果。据此,研究者最先尝试对金雀异黄素的 7 位进行修饰,并在 4位引入 NO2或氨基,设计合成了一系列衍生物:5-羟基-4-硝基-7-取代氧基异黄酮、5-羟基-4-硝基-7-(N-苯基)氨甲酰甲氧基 异黄酮、5-羟基-7-丙酰氧基-4-丙酰胺基异黄酮等10。进一步抗肿瘤活性检测结果表明,上述衍生物对人前列腺癌细胞株 TSU、乳腺癌细胞株MDA-MB-435 的体内外增殖均有较好的抑制活性,其中又以金雀异黄素衍生物 5B(5-羟基-4-硝基-7-461第 3 期杨福红等:黄酮类衍生物及其药理作用第 36 卷丙酰氧基异黄酮)效果最明显。此外,唐爱琼等11也有相似发现,金雀异黄素衍生物 5B 可显著抑制人胃腺癌细胞株 SGC-7901、人宫颈癌细胞株 Hela 的增殖,诱导细胞凋亡,并阻滞细胞周期于 G0/G1期,这种抑制效应可能与细胞内活性氧蓄积和线粒体膜电位下降有关。芦金荣等12分别在金雀异黄素 7 位、8 位、4位引入取代氨基烷氧基侧链,设计合成的衍生物中 4a、4b、4d、4e 及 4f 均可显著抑制人乳腺癌细胞株 MCF-7 的增殖。除金雀异黄素以外,刺芒柄花素、毛蕊异黄酮同样属于异黄酮类化合物,可通过抑制癌细胞增殖、转移和新生血管形成,以及诱导癌细胞凋亡等机制发挥抗肿瘤作用13。以毛蕊异黄酮为先导化合物,利用雌激素受体功能蛋白的活性位点,在 A 环和 B 环上进行卤代反应,合成了毛蕊异黄酮衍生物 CA028。该方法具有反应合成路线简单、条件温和、原料易得、产率较高等优点。衍生物 CA028 能同时抑制 ER阳性和 ER 阴性乳腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力,而对内皮细胞生长影响不大甚至有促增殖作用,其机制与长链非编码 RNA Hotair 介导的 TAK1-JNK/IB 通路相关。Li 等14则证实,另一异黄酮类化合物刺芒柄花素衍生物 J1 在高浓度条件下对于内皮细胞的生长产生显著的抑制效应,提示 J1 具有调节肿瘤生长和转移所必需的血管生成的作用,并且该作用与 TAK1 介导的信号通路同样相关。淫羊藿苷为黄酮类化合物,是中药淫羊藿中含量最丰富的生物活性成分,已证明其对于结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞的生长和转移均具有抑制作用15。为克服淫羊藿苷在临床治疗中出现的生物利用率低、口服效应差等问题,Cui 等16在酸性环境下首先合成-去氢淫羊藿素,接着在 C-3 位和 C-5 位分别进行选择性甲基化和烷基化,获得一系列-去氢淫羊藿素烷基化衍生物,其中 5b、5c、5j化合物可体内外显著抑制癌细胞的增殖。值得注意的是,化合物 5j 在体内实验中对人乳腺癌细胞株MCF-7 细胞的增殖抑制效果比他莫昔芬要强,提示其可能在乳腺癌临床治疗中存在一定的应用前景。3 黄酮类衍生物的心血管保护作用近年来,植物来源的天然产物成为心血管疾病防治药物研发的重要研究对象。根据研究报道,黄酮类化合物可通过抑制活性氧产生、清除自由基、抑制炎症反应、舒张血管、抑制血小板聚集、保护血管内皮细胞等多种机制、多条途径发挥心血管保护作用,从而应用于高血压、动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的防治研究17。葛根素是植物体内含量最丰富的植物激素,属异黄酮类化合物,广泛存在于豆科植物野葛中。作为钙离子拮抗剂和 受体阻断剂,葛根素具有降血压、降血脂、扩张冠状动脉、抑制血小板聚集等多种药理作用。张首国等18最先以葛根素为先导化合物,在 4羟基设计引入烷氨基烷基,合成了 12 种葛根素衍生物。药理实验结果显示,大多数衍生物的抗氧活性等于或略强于先导化合物葛根素,而 P1 和P2 的扩血管活性较葛根素明显增强,并且衍生物 P1的溶解度与葛根素相比大约增加了 1 倍。2019 年,朱盼等19采取亲核取代反应和羟甲基化反应合成获得 4-羟乙基葛根素和 3,5-二羟甲基葛根素,两者的水溶性分别是葛根素的 5 倍和 10 倍。而葛根素酰化修饰所获得的四乙酰葛根素酯口服生物利用度得以提高,并且表现出显著的扩血管和抗炎效应20。Feng 等21进一步探讨了修饰位点的选择对于葛根素药理活性的影响,在合成的 7 种葛根素衍生物中,3 和 8 对于离体大鼠心脏缺血再灌注损伤和垂体后叶素所致的大鼠缺血心肌的保护活性均明显超过葛根素,提示葛根素分子中 C-7 位酚羟基的酰化修饰可提高其心肌保护作用。Hou 等22选择了C-7 位酚羟基的 O-糖基化,得到的水溶性代谢物葛根素-7-O-葡萄糖苷,可降低大鼠心肌细胞内超氧化物水平,提高总 SOD 活性、GSH/GSSG 的比值和总抗氧化能力,最终抑制黄嘌呤氧化酶-黄嘌呤系统产生氧自由基损伤大鼠心肌细胞。然而,葛根素-7-O-葡萄糖苷在提高水溶性为天然葛根素 18 倍的同时,其对于自由基的清除能力仅为后者的 1/2,抗氧化活性明显下降,提示葛根素 C-7 位酚羟基的糖基化修饰可对其自身生物活性产生抑制,应谨慎选择。在此基础上,邹奥男等23以葛根素为起始材料,分别经561第 3 期华 夏 医 学第 36 卷醚化反应和胺化反应合成 4位羟基和 7位羟基修饰的葛根素衍生物:4-O-3-(4-吗啉基)丙基 葛根素和 7-O-3-(4-吗啉基)丙基 葛根素,前者抗缺氧活性弱于葛根素,而后者则与葛根素相当。由此可确认,与 4位羟基相比,7位羟基有着较强的反应活性。橙皮苷是橙皮素的芸香糖苷,为二氢黄酮衍生物,主要存在于甜橙及柑橘属的水果、叶、果皮中,曾被认为是一种维生素并被命名为维生素 P,具有强心、降脂、降血压、保护血管的作用24。但是以结晶形态存在的橙皮苷无论是水溶性还是脂溶性均较差,并且其在消化道中可被胃液或消化酶所降解,故稳定性也差。张保顺等25以血管紧张素转换酶(ACE)为研究靶点,运用分子对接技术,设计合成了与 ACE 受体相匹配的一系列橙皮苷衍生物。ACE抑制实验表明,橙皮苷先导化合物和同期合成的醚类衍生物对于 ACE 的抑制活性均强于酯类衍生物,提示在橙皮苷结构中引入酯类化合物反而会导致酶活性下降,这与计算机分子对接技术评分结果存在误差。糖基化橙皮苷是橙皮苷的水溶性衍生物,溶解度可达到橙皮苷的 10 000 倍,并且与橙皮苷具有相同的代谢特征,但吸收速度要强于橙皮苷。研究发现,-糖基化橙皮苷可通过降血脂、减轻巨噬细胞炎症反应、改善内皮功能障碍等机制对于 Apo E 基因敲除小鼠动脉粥样硬化进程形成保护作用26,可见橙皮苷结构中引入糖类物质基团对于提高药效具有一定的可行性。4 黄酮类衍生物的抗病毒作用由于病毒自身变异能力及特殊结构,抗病毒药物的研制始终难以满足临床工作的要求,导致病毒性疾病(例如新冠肺炎、艾滋病、流感等)的频发甚至在全球范围内的蔓延,严重威胁着人类的健康。目前,已证明黄酮类化合物具有抗病毒活性,因此可作为抗病毒先导化合物的重要来源,为抗病毒药物的研发提供新的来源。水飞蓟素是从菊科草本植物水飞蓟种子中提取出来的一类黄酮类化合物,临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬化及多种中毒性肝损伤并取得了较好的效果。水飞蓟素由水飞蓟宾、异水蓟宾、水飞蓟亭和水飞蓟宁按大约 3 1 1 1 组成。在对水飞蓟素或水飞蓟宾治疗慢性丙型肝炎患者的评估中,研究 人 员 发 现 口 服 水 飞 蓟 素 胶 囊 从 每 天 服 用140 mg,3 次/d,持续 1 年,到每天服用 700 mg,3 次/d,持续 24 周均未能降低丙肝病毒病毒载量。有趣的是,当患者接受水飞蓟宾-维生素 E-磷脂复合物治疗时,可有效改善水飞蓟宾的溶解度和生物利用度,病毒载量显著减少27。因此,研究者开始探索如何获得脂溶性更好的水飞蓟宾衍生物。Gak等28尝试将水飞蓟宾经长链脂肪酸酯化后得到一系列酰基链长度不同的水飞蓟宾 7-O-和 23-O-酰基衍生物。结果发现,酰基链的长度是两种衍生物活性的重要因素,随着酰基链长度的增加而活性提高。Dai 等29在证明水飞蓟宾具有抗甲型流感病毒感染的基础上,合成了 5 种水飞蓟宾衍生物(S1-S5)。结果发现,衍生物中取代基的疏水性与其活性呈正相关,以 23-(S)-2-氨基-3-苯基丙基水飞蓟宾(S3)活性最高。水飞蓟宾与 S3 均可抑制 Atg12-Atg5/Atg16异质三聚体的形成和甲型流感病毒感染诱导的自噬,显著降低流感病毒在感染小鼠中的复制和相关死亡率,其中 S3 处理组小鼠生存率可达到 60%,显著高于水飞蓟宾处理组 40%的生存率,并且 S3 可大大减少小鼠肺脏中病毒滴度。槲皮素是一种广泛存在于水果和蔬菜中的黄酮类化合物,以其抗菌、抗病毒、抗炎和抗氧化作用而闻名。研究表明,槲皮素能够减少病毒衣壳蛋白合成、降低 DNA 旋转酶活性,抑制病毒复制中关键蛋白酶(例如 DNA 聚合酶、反转录酶)的活性,从而在初始阶段抑制病毒感染,减少感染引起的炎症30。与其他黄酮类化合物不同,槲皮素有着高溶解度和生物利用度。Zhong 等31设计合成了 7-O-芳基甲基槲皮素(7-O-arylmethylquercetins)和槲皮素-3-O-苯甲酸酯两种衍生物。分子对接研究表明,两种槲皮素衍生物能够与丙型肝炎病毒 NS5B 聚合酶活性位点的残基相互作用,最终阻止丙型肝类病毒复制。另一种衍生物槲皮素-3-O-L-吡喃鼠李糖苷(Q3R)在150 g/ml浓度时,可使甲型流感病毒同步感染的狗肾传代细胞 MDCK 中病毒滴度减少了 6 log 量级,并且显著降661第 3 期杨福红等:黄酮类衍生物及其药理作用第 36 卷低了 M2 和 NP 病毒基因的拷贝数,证实了病毒颗粒因受体被阻断无法渗透进入细胞内32。此外,槲皮素衍生物对病毒 RNA 聚合酶有抑制作用,比如槲皮素-3-葡萄糖醛酸酯对流感病毒 RNA 聚合酶 PB2 亚基上衣壳结合位点有着高亲和力33。到目前为止,槲皮素衍生物对疱疹病毒、反转录病毒、冠状病毒、肝炎病毒、肺炎病毒等均表现出良好的抗病毒活性,值得进一步深入研究。5 结语综上所述,黄酮类化合物具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗氧化等多种生物学活性,但溶解性差、生物利用度低等缺点限制了黄酮类化合物的临床应用,需要通过一系列的结构改造以提高其生物利用度。本文主要讲述了几种主要的黄酮类衍生物在抗肿瘤、心血管保护和抗病毒方面的研究进展,充分说明以黄酮类化合物为先导化合物,研究出高效低毒的黄酮类衍生物完全可行,值得进一步探索。参考文献:1 林春草,陈大伟,戴均贵.黄酮类化合物合成生物学研究进展J.药学学报,2022,57(5):1322-1335.2 祁建宏,董芳旭.黄酮类化合物药理作用研究进展J.北京联合大学学报,2020,34(3):89-92.3 WEN K M,FANG X C,YANG J L,et al.Recent researchon flavonoids and their biomedical applications J.CurrMed Chem,2021,28(5):1042-1066.4 杨文博,彭丹,曹思邈,等.微生物合成黄酮类化合物研究进展J.生命科学,2022,34(2):220-227.5 周宗宝,王红,叶晓川,等.黄酮类化合物的结构修饰及生物活性研究进展J.医药导报,2017,36(2):181-185.6 肖咏梅,李明,毛璞,等.黄酮类化合物生物改性及活性的研究进展J.河南工业大学学报(自然科学版),2019,40(2):123-131,139.7 YUAN S,YANG Y,KONG J Q.Biosynthesis of 7,8-di-hydroxyflavone glycosides via OcUGT1-catalyzed glycosyla-tion and transglycosylationJ.J Asian Nat Prod Res,2018,20(7):662-674.8 赵波,李先登.黄酮类中药化学成分结构修饰的研究进展J.中药与临床,2022,13(4):97-101.9 BHAT S S,PRASAD S K,SHIVAMALLU C,et al.Genistein:a potent anti-breast cancer agentJ.Curr Issues Mol Biol,2021,43(3):1502-1517.10 田杰,张传博,孙云子.类黄酮基因工程与化学合成及其结构修饰研究进展J.食品与发酵工业,2021,47(3):252-258.11 唐爱琼,罗军.新型金雀异黄素衍生物 5-羟基-4-硝基-7-丙酰氧基异黄酮对人宫颈癌 HeLa 细胞增殖和凋亡的影响J.肿瘤,2017,37(9):924-935.12 芦金荣,黄文龙,江振洲,等.金雀异黄素衍生物的合成及潜在的雌激素受体调节活性J.中国药科大学学报,2011,42(6):495-502.13 RODRGUEZ-GARCA C,SNCHEZ-QUESADA C,GAFORIO J J.Dietary flavonoids as cancer chemopreven-tive agents:an updated review of human studiesJ.An-tioxidants(Basel),2019,8(5):137.14 LI X,HUANG C,SUI C L,et al.Formononetin,J1 andJ2 have different effects on endothelial cells via EWSAT1-TRAF6 and its downstream pathwayJ.J Cell Mol Med,2020,24(1):875-885.15 何丽君,江金井,陈豪,等.淫羊藿药理作用和临床应用的研究进展J.中医临床研究,2020,12(2):17-20.16 CUI H Q,WANG X H,ZHAO C K,et al.Selective alkyl-ation of-anhydroicaritine and their biological evaluationon anticancerJ.Nat Prod Res,2022,36(8):2032-2036.17 KOZOWSKA A,SZOSTAK-WEGIEREK D.Targetingcardiovascular diseases by flavonols:an updateJ.Nutri-ents,2022,14(7):1439.18 张首国,王林,朱晓伟,等.葛根素衍生物的合成及抗缺氧活性研究J.中国药物化学杂志,2008,18(2):90-95.19 朱盼,张彬,向纪明.水溶性葛根素衍生物的合成J.化学研究与应用,2019,31(4):732-735.20 MO L,ZHAO G L,LI X F,et al.Biocatalytical acyl-mod-ification of puerarin:shape gut microbiota profile and im-prove short chain fatty acids production in ratsJ.PlantFoods Hum Nutr,2022,77(1):44-50.21 FENG Z Q,WANG Y Y,GUO Z R,et al.The synthesisof puerarin derivatives and their protective effect on themyocardial ischemia and reperfusion injuryJ.J AsianNat Prod Res,2010,12(10):843-850.22 HOU N,CAI B,OU C W,et al.Puerarin-7-O-glucu-ronide,a water-soluble puerarin metabolite,prevents an-761第 3 期华 夏 医 学第 36 卷giotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy by reducingoxidative stressJ.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharma-col,2017,390(5):535-545.23 邹奥男,彭涛,王刚,等.葛根素 4-位和 7-位衍生物的合成及其抗缺氧活性J.合成化学,2019,27(3):168-172.24 乔伟珅,侯静波.橙皮苷对心血管疾病危险因素影响研究的进展J.心血管康复医学杂志,2022,31(6):757-759.25 张保顺,叶小利,陈竹,等.甲基橙皮素-7-烷基醚同系物的合成及其抗炎作用J.药学学报,2011,46(7):811-817.26 SUGASAWA N,KATAGI A,KUROBE H,et al.Inhibi-tion of atherosclerotic plaque development by oral adminis-tration of-glucosyl hesperidin and water-dispersible hes-peretin in apolipoprotein E knockout miceJ.J Am CollNutr,2019,38(1):15-22.27 MALAGUARNERA M,MOTTA M,VACANTE M,et al.Silybin-vitamin E-phospholipids complex reduces liver fi-brosis in patients with chronic hepatitis C treated with pe-gylated interferon and ribavirinJ.Am J Transl Res,2015,7(11):2510-2518.28 GAK R,VALENTOV K,FUKSOV K,et al.Synthe-sis and antiangiogenic activity of new silybin galloyl est-ersJ.J Med Chem,2011,54(20):7397-7407.29 DAI J P,WU L Q,LI R,et al.Identification of 23-(S)-2-amino-3-phenylpropanoyl-silybin as an antiviral agent forinfluenza A virus infection in vitro and in vivoJ.Antimi-crob Agents Chemother,2013,57(9):4433-4443.30 BATIHA G E S,BESHBISHY A M,IKRAM M,et al.The pharmacological activity,biochemical properties,andpharmacokinetics of the major natural polyphenolic fla-vonoid:QuercetinJ.Foods,2020,9(3):374.31 ZHONG D W,LIU M M,CAO Y,et al.Discovery of met-al ions chelator quercetin derivatives with potent anti-HCVactivitiesJ.Molecules,2015,20(4):6978-6999.32 MEHRBOD P,ABDALLA M A,FOTOUHI F,et al.Im-munomodulatorypropertiesofquercetin-3-O-L-rham-nopyranoside from Rapanea melanophloeos against influen-za a virus J.BMC Complement Altern Med,2018,18(1):184.33 GANSUKH E,NILE A,KIM D H,et al.New insights in-to antiviral and cytotoxic potential of quercetin and its de-rivatives-A biochemical perspectiveJ.Food Chem,2021,334:127508.收稿日期:2023-01-03责任编辑:杨建香 英文编辑:阳雨君861